PI3K_Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展

三、针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的肿瘤治疗
然而，针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂治疗也面临着一些挑战。一方 面，这些抑制剂往往是非特异性的，可能会影响到其他与肿瘤无关的生理过程， 导致副作用的产生。另一方面，肿瘤细胞经常会对这些抑制剂产生抗性，这可能 需要为靶点的肿瘤治疗
然而，尽管已经有一些初步的临床试验显示出这些抑制剂对某些肿瘤的有效 性，但是大多数抑制剂在临床试验中并未达到预期的效果，并且往往伴随着严重 的副作用。这可能是因为PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在人体正常生理过程中也 起着重要的作用，因此干扰这个通路可能会影响到机体的其他功能。
四、未来展望
总结来说，PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤的发生和发展过程中扮演了 关键的角色。理解这个通路的机制以及寻找以这个通路为靶点的有效治疗策略， 对于改善肿瘤患者的预后和生活质量具有重要的意义。我们期待着在这一领域中 取得更多的突破性进展。
参考内容
PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
3、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤的血管生成：PI3K/Akt/mTOR信号传 导通路在肿瘤的血管生成中也起着关键作用。肿瘤细胞通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路来刺激血管内皮细胞生长和迁移，从而促进肿瘤的血管生成。这为 肿瘤提供了更多的营养和氧气供应，帮助其快速生长。
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通 路在肿瘤中的作用
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
1、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤细胞的生长和增殖：许多肿瘤中存在 PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的异常激活。这种激活可以促进肿瘤细胞的生长和 增殖，增加其存活能力。在肝癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中，PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路的异常激活都被发现并与肿瘤的不良预后有关。

•综述.肿瘤干细胞信号通路(PI3K/AKT)研究与进展勾蓉(重庆大学附属肿瘤医院健康体检与肿瘤风险筛查中心，重庆400030)摘要肿瘤干细胞是一组存在于肿瘤细胞中可有效躲避放化疗治疗并具有较强增殖与分化能力的小部分细胞亚群，是肿瘤发生发展、产生耐药、治疗后复发的主要原因，根除肿瘤干细胞是彻底治愈肿瘤的一大关键。

PI3K/AKT是与肿瘤细胞的多种生命活动密切相关的一条信号通路,介导肿瘤细胞的增殖、迁移、转移以及自我更新等生命活动，在大多数肿瘤细胞中都存在持续活化现象，是探索肿瘤发生发展分子机制的一条重要靶向位点。

最新研究发现,PI3K/AKT通路介导调控肿瘤干细胞的自我更新能力并可抵抗干细胞造成的细胞耐药，所以探究它与肿瘤干细胞的关系可为人类肿瘤的根治提供新的方法和途径。

关键词PI3K/AKT通路;肿瘤；干细胞冲图分类号］R73-3［文献标识码］A学科分类代码：32067文章编码：1001-8131(2021)01-0139-03Research and Development in the Signal Pathway of Cancer Stem Cells(PI3K/AKT)Gou Rong(Health Examination and Cancer Risk Screening Center,Chongqing Cancer Hospital,Chongqing400030,China) Abstract Cancer stem cells is a small cells group that could avoid radiotherapy and chemotherapy and has a strong self­renewal ability,it is a crucial reason for tumorigenesis,cancer progression,drug resistance and carcinoma palindromia,would be the principal way to cure cancers.PI3K/AKT is a significant signaling pathway correlated with cell proliferation and differentiation, which reported could modulate cancer stem cells self-renewal and fight off drug resistance caused by cancer stem cells,therefore,it is necessary to find out the relationship between PI3K/AKT pathway and cancer stem cells and explore a new way to cure cancers.Key words PI3K/AKT pathway;Cancer;Stem cells肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)是一组存在于肿瘤细胞中具有自我更新能力和多向分化潜能的小部分细胞亚群［1］，通常情况下处于相对静止状态，在受到外界刺激或损伤时才会进入分化状态，加之其具有较强的抵抗凋亡和DNA修复能力，因而可免受一般放化疗方法的杀灭，时会在部分肿瘤细胞灭，是肿瘤治疗和复的主要原因之一3)。

