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头孢唑啉钠合成工艺改进作者：江治武来源：《科学与财富》2017年第17期（黑龙江豪运药业有限公司）摘要：目的：对头孢唑啉钠的合成工艺进行改进，在提高生产收率、简化操作的同时，确保产品的质量，以让其更具有产业化的优势。
方法：以TDA为起始原料，通过提纯手段，让其成为溶剂化物，并且成为合成头孢唑林的原料，之后经过水解析晶，以取得成品。
结果：重量收率显著提高，达到92.5%，并且质量符合《中国药典》中的相关标准。
结论：这种工艺操作简便，控制容易，成本较低，工业化生产已经可行。
关键词：头孢唑啉钠；合成；工业化头孢唑啉钠是半合成头孢类抗生素的一种，于上个世纪七十年代被医学相对发达的美国、日本、意大利等国相继生产。
头孢唑啉钠虽然是第一代头孢菌素，其价具备价格低廉、性能应用好的优势，所以在临床上的应用仍然是十分广泛的。
头孢唑啉钠的另一个名称是先锋V，这个称呼更被人们所熟知，对溶血性链球菌和金葡菌有很好的治疗作用，还有革兰氏阳性菌也是如此。
此外，在治疗肺炎球菌方面，它优于除了青霉素外的所有抗生素，在治疗革兰氏阳性菌方面效果拔群，针对克雷白肺炎杆菌也有较好的治疗功效。
头孢唑啉钠是第一代头孢菌素，所以在临床用药上具备耐酶、高效率、低毒性、和药代动力学情况十分理想这些优点，一般被用于治疗心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肺部和肌肉这些器官敏感菌感染的情况，在严重感染的时候效果显著。
在临床治疗中，头孢唑啉钠对呼吸系统和泌尿系统的感染效果非常好，在外科手术后防感染的应用中，也广泛运用到了头孢唑啉钠。
所以从这些用于上看来，对头孢唑啉钠进行合成工艺的改进是有很重大的意义的，本文在基于传统工艺进行改进，希望可以对相关合成工艺的完善起到一定的促成作用，为头孢唑啉钠能够实现合成工艺的发展做出贡献。
1 实验部分1.1 试剂和仪器TDA，含量93. 0%（日本进口），其它试剂为工业品。
LC-20AT岛津高效液相色谱仪。
1.2 实验过程1.2.1 TDA溶剂化物的制备于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA，搅拌10min，慢慢滴加入11.5ml盐酸，30min加完，调温至25～30℃反应60min。
【药品名称】注射用头孢唑林钠【英文名】Cefazolin Sodium for Injection【汉语拼音】Zhusheyong Toubaozuolinna【主要成分】本品主要成分为头孢唑林钠，其化学名为(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐【分子式】C14H13N8NaO4S3【分子量】476.50【性状】本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭。
【药理、毒理】头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。
除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。
白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。
本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。
伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。
产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。
革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。
脆弱拟杆菌耐药。
【药代动力学】肌内注射本品500mg后，血药峰浓度(Cmax)经1～2小时达38mg/L（32～42mg/L），6小时血药浓度尚可测得7mg/L。
20分钟内静脉滴注本品0.5g，血药峰浓度为118mg/L，有效浓度维持8小时。
本品难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液中不能测出药物浓度。
头孢唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可达较高浓度。
炎症渗出液中的药物浓度基本与血清浓度相等；胆汁中浓度等于或略超过同期血药浓度。
胎儿血药浓度为母体血药浓度的70％～90％，乳汁中含量低。
本品蛋白结合率为74％～86％。
正常成人的血消除半衰期(t1/2β)为1.5～2小时，老年人中可延长至2.5小时。
肾衰竭患者的t1/2β可延长，内生肌酐清除率为12～17ml/min 和低于5ml/min时分别为12小时和57小时。
注射用头孢唑林钠 2010版207页 0.5g【鉴别】紫外吸收 1.6mg 水 100ml (16ug/ml) 272nm有最大吸收【检查】1.溶液的澄清度与颜色： 5瓶，每瓶加水 5 ml(0.1g/ml)3. 水分：不得过3.0%4.不溶性微粒： 4瓶，每瓶水 10ml（50mg/ml）5.酸度： 0.5g 水5ml(0.1g/ml) （规定：pH值应为4.5～6.5）6.有关物质7.细菌内毒素9.装量差异：取本品5瓶，分别精密称定。
