热休克蛋白90抑制剂研究进展

HSP90抑制剂与肿瘤的研究进展中国现代临床医学,2008年8月,第7卷簋翅【19】Y emitanOK,SalahdeenHM.Neurosedativeand musclerelaxantactivitiesofaqueousextractofbryophyllumpinnatum[J].Fitoterapia,2005,76(2):187【20】GwehenbergerB,RistL,HuchR,eta1.Effectof bryophyllumpinnatumversusfenoterolonuterinecontractility[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2004,113(2):164【21]PalS,NagChaudhuriAK.Studiesontheanti_ ulceractivityofabryophyllumpinnatumleaf综述与讲座?45extractinexperimentalanimals[J].JEthnophar-macol,1991,33(1～2):97【22】Y adavNP,DixitVK.HepatoprotectiV eactivityof leavesofkalanchoepinnataPers[J].JEthnophar-maco1.2003,86(2～3):197[23]ojewoleJA.Antinociceptive,anti—inflammatory andantidiabeticeffectsofbryophyllumpinnatum(Crassulaceae)leafaqueousextract[J].JEthnop—harmacol,2005,99(1):13【收稿日期:2008—06-24】HSP90抑制剂与肿瘤的研究进展崔琨明胡振平邱世宇彭美蓉于华【摘要】热休克蛋白90作为分子伴侣参与细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定的调控,抑制热休克蛋9O的功能可促进其底物蛋白通过泛素一蛋白酶体通路降解,从而发挥其抗肿瘤的功效.研究表明,热休克蛋白90抑制剂有明确的抗肿瘤活性,并与肿瘤细胞有更高的亲和力,可选择性地杀伤肿瘤细胞.【关键词】HSP904e-*,J~1肿瘤中图分类号:11318.04文献标识码:A文章编号:1726—8648(2008)08—0045—06 热休克蛋白(heatshockproteins,HSP)是1962年由遗传学家Ritossa所发现,是机体细胞在一些应激原如环境高温,缺氧,重金属中毒,氧化应激,感染,饥饿,创伤,代谢毒物等条件诱导下,激活HSP基因,高效表达的一组蛋白质,又称应激蛋白(Stressprotein,sp),它广泛存在于原核生物和真核生物细胞中,具有高度保守性质.HSP在体内可与多种蛋白形成复合体,陪伴蛋自分子在细胞内转运,跨膜,参与蛋白质的折叠与伸展,多聚复合体的组装,从而调节靶蛋白的作用,但又不改变靶蛋白的结构,故热休克蛋白又被称作"分子伴侣"(molecularchaperone).根据分子量和等电点的不同可将HSP分为HSP110家族,HSP90家族,HSP70家族,中等分子量HSP家族和小分子量HSP家族.近年来研究认为HSP90是很多癌基因通路中的重要组成部分,因此,抑制HSP90的功能将促进这些癌基因蛋白的【作者单位1:湖北民族学院医学院(湖北恩施445000)降解,有助于肿瘤的治疗.本文就HSP90抑制剂与肿瘤治疗的研究进展作一综述.1HSP90结构和功能关系1991年minami等人发现脊柱动物HSP90主要在胞质中以a/a,B/B同二聚体以及一部分单体HSP90B的形式存在J.通过对转染入Cos-7cells的鸡HSP90et的缺失突变分析,XiaMeng发现HSP90a的C端含有若干形成二聚体必须的亚区,表达HSP90N端的突变体处于胞核内,表明这可能是HSP90与甾体激素受体结合并且在胞质与胞核问穿梭,以及进行核定位的第一步机制.HSP90的二聚体化性质既与共和甾体激素受体的结合有关,也可能与赋予HSP90缺陷的酵母菌株生存力有关.通过对不同突变株的分析,进一步发现HSP90的N端1-285aa与其核定位有关,c端446~728aa与其形成二聚体有关J.但是Sampassien等人将HSP90的C端与ER以及不同数量的原始核定位信号组成四种嵌合分子,发现当原始核定位信号(proto—NLS)只存在一个或不存在时,HSP90.ER复合物均在胞质内,当多加2～3个原始核定位信号时,杂交分子则均人核,表明HSP90的C端包含与蛋白胞质定位有关的序列,突变分析提示处于氨基酸333~664aa.KlausRichter等认为,HSP90的功能依赖其ATP的水解,试管内研究表明HSP90的二聚体性质与其括性有关,ATP的结合处于HSP90分子的N端而HSP90二聚体化有赖于其N端的残基,故其N端缺失突变极大损害此功能和ATP酶循环.CsabaSoti与其助手发现了隐藏的C端(660~680aa)对顺铂敏感的ATP结合位点, 而新生霉素能抑制C端及N端的A TP结合位点,从而揭示了一个HSP90的ATP控制的分子开关模式p在此模式中,在ATP缺失的情况下,HSP90蛋白呈开放的状态,电荷区与C端功能域结合,阻碍了ATP分子的结合,当第一个ATP分子与N端核苷结合位点结合后,与电荷区及一磷酸盐结合区产生联系,使C端功能域能够结合核苷,第二个A TP分子的结合通过相邻的磷酸盐结合序列形成关闭结构,ATP的水解释放可恢复其开放结构.HSP90二聚体中与两个HSP90分子的相似功能域的相互作用则还未被证实,但不能排除.恶性肿瘤常常高表达某些热休克蛋白,并在体内外许多不利于肿瘤生长的环境中具有保护作用. HSP90在肿瘤细胞中的组成型表达比相应的正常细胞高出2～10倍.在肿瘤发生,发展的复杂过程中,癌基因和抑癌基因之间的协同或拮抗作用在细胞增殖及转化中发挥着重要的作用.许多信号蛋白和蛋白激酶在细胞中的稳定存在是其功能的前提.2HSP90抑制剂苯醌安莎霉素类抗生素最初被认为是酪氨酸激酶抑制剂,1992年Whitesell等发现这类化合物在体外和体内都表现出明显的抗肿瘤活性.