基因突变引起的线粒体疾病：最新研究进展和所面临的挑战
线粒体病是所有遗传性疾病中最常见也是最复杂的疾病。尽管在过去的几年关于线粒体的研究进展有显著的进展，由线粒体基因和细胞核基因共同参与的线粒体病仍面临独特的挑战。对线粒体病的深入了解，在提高了诊断率的同时也发现了一些新的阻止严重的线粒体疾病的遗传方法。这些进步还有其他的进步对患者的治疗产生了很大的影响，但是仍然还有相当大的挑战，尤其在一些治疗性领域，哪些显现临床症状的患者合并有线粒体功能障碍和不同组织器官受损在很多线粒体病患者中都有发现。本综述挑选了线粒体病的一些最新进展，并且对其中重要的进展领域着重讨论。
线粒体疾病是人类遗传病中的一个重要组成部分，在这我们定义哪些遗传缺损引起线粒体氧化磷酸化反应主要缺陷的病变，氧化磷酸化反应是细胞ATP的主要来源。线粒体的电子传递链是人类生命必须的，由四个亚基组成的复合体（CI到CIV）和两个电子传递载体（辅酶Q和细胞色素C）组成。这个系统产生一个跨膜质子梯度被蛋白复合物成为复合物V（FoF1ATP合酶）利用合成ATP.ATP是细胞能量的重要来源。自由移动的呼吸复合体和流动的载体共同存在于线粒体内膜上形成一个大的结构称为呼吸链。
氧化磷酸化酶蛋白在线粒体基因和核基因组遗传物质的双重控制下。环形的线粒体基因组（mtDNA）有16569个碱基对组成，在所有的细胞中呈现多重拷贝。MTDNA仅仅编码37个基因产物，其中有13个多肽链式氧化磷酸化亚基的结构，还有22个转运RNAs（tRNA)和两个核糖体RNAs（rRNA)参与他们的合成反应。剩下的线粒体蛋白质包括大多数的氧化磷酸化亚基，装配元件，氧化磷酸化复合体的辅助因子，它们参与mtDNA的损伤修复和表达，细胞器内的蛋白体，和细胞核编码的线粒体动力学，在细胞质中合成，然后运输到线粒体中。
线粒体病的临床特点和患病率
线粒体疾病的巨大挑战之一是病人的临床症状有显著性差异，涉及不同的器官和系统。线粒体疾病可能出现在生命的各个时期。病人在童年发病往往有严重和累积性疾病由于隐性遗传核基因突变(3)。临床症状包括Leigh综合症和Alpers综合症,伴有明显的中枢神经系统受损。然而,有些病人可能会出现心脏、骨骼肌或其他器官的受累表现力遗传异质性。在成人发病患者中,以mtDNA突变为主,孟德尔疾常染色体显性遗传病是由于重要的基因产物突变引起的，如mtDNA复制结构原件(如DNA聚合酶γ(POLG)和解旋酶(PEO1)],通常也引起严重的常染色体隐性疾病在儿童时期,也可能在以后的生活中显现。和儿时临床症状一样的,有普遍认可临床表型在成人线粒体疾病中，包括进行性眼外肌麻痹,亚急性失明与leber遗传性视神经病变(LHON),MELAS(线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作),MERRF(肌阵挛癫痫伴蓬毛样红纤维)。然而,许多患者不是很符合确定的临床综合症,这也许是因为特殊的原因有那些常见的m.3243 A >G的突变(4),在近三分之一的成年线粒体疾病患者中出，经常拖延病人诊断。
关于线粒体疾病的另一个关键目标是了解组织特异性与特定的线粒体基因型的关系。一个好的这方面的例子就是常见的仅仅涉及视神经方面初选LHON突变的患者(5)。据推测,视网膜神经节细胞对这些复杂突变特别敏感,但是有趣的是,同样的突变引起的LHON在其他一些患者中也会引起严重肌张力障碍无明显的眼部受累(6)。这也是例证，观察到表型差异在mt-氨酰基tRNA突变的患者中，尤其是普遍存在的酶突变的患者(见下文)。然而这种选择性的脆弱性,但并不是线粒体疾病唯一的,也见于许多神经系统疾病。这方面的进步缓慢,因为人类线粒体疾病建模困难。目前,修改线粒体基因组在一个特殊的方法是困难的(见下文),和许多不同的动物模型核遗传缺陷不能呈现人类的表型(7、8)。显然,mtDNA 的异质性无法解释显著的组织差异在这些疾病中,但有趣的地方是, 线粒体转录物也隐藏实质的异质性在正常个体(9);目前知之甚少关于可能导致这样的RNA异质性,
但是另一种方面氧化磷酸化构成成分可以变化在不同个体、组织或细胞的内部。
广泛的临床和遗传变异意味着线粒体疾病的准确发病率难以建立。研究表明儿童的患病率意味着最低出生的6.2/100000, 尽管这个频率因为常染色体隐性疾病的高发病率在一些血缘关系中要高一些。
(10).成人的线粒体疾病,其中包括致病突变的线粒体和核基因组,估计大约是人口影响或者发展中线粒体风险疾病的1／4300，携带mtDNA突变确诊的超过总临床成年人的75%。(11)虽然线粒体疾病的分类很复杂,但是我们提出一个简化的版本在表格1中.
线粒体DNA遗传病
对mtDNA突变的家庭有一个很大的进步,增加生殖选择和一个现实的可能性这些疾病遗传是可以预防的。这种生殖技术来防止线粒体疾病的传播是很重要的，由于缺乏治疗方法和阻止此类疾病的自然累积。核突变导致线粒体疾病,和其他类似的核遗传疾病选择方法一样,包括产前和胚胎植入前的基因诊断。家庭携带致病性mtDNA突变,挑战更大,由于不同的遗传机制和独特的母婴传播的mtDNA(12)。MtDNA突变可能是同质性的(所有MtDNA拷贝突变) 在大多数LHON患者观察到; 通常他们是异质性的,在个体和细胞内有突变和野生型的mtDNA混合物。一个细胞mtDNA突变的阈值水平是呈现生化缺陷所必须的(13)(几乎可以肯定归因于mtDNA 野生型的绝对数量)。同样也适用于临床缺陷,与患严重疾病相关的风险与异质性水平相关。
并不是所有mtDNA突变表现表现类似异质性的分布, 这对我们理解疾病的发病机理、诊断、遗传是至关重要的.MtDNA 是母系遗传(12)。对于异质性突变,这种遗传模式是复杂的由于遗传瓶颈，因为相对少的mtDNA 拷贝个体胚胎细胞发育中和相对少的松弛型mtDNA复制(14、15)。异质性突变,如m.8344A > G 和m.3243 A>G,遗传瓶颈的呈现可变的mtDNA突变在成熟的卵母细胞。然而,单个,零星的大片段mtDNA确实可能发生,尽管传播到下一代的风险很小。
