VEGF和突变型p53在胃癌组织表达及意义

２０１３年９月第１　１卷第２５期　

１．４统计学方法　本次研究所有患者的临床资料均采用ＳＰＳＳ１５．０统计学软件分析，　计量资料采用均数加减标准差表示（　±ｓ），计量资料用舛佥验，计　数资料用）ｃ２检验，组间对比采用），２检验，Ｐ＜０．０５为差异有显著性，有　

统计学意义。　２结果　２组患者疼痛分数（ＶＡＳ）对比，观察组患者更具有优越性，两者　

对比具有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５），详情请见表１。　表１两组患者术后ＶＡＳ评分对比　组￣ＪＩｊ（ｎ）　２ｈ　４ｈ　８ｈ　２４ｈ　对照组（５Ｏ）　２．８土０．７　２．９±０．９　２．８士０．６　２．１土０．５　观察组（５０）　１．７土０．６　１．５土０．６　１．３±０．７　１．１土０．２　２组患者术后镇痛不良反应具有显著差异性　＜Ｏ．０５），详情请　

见表２。　ｇ２两组患者术后镇痛不良反应对比　组别　恶心　呕吐　呼吸抑制　头晕　对照组（５０）　３　１　１　１　观察组（５０）　１　０　０　０　３讨论　

对妇科患者进行开腹手术，当前临床主要的麻醉方式为硬膜外麻　醉，因为这种麻醉方式会有明显的阻滞面限制，所以对手术过程中出　

现的内脏牵拉反应不能够有效抑制，牵拉反应会让患者的迷走神经出　现兴奋反应，使得患者出现血压以及心率下降甚至是心搏骤停的临床　

反应，患者在术后会因为镇痛方法而导致出现恶心呕吐或者牵拉痛等　不良反应。　

为了让上述的牵拉反应不会对患者术后生活质量造成严重影　响，需要通过患者静脉给予镇痛以及镇静药物，硬膜外术后镇痛相　・Ｉ临床研究・２ｌ１　

对于其它的镇痛方式，具有效果突出、不良反应轻以及药物需求量　

少等优点。　舒芬太尼是一种较为新型的强效“型阿片受体刺激剂，临床上　该药物的镇痛效果相对于以往芬太尼更为突出　ｌ。如果使用相同剂量　

的芬太尼以及舒芬太尼对患者进行镇痛，舒芬太尼所收到的镇痛效　果最强是芬太尼的１Ｏ倍，作用时间比芬太尼要长２倍，镇静作用也强　

于芬太尼，即使单独使用也能够得到显著的临床镇静效果。舒芬太　尼通过脊神经细胞膜还有血脑屏障均要容易许多，血流动力学相对　

VEGF及其与肺癌的关系

作者：刘小芳,诸兰艳 作者单位：湖南长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科（ 研究生， 导师）

【关键词】 VEGF；肺癌；表达调控 肺癌在19世纪还是一种罕见的疾病。自20世纪以来，特别是20世纪下半叶后，肺癌的发病率和高死亡率呈逐年上升趋势。最近几年的研究表明，肺癌的发生、发展、转移和预后与其血管生成有着密切的关系。有研究提示新生血管的形成与肿瘤细胞的无限增殖密切相关。近年发现许多新生血管因子，如VEGF（血管内皮生长因子）、碱性成纤维生长因子、纤维母细胞生长因子、转化生长因子和血小板源性生长因子等，其中VEGF是目前发现的一种新的作用较强和特异的血管调节因子。VEGF(vascular