随着研究的深入,发现该类抗生素可以与ATP,ADP竞争HSP90结合位点,阻碍HSP90和依附蛋白连接,从而导致一些在细胞生存,增殖和应激过程中的关键蛋白不稳定,诱导细胞凋亡和细胞周期停滞.该类抑制剂的发现使HSP90成为白血病治疗中有潜力的新靶点.下面对几种最具代表性的HSP90抑制剂予以介绍. ChineseJoumalofClini—ca—lMedicin—eA2.1格尔德霉素(Geldanamycin,GA)GA是最早被发现的HSP90抑制剂,它属于苯醌安莎霉素类抗生素.这类抗生素在结构上都由一个苯醌部分和一个平面性大环安沙桥相连,它能够竞争HSP90的ATP结合位点,而且它与HSP90的亲和力远强于ADP和ATP,所以能使超级陪伴装置循环"短路".由于HSP90与GA结合的构象类似于HSP90与ADP结合的构象,与GA结合能促进超级陪伴装置稳定的装载,导致HSP90依附蛋白降解J.故当GA存在时,HSP90依附蛋白的半衰期明显缩短.An等通过用GA短暂处理慢性粒细胞自血病K562细胞,再用蛋白印迹法定量,证实HSP90抑制剂GA能够降低p210 bcr-abl,V—src与HSP90和p23的亲和力,而促进p210 bcr-abl,v—src与HSP70和p60hop结合,从而使HSP90处于和ADP结合的构象,促进p210bcr-abl,v.src蛋白降解.2004年,Jones等报道GA和除莠霉素A能下调AKT激酶,促进慢性B淋巴细胞白血病细胞凋亡;将GA或除莠霉素A与苯丁酸氮芥和氟达拉滨联合使用可增加白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性.最初这类化合物被认为是酪氨酸激酶的抑制剂.然而随着研究的深入,发现它的抗肿瘤作用的发挥主要依赖于通过蛋白水解的途径使那些癌基因蛋白,蛋白激酶失活,而不是直接抑制激酶的催化活性.现在证实HSP90对p185p60,Rail和突变型p53的下调作用与抗增殖活性相关Ll…. Bagatell等用HSP90结合格尔德霉素处理乳腺癌细胞系MCF一7时能够使其类固醇激素受体变的不稳定而易降解,这对难治性乳腺癌的化疗可能取得较好的疗效.使用类似的方法,在体外细胞培养和小鼠体内试验中也取得了较好的疗效.进一步的研究表明GA作用于HSP90N-端;HSP90N-端有A TP/ADP结合区域,并有ATP水解酶引.x一射线晶体衍射和生物化学实验结果表明GA可以竞争HSP90的ATP结合位点,抑制HSP90的内源性ATP酶的活性.然而由于其对肝的毒性大【l引,GA的临床研究受到限制.2.2根赤壳菌素(radicico1)根赤壳菌素(radicico1)是从单孢霉Bonorden中分离出来的大环类抗生素,中国现代临床医学,2008年8月,第7卷,第8期具有类似GA逆转恶性表型的潜能,在HSP90受体蛋自降解中起作用.根赤壳菌素结合于HSP90的N末端区域,比GA和17一AAG具有更高的亲和力.而且,根赤壳菌素减少了低氧诱导的VEGF表达,这是减少低氧诱导的致癌作用的有效途径引,但在实验模型中缺少体内的抗肿瘤活性【J川.根赤壳菌素的肟衍物在体内和体外都表现出抗肿瘤活性,可作为优良的抗肿瘤药物备选.2_317一烯丙胺17一脱甲氧格尔德霉素(17一allylamino一17.demethoxygeldanamycin,17一AAG).17-AAG是GA的一种衍生物,由17位上一个烯丙基氨基团取代了甲氧基,同样属于苯醌安沙霉素类抗生素.动物毒理学研究表明GA有明显的肝脏毒性,并能使肌酸磷酸激酶,乳酸脱氢酶和血浆尿素氮升高.17.AAG保留了GA对HSP90的抑制活性及其抗肿瘤的能力,而肝脏毒性则有很大程度的减轻,在英国和美国,17一AAG已进人临床试验.2002年,Gorre等将17一AAG用于对甲磺酸伊马替尼耐药的慢性粒细胞自血病(CML)研究,检测了具有甲磺酸伊马替尼耐药性并表达了两种突变的bcr—abl蛋自(T3151和E255K)的造血细胞对GA和17一AAG的敏感性.结果证明GA和17-AAG均能促进野生型和突变型bcr—abl蛋自的降解并抑制细胞生长,而对突变型bcr—abl蛋自的抑制作用更加明显.他们的研究结果提示17一AAG可用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药的Ph染色体阳性的慢性粒细胞自血病.2006年,Yu等【J叩用17一AAG干预自血病细胞系Kasumi.1细胞株,用流式细胞仪检测药物干预下的细胞周期和分化抗原的表达,用AnnexinV标记,DNA凝胶电泳和流式细胞技术分析细胞凋亡,Westernblot检测干细胞因子受体(KIT)蛋自水平,RT?PCR测定c-kit mRNA水平.结果发现HSP90抑制剂17一AAG能通过降解KIT蛋自抑制Kasumi一1细胞生长,其半抑制浓度0c50)为0.62~molJL,经17一AAG作用后Kasumi.1 细胞阻滞于G0/G1期;17一AAG可以时间,剂量依赖性方式诱导Kasumi.1细胞凋亡及部分分化.在研究单用HSP90抑制剂的抗自血病效果的同时,发现HSP90抑制剂如果和其他一些抗肿瘤药合用,可能取得更好的效果.George等【I副用17.AAG47和FLT3激酶抑制剂PKC412联合处理含有突变FLT3的人类自血病MV4一ll细胞,结果发现肿瘤细胞FLT3,AKT激酶,erbB2水平显着下调,较单独使用其中任何一种药物产生更大程度的细胞凋亡,提示联合使用17一AAG和FLT3激酶抑制剂PKC412 对含有FLT3突变的AML细胞有非常显着的抑制作用.目前已经证实bcr—abl和P一糖蛋白的过表达是CMI细胞对伊马替尼耐药的主要原因.Radujkovic等将伊马替尼和17一AAG联合用于对伊马替尼敏感和伊马替尼耐药的CML细胞株,分别用流式细胞仪检测药物干预下的细胞凋亡现象,结果发现且单独使用17.AAG能降低CMI细胞P一糖蛋自的活性, 联用伊马替尼和17一AAG比仅用17一AAG干预的CML细胞其bcr—abl蛋白表达明显减少,该研究结果表明联合使用伊马替尼和17一AAG将是临床上克服慢性粒细胞自血病治疗过程中伊马替尼耐药的有效方法2006年,Pelicano等报道联合使用17一AAG和三氧化二砷可对自血病细胞产生协同抑制效应,而合用17一AAG和阿糖胞苷则表现出拮抗作用.