10.可见异物： 5瓶，每瓶加水 ml( mg/ml)，溶解静置后轻轻旋转。
【含量测定】(柱：6554 t头孢唑林=16min t停止=28min )流动相：磷酸氢二钠、枸橼酸溶液（无水磷酸氢二钠1.33g+枸橼酸1.12g,加水至1000ml）---乙腈（88:12）波长：254nm 流速：1.0ml/min 进样量 10ul R>1.5系：本品10mg 0.2%氢氧化钠10ml+静止15-30分钟 10ml 1ml 流 10ml供试：10mg/规格*平均装量流 100ml (0.1mg/ml)对照：头孢唑林对照品10mg 磷酸缓冲液(pH7.0)5ml+流 100ml (0.1mg/ml)0.2%氢氧化钠： 0.1g氢氧化钠水 50ml0.1mol/L氢氧化钠：0.4g氢氧化钠水 100ml磷酸盐缓冲液(pH7.0)：磷酸二氢钾0.68g+0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，用水稀释至100ml。
2.头孢唑林聚合物流A：pH7.0的0.025mol/L磷酸盐缓冲液(0.025mol/L磷酸氢二钠—0.025mol/L磷酸二氢钠)流B：水波长：254 nm流速：1.5 ml/min 进样量：100～200 ul系1: 蓝色葡聚糖2000g12.5mg 水 25ml (0.5mg/ml) 流A 流B系2：本品0.2g 0.05mg/ml蓝色葡聚糖2000 10ml (0.1mg/ml) 流A对照：头孢呋辛对照品10mg 水 10ml 1ml 水 25ml (40ug/ml) 流B（5次）供试：0.2g/规格*平均装量水 10ml 流A对：聚：A对A样计算公式：RF= 结果(%) = ×100%C对RF ×C样聚合物(%) = 结果（%）÷ 10 =（规定：含头孢呋辛聚合物以头孢呋辛计不得过0.2％。
目录1主题内容与适用范围 (1)2产品概述 (1)3原辅料、包装材料、工艺用水质量标准 (3)4化学反应过程及生产流程图 (7)5工艺过程 (14)6中间体质量标准和控制 (18)7注意事项 (18)8技术安全与防火 (18)9综合利用与“三废”治理 (20)10生产周期 (21)11头孢唑肟钠生产设备一览表 (22)12劳动组织与定员 (24)13原材料消耗定额和技术经济指标 (25)14物料平衡表 (26)15附录 (26)16文件发放范围 (26)17文件变更历史 (27)头孢唑肟钠（合成、无菌）工艺规程 1 主题内容与适用范围本规程规定了头孢唑肟钠产品概述，原辅料、工艺用水及包装材料质量标准及规格；头孢唑肟钠化学反应过程、生产流程图及工艺过程；技术安全与防火，综合利用与“三废”治理、操作工时与生产周期、劳动组织与岗位定员、设备一览表及主要设备生产能力；原材料、能源消耗定额和技术经济指标、物料衡算及附录等内容。
本规程适用于车间头孢唑肟钠合成、精制过程。
1.1 相关文件 1.2 目标和原则通过实施本规程使员工了解头孢唑肟钠生产过程和质量标准，确保生产的顺利进行。
1.3 职责203车间负责对规程进行修改补充、保存。
2 产品概述2.1 产品名称、化学结构:2.1.1 产品名称: 头孢唑肟钠 （CEFTIZOXIME SODIUM FOR INJECTION ）2.1.2 化学名称: [6R -[6(,7((Z )))-7[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐 2.1.3 分子式：C 13H 13N 5O 5S 2分子量：405.382.1.4 结构式 :NSNH 2NMeOO NH SN OCOONA2.1.5 理化性质：本品为白色或淡黄色结晶性粉末。
易溶于水，难溶于甲醇，极难溶于乙醇 2.1.6 临床应用临床上广泛应用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。
临床药学室关于注射用头孢唑林钠合理应用的提示各科室：
按照《注射用头孢唑林钠说明书》《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》《中华人民共和国药典·临床用药须知（2015版）》《新编药物学（第18版）》等规定，对注射用头孢唑林钠的应用特做以下提示：
各手术科室注射用头孢唑林钠用于围手术期预防切口感染时，超说明书用量较为普遍，使用2.0g/次现象较为普遍。
注射用头孢唑林钠说明书载：本品用于预防外科手术后感染时，一般为术前（皮肤、粘膜切开前）0.5-1小时肌注或静脉给药1.0g，手术时间超过3小时或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1500ml者，术中加用0.5-1g，至手术后24小时止。
请相关科室按照相关要求，做到以下两点：
1.应用注射用头孢唑林钠围手术期预防切口感染的用量一律为1.0g。
2.清洁手术、清洁-污染手术、污染手术的预防用药时间不超过24小时，心脏手术、部分污染手术必要时可以延长至48小时。
如为感染则以抗感染治疗，预防应用抗菌药物必须按照规范时间执行!