permeability factor,VPF)又称血管通透因子，对血管内皮细胞的增殖、基膜水解和血管构建的作用较强，且特异性高，是诱导肿瘤血管形成作用较强和特异的调节因子。本文就VEGF的结构及其受体，主要生物学功能，以及与肺癌的关系特做如下综述。 1 VEGF的结构及分布 VEGF是1989年由Ferrara等从垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的，并发现具有促血管内皮细胞有丝分裂的活性［1］。与1983年Senger等［2］从肿瘤细胞发现的一种蛋白质，能引起小静脉对血液中大分子物质通透性增高的血管通透因子，二者经蛋白质序列和基因分析证实其为同一基因，是由不同剪切方式产生的系列产物。人VEGF基因定位于第六对染色体的长臂上，长约14kb,由8个外显子和7个内含子交替剪接构成。VEGF是一种糖蛋白，分子量在34～45KD之间，由两个分子量为17～22KD的相同亚基，通过二硫键形成二聚体，且只有以二聚体的形式存在才具有活性。各单体本身则无生物学活性。已发现的VEGF家族成员有6个，分别是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。VEGF广泛分布于体内各组织，如脑垂体、肾脏、肾上腺、卵巢等。在个体胚胎发育过程中，VEGF可能参与胚胎体内血管的形成，在成人体内不但参与了正常血管形成过程，而且分布在没有明显的新生血管形成的部位如成年个体的心脏、脑组织、肺组织、肾脏及骨骼肌中。 2 VEGF的受体及生物学功能 VEGF家族是一种高度特异的血管内皮有丝分裂原，通过与血管内皮细胞生长因子受体结合，引起一系列的信号转导，释放多种细胞因子，刺激血管（淋巴管）内皮细胞增殖和迁移［3］。促进新生血管及淋巴管生成，在肿瘤的生长和转移中起重要作用，目前已发现的血管内皮生长因子受体（VEGFR）有3种：分别是VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1/KDR)和Flt-4。属于TPK受体超家族［4］。有含7个免疫球蛋白样结构的胞外区，膜区及酪氨酸激酶区，均是跨膜受体，其共同特点是催化域内有酪氨酸激酶插入区，该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合后而激活，由受体自身磷酸化而引起细胞内许多酶和其他反应。已证实人类［5］VEGF的受体为200KD含激酶插入区的KDR和180KD的两种，均属于酪氨酸酶受体家族第三型，其共同结构特点是：都含有一个由7个免疫球蛋白样环组成的胞外区和一个短的跨膜区以及细胞内的酪氨酸激酶。其结构特点是胞内区段具有TPK活性区域，胞内区是与细胞内信号传导相关的结构域，也是各种蛋白激酶的作用点和一些活性蛋白的结合区，当受体和细胞因子结合时，受体的TPK可被激活，即受体本身可介导信号传递。跨膜区功能是连接胞外区和胞内区将受体锚定于细胞膜，其构象的改变可能参与受体的信号传导。VEGFR主要在内皮细胞上表达，当然在其他少数细胞上也有表达，如滋养层细胞、单核细胞和肾小球细胞上有VEGFR-1的表达，在造血干细胞和巨核细胞上有VEGFR-2的表达，在某些瘤细胞上也有VEGFR-1或VEGFR-2的表达。不同的VEGFR被VEGF活化后产生的效应不同，活化VEGFR-1缺陷的细胞上的VEGFR-2,可产生细胞增殖的效应，而活化VEGFR-2缺陷的细胞上的VEGFR-1,则产生细胞移行的效应，说明由VEGFR-1和VEGFR-2介导的信号传导不同，但其机制尚不清楚。VEGF的主要生物学功能为：（1）选择性增长血管内皮细胞有丝分裂，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成；（2）升高血管尤其是微小血管的通透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养；（3）促进肿瘤的转移，肿瘤的增殖和转移依赖血管生成VEGF使血管内皮细胞分泌胶原酶和纤溶酶原，借以降解血管基底膜，同时，肿瘤组织内部新形成的微血管基膜不完善，这种性质使肿瘤易于进入血循环；（4）其他作用：VEGF可诱导上皮细胞间隙出现及开窗现象，可活化上皮细胞的胞质小泡及细胞器。VEGF直接刺激内皮细胞释放蛋白水解酶，降解基质，释放更多的VEGF，加速肿瘤的发展，细胞外蛋白酶又可激活细胞外基质的结合性VEGF的释放。VEGF通过增加血管通透性使血浆蛋白包括纤维蛋白原释放，形成纤维素网络，为肿瘤生长、发展和转移提供了良好的基质。淋巴内皮细胞的生长与血管内皮细胞相似，均要受VEGF等细胞因子的调控，VEGF同样有可能促进肿瘤周围淋巴管增生，从而加速淋巴道转移；（5）VEGF可能抑制机体的免疫反应，促进恶性肿瘤的浸润与转移。 3 VEGF与肺癌的关系 3.1 VEGF在肺癌的生长、浸润、转移的作用 肿瘤血管是肿瘤生长和浸润、转移的形态学基础，不仅向肿瘤组织提供丰富的营养，也向肿瘤宿主输出大量肿瘤细胞，导致肿瘤的扩散和转移。肺癌的形成是一个非常复杂的过程，大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增生阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段，它与某些基因的改变，细胞外基质及细胞液微环境的改变，多种细胞因子的正负调节如纤维母细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF）、血小板源性生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子（VEGF）等，其中VEGF被认为是促进血管形成的主要因素。它参与肺癌血管的再生，肿瘤的生长和转移。VEGF和受体结合后，通过发挥以下作用而促进肺癌的发生和发展：（1）直接刺激肺血管内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管的构建及生长。加快基底膜降解，诱导内皮细胞成窝，促进内皮细胞移动，这不仅有利于血管生成，还有利于癌细胞脱落进入肺血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤的浸润转移创造条件。(2)提高血管通透性，是已知最强的血管渗透剂，比组胺作用大5万倍，因此，VEGF可刺激血浆蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为肿瘤基质和毛细血管形成的基础。（3）改变细胞外基质。VEGF可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物（PA）及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）以及诱导组织因子间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，从而改变细胞外基质，诱导血管形成。（4）诱发恶性胸水。VEGF与受体结合后通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖，同时增加血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液形成提供了合适的微环境。（5）肿瘤血管生成也有利于肿瘤细胞浸润淋巴管，促进肿瘤向淋巴结转移。（6）VEGF尚可通过抑制肿瘤宿主的免疫系统促进肿瘤转移。 3.2 VEGF在肺癌组织中的表达及其表达调控 Trape等［6］采用ELISA法定量研究，显示肺癌患者血清VEGF水平显著高于良性疾病及健康人（P 0.001）,以450ng/L为限，进而认为血清VEGF水平对肺癌具有诊断价值，但与组织类型和临床分期无相关。而Matsuyama等用相同方法研究，发现血清VEGF水平随临床分期上升有很明显升高（P