机制研究显示三氧化二砷能通过活化AKT途径产生细胞毒性作用,17一AAG能下调AKT激酶从而增强三氧化二砷的作用;相反,阿糖胞苷为细胞周期特异性药物,作用于s期,17一AAG能使自血病细胞阻滞于G0/G1期,导致进人s期的细胞减少,因此合用17一AAG和阿糖胞苷产生拮抗作用.2.4Coumarin类Coumarin类抗生素如新生霉素(Novobiocin)作用靶点为DNA回旋酶B的核苷酸结合位点.1997年,Bergerat等报道细胞DNA回旋酶B富含甘氨酸的A TP结合区域与HSP90N一端的某区域有高度同源性.HSP90N一端该区域正是GA, Radicicol和ATP的结合位点.该发现促使学者们研究DNA回旋酶B的ATP结合区域的抑制剂是否也能抑制HSP90.实验结果证实了这种设想是成立的. Neckers等研究表明Coumarin类的3种化合物(Novohiocin,Chlorohiocin,CoumermycinA1)均显着减少细胞内p185,p60,Rat'-1和突变型p53的水平J.研究表明新生霉素与HSP90的结合即能影响HSP90-HSP70一HSP60Hop复合物的形成,也能抑制HSP90一p50(或immunophilin)一p23复合物的形成,48这与GA或Radicicol阻断含有p23的HSP90复合物不同.因此,新生霉素除了有与GA和Radicicol相似的生物学效应外,还可能存在抑制HSP90功能的其它机制.体内实验表明苯醌它沙霉素类和Radiciol有较大毒性和较低的生物利用度,限制了其临床应用.新生霉素是已在临床使用,毒性较小的抗生素.所以,以新生霉素为代表的Coumarin类抗生素有望成为毒性较大的HSP90N一端抑制剂的替代品.2.5新生霉素香豆素类抗生素是一类含有4一羟基香豆素基本结构的物质,其代表药物新生霉素已在临床使用,毒性较小的抗生素,抗菌谱和青霉素相似,主要用于耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染.近年国内外研究表明新生霉素对多种癌细胞有抑制作用,并能与抗癌药联合应用,逆转抗癌药的耐药性.Bergerat等研究表明新生霉素能显着减少细胞内p185,p60,Raf-I和突变型p53的水平,并且点突变实验证明新生霉素是HSP90的C-端抑制j.既然HSP90的C-端抑制剂新生霉素与HSP90的N一端抑制剂一样对HSP90的分子伴侣功能有抑制作用,因此可推理新生霉素很可能通过与HSP90结合,抑制HSP90与其客户蛋白AKT和ERK结合,从而干扰AKT和ERK的激酶活性,使细胞内P-AKT和P—ERK的含量减少,最终抑制白血病细胞k562的增殖.2.6嘌呤结构为基础的抑制剂PU3的作用位点与GA一致,作用于HSP90的N端ATP/ADP结合位点. 它是根据x一射线晶体衍射的结果设计得到的小分子化合物.该化合物同样可以降解很多HSP90的作用蛋白,例如它可以降解乳腺癌细胞内的ErbB2,使细胞出现G期抑制和分化【2习;PU3与HSP90的结合力和GA类似,为15---20gmol/L[2稍.虽然它的活性没有17-AAG那么强,但它的溶解性好,因此在制剂时可能可以选用更常用的载体,I:1服也可能有较好的生物利用度.3展望HSP90作为抗癌药物的分子靶点受到广泛关注.大量的研究表明HSP90可提供多个位点作为抗癌药进攻的靶点,而且对HSP90功能的抑制也可以是形式多样的.因此,以HSP90为靶点,寻找高效低毒ChineseJoumalofClinicalMedicineAugust.2008,7一No 的抗肿瘤药物,为肿瘤的治疗带来新的思路.HSP90抑制剂可以通过特异性抑制HSP90来阻断肿瘤生长转移信号网络通路中的多个靶点,还能逆转肿瘤的耐药性,使肿瘤对化疗药物敏感性增加,因此具有很好的应用潜力.有专家预测了今后关于HSP90抑制剂的研究方向,主要包括:合成新的小分子HSP90抑制剂,以克服17一AAG的局限性;以HSP90 亚型为靶点,进一步提高HSP90抑制剂的特异性;了解效应蛋白基因水平的变化;进一步认识HSP90抑制剂如何与其他化疗药物联合使用;更深一步了解HSP90分别在正常与疾病状态下的结构和功能特点.相信随着以上工作的逐步开展,必将为HSP90抑制剂尽快应用于临床奠定坚实的基础.【参考文献】[1】MinamiY,KawasakiH,MiyataY,eta1.Analysis ofnativeformsandisoformscompositionofmouse90一kDaheatshockprotein,HSP90[~.JBiolChem, 1991,266:10099～10103[2]XiaMeng,JocelyneDevin,WilliamP,Sullivan,et a1.MutationalanalymsofHSP90adimerization andsubeehularlocalization:Dimerdisruptiondoes notimpedeinvivointeractionwithestrogen receptor[J].JCellScim,1996,109:1677—1687 [3]SamPassinen,JanV alkila,TommiManninenl,eta1. TheC—terminalhalfofHSP90isresponsibleforit'Scytoplasmiclocalization.EurJBiochem,2001, 268:5337——5342[4]KlausRichter,JochenReinstein,JohannesBuchner. N-terminalresiduesregulatethecatalyticefficiency oftheHSP90ATPasecycle[J].JBiolChem,2002,277(47):44905～44910[5]CsabaSoti,AttilaRacz,PeteCsermely.A nuchotide.dependentmolecularswitchcontrols ATPbindingatthec—terminaldomainofnSP90[~. JBiolChem,2002,277(9):7066～7075[6】Fe~ariniM,HehaiS,ZocchiMR,eta1.Unusual expressionandlocalizationofheat—shockproteins inhumantulrlorcells[J].IntJcancer,1992,51(4):6】3—619中国现代临床医学.2008年8月,第7卷.