44.全羧化酶合成酶缺乏症
概述
全羧化酶合成酶缺乏症（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCS）是导致多种羧化酶缺乏（MCD）的病因之一。
由于HLCS 基因突变导致HLCS 活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合，从而影响多种羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者对生物素治疗效果显著。
病因和流行病学
HLCS 是由于编码全羧化酶合成酶的基因HLCS 突变导致全羧化酶合成酶活性降低，生物素合成障碍所致的是有机酸血症。
日本患病率约1/100000；中国患病率尚不清楚。
上海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近8 年在临床高危儿中诊。
断21 例MCD 缺乏症，其中HLCS 缺乏症19 例（占90.5％）
临床表现
HLCS 缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，北京协和医院报道的11 例HLCS 缺乏症病患儿发病集中在生后3 周～6 个月，仅3 例1 岁后发病；也有晚发型HLCS 缺乏症。
临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。
皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。
HLCS 缺乏症患者不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。
辅助检查
1.血串联质谱酰基肉碱检测血3-羟基异戊酰肉碱（3-hydroxyisovlerylcarnitine，C5-OH ）增高，可伴有丙酰肉碱（p ropionylcarnitine ，C3 ）或C3 与乙酰肉碱
（acetylcarnitine，C2）比值增高。
2.尿气相色谱质谱有机酸检测3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基
丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、
乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物明显增高。
3.酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析难以区
别HLCS 缺乏症与生物素酶缺乏，由于目前国内尚未开展HLCS 活性测定，故只有通过生物素酶活性测定进行鉴别，HLCS 缺乏症患者其生物素酶活性正常。
诊断
根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症，然后进一步通过生物素酶活性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为HLCS 缺乏症。
HLCS 基因分析从分子水平明确HLCS 缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。
鉴别诊断
1.生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与生物素酶缺乏症患者类似，目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。
生物素酶缺乏者生物素酶活性明显降低，基因突变分析可明确诊断。
2.其他主要导致C5-OH 增高的有机酸代谢病3-羟基-3-甲基戊二酸尿症（HMG），3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶（MCC）缺乏症等鉴别详见相关章节。
3.其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴别。
治疗
HLCS 缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素10～40mg/d，也有报道在新生儿期后发病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀100～300mg/（kg·d）。
对于
，补充大重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质0.5～1.0g/（kg·d）
量葡萄糖供能，纠正酸中毒。
多数患者生物素治疗数日至2 周，临床症状可明显改善，生化指标正常化；治疗1～2 周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常代谢产物一般在治疗后1～4 周下降至正常；但血C5-OH 浓度下降较缓慢，多在治
疗后3～6 个月后降至正常。
然后少数患者生物素维持剂量30～40mg/d 治疗后，血C5-OH 浓度仍增高，但尿代谢产物正常，临床无症状。
有文献报道部分患儿对一般药理剂量生物素治疗仅部分有效，需要的生物素治疗剂量较大，甚至高达100～200mg/d，因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。
诊疗流程（图44-1）
临床疑似患者、新生儿筛查阳性
结果正常
排除HLCS
C5-OH 增高3-羟基丁酸、3-羟基异戊酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸增高
HLCS 基因检测到变异
确诊HLCS
治疗
图44-1 全羧化酶合成酶缺乏症诊疗流程
参考文献
[1]Morrone A, Malvagia S, Donati MA, et al. Clinical findings and biochemical and
molecular analysis of four patients with holocarboxylase synthetase deficiency.
Am J Med Genet, 2002,111(1):10-18.
[2]Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase
gene HLCS.Hum Mutat,2005,26(4):285-290.
[3]Van Hove JLK, Josefsberg S, Freehauf C, et al. Management of a patient。