p53和Ki67在胃癌中的表达及其临床意义

叶斌;王西川;雷蕾;游莉斯

【摘 要】目的 探讨p53蛋白、Ki67在慢性胃炎和胃癌中的表达及意义。方法

采用免疫组化法分别对58例胃癌，20例胃炎，进行了p53蛋白和Ki67的检测。结果 ①胃癌组织中p53蛋白、Ki67的阳性表达率分别为31.03%（18/58）、70.69%（41/58），均显著高于胃炎组织，差异均有统计学意义（P=0.042，P=0.005）。②在胃癌组织中p53蛋白的阳性表达与胃癌的临床分期、浸润深度、和淋巴结转移有关（P <0.05），与组织学分化程度无关(P >0.05)；胃癌中Ki67的表达阳性率与胃癌的临床分期和浸润深度有关（P<0.05），与组织学分化程度和淋巴结转移无关(P>0.05)。③p53蛋白和Ki67共同阳性者14例，共同阴性者14例，相关性分析显示，二者之间呈正相关（r=0.372，P =0.004）。结论 p53蛋白和Ki67在胃癌中的表达明显升高，可作为判断胃癌恶性程度及预后的重要参考指标。%Objective To investigate the expression of protein p53 and

Ki67 in gastric carcinoma and its prognostic signiifcance. Methods The

expression of p53 and Ki67 in gastric carcinoma of 58 cases and

chronic gastritis of 20 cases were detected through

immunohistochemistry, respectively. Results ①The expression rate of

protein p53 and Ki67 in 58 cases of gastric carcinoma were

鲤丝至匡堑苤查　生　旦筮２４墨第４期Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＬＡ，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．４，Ａｐｒ．２０１２　．９．　

Ｋｉ一６７、ｐ５３蛋白在胃癌组织中的表达及临床意义　

胡海霞，黄　勇　

［摘要］　目的研究Ｋｉ一６７、ｐ５３蛋白在胃癌组织中的表达情况及临床意义。方法选择我院病理科胃癌组织标　本６０例，同时选择癌旁组织标本２０例，应用免疫组化ｓＰ法检测Ｋｉ一６７、ｐ５３蛋白的表达情况。结果　Ｋｉ一６７、ｐ５３蛋白　在胃癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；Ｋｉ－６７、ｐ５３蛋白的阳性表达率在有淋巴结　转移、低度分化、浸润肌层及浆膜层的组织中高于无淋巴结转移、高、中度分化、浸润黏膜层及黏膜下层的组织，差异有　统计学意义（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）；Ｋｉ一６７与ｐ５３蛋白在胃癌组织中的表达呈正相关（ｒ＝０．６７９，Ｐ＜０．０１）。结论　Ｋｉ一　６７、ｐ５３蛋白均参与胃癌的发生和发展，二者可作为判断胃癌恶性程度及评估预后的指标。　［关键词］　胃肿瘤；Ｋｉ一６７抗原；蛋白质ｐ５３；免疫组织化学　［中国图书资料分类号］　Ｒ７３５．２；Ｒ４４６．６　［文献标志码］　Ａ　［文章编号］　２０９５—１４０Ｘ（２０１２）０４－０００９－０３　［ＤＯＩ］　１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１４０Ｘ．２０１２．０４．００３　

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｉ－６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｉｎ　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｃｌｉｎｃａｌ　Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ＨＵ　Ｈａｉ—ｘｉａ，ＨＵＡＮＧ　Ｙｏｎｇ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　２５　１　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　ＰＬＡ，Ｚｈａｎｇｊｉａｋｏｕ，Ｈｅｂｅｉ　０７５０００，Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｉ－６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇ—　ｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＳＰ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｋｉ－６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　６０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　２０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｋｉ一６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇａｓ－　ｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ　ｗｅｒｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｅｘ－　ｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｋｉ－６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｉｎ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｐｏｏｒｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｄｅｅｐ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｌａｙｅｒ　ａｎｄ　ｓｅｒｏｕｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎｖａｄｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅｓ，ｈｉｇｈ　ａｎｄ　ｍｏｄｅｒａｔｅｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｎｏｎ—ｉｎｖａｄｅｄ　ｍｕｃｏｓａ　ａｎｄ　ｓｕｂｍｕｃｏｓａ（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．叭）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｉ－６７　ｗａｓ　ａｌｓｏ　ｈｉｇｈｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３（ｒ＝０．６７９，Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｋｉ一６７　ａｎｄ　ｐ５３　ｂｏｔｈ　ｉｎｖｏｌｖｅ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｔｈｅｙ　ｃａｎ　ｂｅ　ｖａｌｕａｂｌｅ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｔｏ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　Ｓｔｏｍａｃｈ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｋｉ－－６７　ａｎｔｉｇｅｎ；Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ５３；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