第8期[7】IsaacsJS,XuW,NeckersI.Heatshockprotein90 asamoleculartargetforcancertherapeutics. CancerCell,2003,3(3):213～217[8】AnWG,SchulteTW,NeckersIM.Theheatshock protein90antagonistgeldanamycinalters chaperoneassociationwithp210bcr—ablandV—src proteinsbeforetheirdegradationbytheproteasome. CellGrowthDiffer,2000,11(7):355～360[9】JonesDT,AddisonE,NorthJM,eta1.Geldana—mycinandherbimycinAinduceapoptotickillingof Bchroniclymphocyticleukemiacellsandaugment thecellssensitivitytocytotoxicdrugs.Blood,2004, 103(5):1855～1861[10】AnWG,SchnurRC,NechersL,etaLDepletionof p185erbB2,Raf-landmutantp53proteinsby geldanamycinderivativescorrelateswithantipro—liferativeactivity[J].CancerChemotherPharmacol, 1997,40(1):60～64[11】ClarkRS,ChenJ,WatkinsSC,eta1.Apoptosis suppressorgenebcl一2expressionaftertraumatic braininjuryinrate[J].JNeurosci,1997,17(2): 9172～9182[12】SharmaSV,AgatsumaT,NakanoH.Targetingof theproteinchaperone,HSP90,bythetransforma- tionsuppressingagentradicico1.Oncogene,1998, 16.26J9～2645[13】SupkoJG,HickmanRL,GreverMR,eta1.Prec. 1inicalpharmacologicevaluationofgeldnamycin asanantitumoragent[J].CancerChemotherPharmaco,1995,36(4):305～315[14】HurE,KimHH,ChoiSM,eta1.Reductionof hypoxia-inducedtran—mriptionthroughthe represionofhypoxia—indudblefactor.1alpha/ arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator DNAbindingbythe90一kDaheat—shockprotein inhibitorradidco1.MolPharmaco1,2002.62:975[15】AgatsumaT,OgawaH,AkasakaKA,eta1. Halohydtinandoximederivativesofradidcol: Synthesisandantitumoractivities.BioorgMed49Chem,2002,10:3445[16】GorreME,EllwoodY enK,ChiosisG,eta1. bcrablpointmutantsisolatedfrompatientswith imatinibmesylate—-resistantchronicmyeloidleuke—- miaremainsensitivetoinhibitorsofthebcr-abl chaperoneheatshockprotein90.Blood,2002,100(8):30413044[17】YuW,RaoQ,WangM,eta1.TheHSP90inhibitor 17—-allylamide--17—-demethoxygeldanamycininduces apoptosisanddifferentiationofkasumi-lharboring theAsn8221ysKITmutationanddown—regulates KITproteinleve1.LeukRes,2006,30(5):575～582 [18】GeorgeP,BaliP,CohenP,eta1.Cotreatmentwith 17—-allylamino--demethoxygeldanamycinandFIT一3kinaseinhibitorPKC412ishighlyeffective againsthumanacutemyelogenousleukemiacells withmutantFLT一3.CancerRes,2004,64(10): 3645——3652[19】RadujkovicA,SchadM,TopalyJ,eta1.Syner—gisticactivityofimatinibandl7-AAGinimatinib-resistantCMLcellsoverexpressingbcr--abl--inhibitionofP-?glycoproteinfunctionbyl7一AAG.Leukemia,2005,19(7):1198～1206 