酸）， 是蛋白激酶的一个特征， 该区域 中 丝 ／ 苏 氨 酸 残 基 的 磷 酸 化 是 Ａｋｔ 完 全 活 化 所 必 需 的 。 ＰＩ３Ｋ 激 活 的 Ａｋｔ 可 以 通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶 蛋 白 Ｂａｄ、Ｃａｓｐａｓｅ９、ＮＦ－κＢ、Ｆｏｒｋｈｅａｄ、 ｍＴＯＲ、Ｐａｒ－４、Ｐ２１ 等 ， 而 介 导 胰 岛 素 、 多种生长因子等诱发的细胞生长， 经 多种途径促进细胞存活， 是重要的抗 凋 亡 调 节 因 子 ［ １１］ 。
与 功 能 、调 节 以 及 其 抗 肿 瘤 细 胞 凋 亡 作 用 机 理 等 方 面 的 研 究 进 展 ， 并 就 其 抗 细 胞
凋 亡 作 用 在 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用 作 了 评 述 ， 期 待 为 以 ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路 中 关 键 分
子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考。
２ Ｐ Ｉ３Ｋ－Ａｋｔ 信号通路的调节
ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路 是 受 多 因 素 调 节的， 其负反馈主要由类脂磷酸酶 ＰＴＥＮ （ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ｄｅｌｅｔｅｄ ｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｔｅｎ） 和 ＳＨＩＰ２ （ ＳＨ２－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｉｎｏｓｉｔｏｌ５－ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ） 调 节 的 ， 它 们 分 别 从 ＰＩＰ３ 的 ３′和 ５′去 除 磷 酸 而 将 其 转 变 成 ＰＩ （ ４， ５） Ｐ２ 和 ＰＩ （ ３， ４） Ｐ２ 而 降 解 ， 从 而 阻 断 Ａｋｔ 及 其 下 游 效 应 分 子 的 有 效 活 化 ［ １３ ］ 。 因 此 ， 提 高 磷 酸 酶 ＰＴＥＮ 或 ＳＨＩＰ２ 的 活 性 能 够 消 除 ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路 的 抗 细 胞 凋 亡 作 用 。此 外 ， ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路的抗细胞凋亡作用还受到其他一些 细胞特异的酶或蛋白的影响。最近 Ｗａｎｇ 等 ［ １４］ 研 究 证 明 ， 在 ＰＣ１２ 细 胞 中 存在一种神经内分泌相关的磷酸酶 （ ＮＥＡＰ） ， 它 能 够 抑 制 ＰＩ３Ｋ 调 节 亚 基 Ｐ８５ 的 磷 酸 化 ， 负 调 节 ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通路， 但其具体机制尚需进一步研究。 Ｍａｉｒａ 等 的 研 究 已 表 明 Ａｋｔ 能 被 一 种 Ｃ 末 端 调 节 蛋 白 （ ＣＴＭＰ） 所 灭 活 ， ＣＴＭＰ 能 结 合 Ａｋｔ 并 通 过 抑 制 Ａｋｔ 的 磷酸化而阻断下游信号的传递， ＣＴＭＰ 的 过 表 达 能 够 逆 转 ｖ－ Ａｋｔ 转 化 细 胞 的 表 型 ［ １５ ， １６ ］ 。 蛋 白 磷 酸 酶 ２Ａ （ ＰＰ２Ａ） 能 够 使 Ａｋｔ 的 Ｓｅｒ４７３ 位 点 去 磷酸化而使其失活， 但人乳头瘤病 毒 癌 蛋 白 （ Ｅ７ ） 和 热 休 克 蛋 白 ９０ （ ＨＳＰ９０ ） 能 够 与 Ａｋｔ 结 合 ， 阻 止 Ａｋｔ 被 ＰＰ２Ａ 磷 酸 酶 的 去 磷 酸 化 ， 具 有 保 护 Ａｋｔ 的 作 用 ［ １８， １９］ 。脂 肪 酸 合 酶 （ Ｆａｓ ） 在人类的大部分肿瘤细胞中高表 达 ［ ２０］ 。Ｗａｎｇ 等 ［ ２１］ 研 究 发 现 在 人 卵 巢 癌 细 胞 中 ， ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路 中 Ａｋｔ 的 活 化 能 调 节 Ｆａｓ 的 表 达 ， 而 Ｆａｓ 又 能 正 反 馈 调 节 ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 信 号 通 路 。当 用 Ｆａｓ 的 抑 制 剂 Ｃ７５ 抑 制 ＦＡＳ 的 活 性 时 ， 能 下 调 Ａｋｔ 的 活 化 ， 促 进 癌 细

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。

近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。

标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。

与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。

PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。

Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。