【20】PelicanoH,CarewJS,McQueenTJ,eta1. TargetingHSP90byl7一AAGinleukemiacells: Mechanismsforsynergisticandantagonistic drugcombinationswitharsenictrioxideandAra—C.Leukemia,2006,20(4):610～619[21】BergeratA,deMassyB,GadelleD,eta1.An atypicaltopoisomeraseIIfromArchaeawith implicationsformeioticrecombination[J].Nature,l997,386:4l4～4l7[22】Johnson,J.L.&Tort.DOMo1,Endocrino1,1995, 9:670—678[23】GorreME,MohammedM,EllwoodK,eta1. ClinicalresistancetoSTI一571cancertherapy causedbyBcr—ablgenemutationoramplifica—tion[J].Science,2001,293:876～880[24】ChiosisG,TimaulMN,LucasB,eta1.Asmall50 moleculedesignedtobindtotheadeninenucleotide pocketofHSP90causesHer2degradationandthe growtharrestanddifferentiationofbreastcancercells[J].'ChemBiol,2001,8:289～299综述与讲座8.Vbl[25]binatorialattackoilnmhisteponcogenesisbyinhibitingtheHSP90molecularchaperone.CancerLel,2004,206(2):149～157[收稿日期:2008—06—01]Apelin在糖尿病心血管病变中的研究进展林兰芝李田昌【摘要】研究表明Apelin.APJ系统参与了糖尿病心血管并发症的病理生理过程,但其具体机制目前仍不甚明了.目前已有报道Apelin与肥胖,胰岛素抵抗有关,并通过一氧化氮(N0)系统扩张血管,在糖尿病血管病变中发挥一定作用.此外,Apelin作为一种血管生成因q-g~g参与了糖尿病视网膜血管生成和糖尿病心肌病的心室重构.本文试就Apelin在糖尿病心血管病变中的研究进展作一综述. 【关键词】Apelin糖尿病血管病变[AbstractlTheApelin.APJsystemhasbeenimplicatedinthediabeticcardiovascularpathop hysiology,butitsroleandmechanismsinvolvedremainunclear.Recentstudieshasshownthatapelinwasinvol vedinbothobesityand insulinresistanceanditsvasodialationeffectsthroughni~icoxide(NO)pathwayexertbenefi cialeffectsonthediabeticvascularpathophysiology.Besides,becauseofitspro—angiogenicactivity,apelinisprobablyinvolvedinthe formationoftheretinalvesselsandthepathologicven~icularremodelingindiabetes.Inthisre view,wehighlight severalrecentstudiesthatexaminethepathophysiologicalimplicationsofapelinindiabeticc ardiovascularpathophysiology.[Keywords1ApelinDiabetesVasculopathy中图分类号:R587.1文献标识码:A文章编号:1726.8648(2008)08-0050.04Apelin是1998年日本学者Tatemoto等u利用反向药理学方法从牛胃分泌物中提取,并纯化出的孤儿G蛋白偶联受体一血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)}fH关受体蛋白(putmivereceptorproteinrelatedtotheangiotensinⅡtype1receptor,APJ)的天然配体.在心血管系统中,Apelin具有内皮依赖性的舒张血管作用J,增强心肌收缩力等效应【3],并参与心血管系统的发育形成,是一种具有重要病理生理意义的心血管活性调节物质.在糖尿病模型的研究中,Apelin已被证实与肥胖,胰岛素分泌有关,并有舒张血管及促进血管新【作者单位】:首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心(北京100073)【作者简介】:林兰芝,女,25岁,研究生.生的作用,都提示Apelin可能参与糖尿病及其心血管并发症发生发展的过程.本文试就Apelin在糖尿病心血管病变中的研究进展作一综述.1Apelin参与肥胖和胰岛素抵抗目前已证实Apelin是一种可由脂肪细胞分泌的具有生物活性的细胞因子.鼠和人类脂肪细胞均可分泌Apelin.研究表明,在体外培养的未分化的前脂肪细胞也能分泌Apelin.在脂肪细胞分化的过程中Apelin的表达明显增加J.Boucher等研究发现大鼠Apelin表达水平与脂肪细胞大小相关.肥胖的高胰岛素血症大鼠脂肪细胞肥大,Apelin的表达明显增加;而链脲佐菌素(STZ)处理导致的1型糖尿病大鼠脂肪细胞体积较小,其Apelin的表达水平也较低.血浆胰岛素水平正常的肥胖大鼠无脂肪细胞的肥大,其ApelinmRNA表达。

热休克蛋白90α 与胃癌的研究进展王鹏【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2018(015)016【总页数】4页(P2511-2514)【关键词】热休克蛋白;胃癌;抑制剂;客户蛋白【作者】王鹏【作者单位】内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院检验科 ,内蒙古包头014010【正文语种】中文【中图分类】R446热休克蛋白(HSP)是广泛存在于细菌、动物和人体中的热应激蛋白质大家族，主要由热休克或其他一些应激源诱导而发生表达。

在生物体内主要能发挥协助蛋白质的折叠、转运、跨膜、稳定构象及细胞的信号传导、损伤保护等“分子伴侣”的功能[1-2]。

按相对分子质量分为HSP27、HSP60、HSP40、HSP70、HSP90，HSP110等[3-4]。

HSP90是HSPs家族中重要的成员之一，据研究显示，HSP90常用于在肿瘤中调控突变或高表达的“客户蛋白”，如蛋白激酶B(AKT)、肝细胞生长因子受体C-Met、人类表皮生长因子受体2(HER2)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、表皮生长因子受体(EGFR)、雄激素受体(AR)，同时，其在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、凋亡等分子通路中发挥重要作用[5]。

HSP90α是HSP90的两种异构体形式之一，在细胞内外非常稳定并且发挥主要的“伴侣蛋白”作用。

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，胃癌的早期诊断是提高诊断效率和治愈率的关键。

HSP90α的底物蛋白涉及几乎所有的细胞过程，其可能具有潜在的临床用途，并作为癌症诊断的生物标记物，用于评估疾病进展和癌症的治疗靶点，现将HSAP90α 与胃癌的研究进展综述如下。

1 HSP90α特性与功能HSP90主要位于细胞质中，以二聚体的形式存在，其基本结构由3部分组成：N端结构域(25 kDa)、中间域(40 kDa)、C端结构域(12 kDa)。

HSP90是一种三磷酸腺苷酶(ATP)依赖的分子伴侣，其家族成员依赖ATP分子内的ATP酶活性，有助于蛋白质折叠、蛋白质的转运。

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.008·综述·Hsp90抑制剂的研究进展张钟元，阎爱侠Hsp90 是最丰富的热休克蛋白，它广泛存在于真核以及原核生物中。

Hsp90 的主要作用是帮助其客户蛋白正确折叠和降解，这些客户蛋白中有许多是在癌症发生中起到重要作用的激酶和转录因子。

还有许多客户蛋白对于其他疾病的发展都是必不可少的，包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及病毒和细菌感染。

Hsp90 抑制剂通过与Hsp90 调节位点结合引起Hsp90 构象改变，并诱导底物蛋白降解，从而发挥抑制作用。

虽然目前还没有Hsp90 抑制剂被批准上市，但是以Hsp90 为靶点进行抑制剂的开发仍然具有重要意义，本文主要对其抑制剂的抗肿瘤活性研究进展进行综述。

1 Hsp90 的结构特点Hsp90 是高度保守的ATP 依赖性热应激蛋白，其表达是由应激相关转录因子热休克因子1（HSF1）诱导的，在应激耐受性和蛋白质折叠中起着非常重要的作用[1]。

它是维持、激活或折叠特定客户蛋白质的必需分子伴侣，这些客户蛋白中有许多是信号通路中重要的蛋白质，包括RAF 激酶蛋白、酪氨酸激酶受体2（ErbB2）、Cdk4 和类固醇激素受体等[2]。

在人源Hsp90 中已经鉴定出 4 种亚型：存在于胞质内的Hsp90α 和Hsp90β，存在于线粒体基质内的肿瘤坏死因子相关蛋白1（TRAP1）以及内质网中的葡萄糖调节蛋白94（Grp94）[3]。

所有亚型都包含一个保守结构，包括N 末端A TP 酶结合域、中间域以及C 末端结合域。

由于4 个亚型在细胞中的位置不同，所以它们各自结合的蛋白也不相同。

Hsp90 在细胞中以同源二聚体形式存在，每个单体由3 个结构域组成：一个N 末端结构域（NTD），一个中间域（MD）和一个 C 末端结构域（CTD）[4]。

NTD 是Hsp90 的主要ATP 酶结构域，与组氨酸激酶和拓扑异构酶具有高度的结构相似性。

通讯作者:方林森,男,副教授,硕士生导师,研究方向:脓毒症致脏器功能损害的研究,E -m a i l :f a n g l i n s e n @g m a i l .c o m◎小专论◎脓毒症相关性急性肺损伤发病机制研究进展占利民,方林森,胡德林,余又新(安徽医科大学第一附属医院烧伤科,安徽合肥　230022)摘要:急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(A L I /A R D S )是临床上常见的危重病之一,病因多、影响因素复杂、救治困难,病死率高。

脓毒症是危重病最主要的死亡原因,也是引起A L I /A R D S 的最常见的病因,尽管对脓毒症致A L I /A R D S 的机制研究较多,其确切机制尚不完全清楚。

本文就脓毒症致急性肺损伤的发病机制进行综述。

关键词:脓毒症;急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;机制R e s e a r c hp r o g r e s s i n a c u t e l u n g i n j u r y i n d u c e d b y s e p s i sZ H A NL i -m i n ,F A N GL i n -s e n ,H u D e -l i n ,Y UY o u -x i n(D e p a r t m e n t o f B u r n s ,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i M e d i c a l U n i v e r s i t y ,H e f e i 230022,C h i n a )A b s t r a c t :A c u t e l u n g i n j u r y /a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e (A L I /A R D S )i s c o m m o na m o n g s e v e r e d i s e a s e s i nc l i n i c .D e s p i t e p r o -g r e s s i nt r e a t m e n t ,i t i s c a u s e d b ym o r e e t i o l o g y w i t h h i g hm o r t a l i t y .S e p s i s i s t h e m a i nc a u s eo f d e a t h i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ,a s w e l l a s b e i n g t h e m a i n c a u s e o f A L I .A l t h o u g h t h e r e s e a r c h o f t h e m e c h a n i s mi n A L I /A R D S h a s b e e n s t u d i e d m o r e ,w e y e t c a n n o t u n d e r s t a n d i t s e x a c t m e c h a n i s m .I n t h i s a r t i c l e ,w e w i l l e x p a t i a t e t h e m e c h a n i s mo f A L I i n d u c e d b y s e p s i s .K e yw o r d s :s e p s i s ;a c u t e l u n gi n j u r y ;a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ;m e c h a n i s m 脓毒症是由细菌感染引发的全身性炎症反应的临床过程,又是危重患者手术后的常见并发症,是临床危重病患者死亡的重要原因之一。

热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）是一类在细胞应激状态下表达上调的蛋白质，广泛存在于细胞内。

它们参与了细胞内多种生物学过程的调节，如蛋白质折叠、运输和降解等。

近年来的研究发现，热休克蛋白在肿瘤的发生、进展和治疗中起到了重要的调控作用。

本文将概述热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展。

热休克蛋白在细胞生物学中的作用已被广泛研究，它可以通过保护细胞免受应激因子的损害，维持细胞内环境的稳定性。

同时，热休克蛋白还参与了细胞的增殖、分化以及细胞死亡等过程的调控。

这些功能与肿瘤的发生与发展密切相关。

一方面，热休克蛋白与肿瘤的关系主要表现在它对肿瘤细胞的增殖和侵袭能力的调控上。

研究发现，肿瘤细胞中的热休克蛋白表达水平明显升高，且与肿瘤的侵袭和转移密切相关。

热休克蛋白可以通过调控肿瘤细胞的增殖信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，从而加速肿瘤的发展。

此外，热休克蛋白还可以与肿瘤细胞外基质结合，增加肿瘤细胞的粘附和侵袭能力。

另一方面，热休克蛋白还参与了肿瘤细胞的耐药性形成。

研究显示，热休克蛋白可以抑制肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而导致肿瘤细胞耐药。

这主要是因为热休克蛋白能够通过调控细胞凋亡途径和DNA修复系统，保护肿瘤细胞免受化疗药物引起的损伤。

此外，热休克蛋白还可以促进细胞内抗氧化系统的活化，降低肿瘤细胞对氧化应激的敏感性，从而减少化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。

除了对肿瘤的发生和发展具有重要的调控作用外，热休克蛋白还可以作为肿瘤治疗的靶点。

热休克蛋白与肿瘤的密切关系使得它成为了一种潜在的治疗靶点。

目前已有一些针对热休克蛋白的治疗方法已经被发展出来，如小分子化合物的开发和免疫治疗等。

这些治疗方法可以通过抑制热休克蛋白的活性或者干扰热休克蛋白与其他分子的结合，从而抑制肿瘤的发展。

总结而言，热休克蛋白在肿瘤的发生、发展和治疗中具有重要的调控作用。

研究发现，热休克蛋白可以通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭能力以及耐药性的形成，加速肿瘤的发展。

乳腺癌组织中HSP90的高表达：原因、影响及治疗前景乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，也是女性健康的威胁之一。

随着医学研究的深入，我们对乳腺癌的认识越来越深。

其中，HSP90（热休克蛋白90）的高表达被认为是乳腺癌发生和发展的重要原因之一。

本文将就进行探究，探究其原因、影响及未来的治疗前景。

一、乳腺癌组织中HSP90高表达的原因HSP90是一种热休克蛋白，它在细胞内具有重要的生物学作用。

乳腺癌是一种异质性疾病，其中的肿瘤细胞具有不同的遗传变异和表观遗传改变。

这些变化导致许多蛋白质处于异常状态，或者表达的量和质量不同于正常细胞。

这些异常的蛋白质需要HSP90的保护和支持才能维持其功能和稳定性。

因此，乳腺癌与其他类型的癌症一样，都会导致HSP90的高表达。

此外，许多的研究证实，在乳腺癌细胞中有一些oncogene（致癌基因）被激活并导致HSP90的高表达。

除此之外，乳腺癌在肿瘤微环境中也可以分泌大量的生长因子、细胞因子等信号分子，这些信号分子可以直接或间接地作用于HSP90表达，导致其高表达。

二、乳腺癌组织中HSP90高表达的影响HSP90高表达对乳腺癌的影响主要有以下三个方面：1. 促进癌细胞的增殖和侵袭HSP90是一种分子伴侣，在肿瘤细胞中，它可以通过与其他蛋白质结合，来确保它们的正确折叠和功能。

这些蛋白质主要包括oncogene、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT等活跃的信号转导通路蛋白质。

如果HSP90过度表达，细胞内的这些蛋白质会被保护起来，使它们可以在细胞中维持长期稳定的功能。

这将导致细胞的增殖和侵袭加速。

2. 延缓细胞的自噬在正常情况下，细胞可以通过自噬来清除功能异常的蛋白质和细胞器，维持正常的细胞代谢。

然而，在HSP90高表达的情况下，它可以与自噬基因Beclin 1结合，抑制自噬的进程。

这样，细胞内的老化物质会继续积累，导致乳腺癌的发生和恶化。

3. 减轻细胞凋亡的压力HSP90还可以与多数细胞凋亡蛋白结合，来抑制细胞自凋亡的机制。