临床药学室
2019年11月14日。
立国制药头孢唑林钠【用法用量】静脉缓慢推注﹑静脉滴注或肌内注射：1.成人：(1)常用剂量，一次0..～1g，一日2～4次，严重感染可增加至一日6g，分2～4次静脉给予。
(2)预防外科手术后感染时，一般为术前0.5～1小时肌注或静脉给药1g，手术时间超过6小时者术中加用0.5～1g，术后每6～8小时0.5～1g，至手术后24小时止。
(3)肾功能减退者的肌酐清除率大于50ml/分时，仍可按正常剂量给药。
肌酐清除率为20～50ml/分时，每8小时0.5g;肌酐清除率为11～34ml/分时，每12小时0.25g;肌酐清除率小于10ml/分时，每18～24小时0.25g。
所有不同程度肾功能减退者的首次剂量为0.5g。
(4)小儿肾功能减退者应用头孢唑林时，先给予12.5mg/kg，继以维持量，肌酐清除率在70ml/分以上时，仍可按正常剂量给予;肌酐清除率为40～70ml/分时，每12小时按体重12.5～30mg/kg;肌酐清除率为20～40ml/分时，每12小时按体重3.1～12.5mg/kg;肌酐清除率为5～20ml/分时，每24小时按体重2.5～10mg/kg。
2.儿童常用剂量：一日50～100mg/kg，分2～3次给药。
【注意事项】1.对青霉素过敏或过敏体质者慎用。
2.约1%的用药患者可出现直接和间接Coombs试验阳性及尿糖假阳性反应(硫酸铜法)。
【不良反应】1.静脉注射发生的血栓性静脉炎和肌内注射区疼痛均较头孢噻吩少而轻。
2.药疹发生率为1.1%，嗜酸粒细胞增高的发生率为1.7%，偶有药物热。
3.个别病人可出现暂时性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶升高。
4.肾功能减退病人应用高剂量(每日12g)的本品时可出现脑病反应。
5.白念珠菌二重感染偶见。
【禁忌】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。
【适应症】临床适用于敏感细菌所致的下呼吸道感染（肺炎等）、尿路感染、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、菌血症、皮肤及软组织感染等的治疗。
头孢唑林钠皮试液应该怎么配制?头孢对于很多人来说是一种比较常见的药物，头孢具有很强的消炎作用，可以用于人体身体感染或者是呼吸道炎症，鼻炎等疾病，而头孢分为很多种类型，头孢唑林钠也是属于一种比较常见的药物，而在服用或者是注射头孢唑林钠之前需要做皮试，以免会出现过敏反应，而头孢唑林钠的皮试液体配制也是比较重要的一部分。
★头孢唑林钠皮试液应该如何配制?头孢唑啉(先锋霉素V)是围术期一线抗生素,应用较多.皮试液浓度标准为500μg/ml,传统配制方法复杂.经改进了的头孢唑啉皮试液配制方法,临床应用效果满意,现介绍如下.★材料与方法:1、材料头孢唑啉粉剂1瓶(含头孢唑啉1 g),0.9%氯化钠10 ml 1支,0.9%氯化钠100 ml 1瓶,1 ml5,ml注射器各1副.2、方法皮试液配制遵循无菌操作原则.打开0·9%氯化钠10 ml安瓿,用5 ml注射器抽取4ml加入头孢唑啉粉剂瓶内,使之完全溶解,浓度为0.25 g/ml.用1 ml注射器抽取0.2 ml药液(含头孢唑啉50000μg)加入到0.9%氯化钠100 ml的瓶内,反复数次回抽液体再注入,摇匀后抽取所需的皮试液量,浓度为500μg/ml★头孢唑林钠用法用量★成人常用剂量：静脉缓慢推注、静脉滴注或肌肉注射，一次0.5～1g，一日2～4次，严重感染可增加至一日6g，分2～4次静脉给予。
★儿童常用剂量：一日50～100mg/kg，分2～3次静脉缓慢推注，静脉滴注或肌肉注射。
肾功能减退者的肌酐清除率大于50ml/min时，仍可按正常剂量给药。
肌酐清除率为20～50ml/min时，每8小时0.5g;肌酐清除率为11～34ml/min时，每12小时0.25g;肌酐清除率小于10ml/min时，每18～24小时0.25g。
所有不同程度肾功能减退者的首次剂量为0.5g。
小儿肾功能减退者应用头孢唑林时，先给予12.5mg/kg，继以维持量，肌酐清除率在70ml/min以上时，仍可按正常剂量给予;肌酐清除率为40～70ml/min时，每12小时按体重12.5～30mg/kg;肌酐清除率为20～40ml/min时，每12小时按体重3.1～12.5mg/kg;肌酐清除率为5～20ml/min时，每24小时按体重2.5～10mg/kg。
注射用头孢唑林钠以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。
哺乳：用药后停止哺乳儿童早产儿及1个月以下的新生儿不推荐应用本品注射用头孢唑林钠说明书【说明书修订日期】核准日期：2007年5月27日修改日期：2014年4月3日【药品名称】注射用头孢唑林钠【英文名称】Cefazolin Sodiumfor Injection【汉语拼音】ZhusheyongToubaozuolinna【成份】本品主要成份为头孢唑林钠。
【性状】本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭。
【适应症】适用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤和皮肤结构感染、胆道感染、骨和关节感染、生殖器感染、败血症、心内膜炎等，也可作为外科手术预防用药。
详细内容如下：呼吸道感染：肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和化脓链球菌引起的呼吸道感染。
通常情况下，注射用苄星青霉素是治疗和预防链球菌感染的药物，包括可用于预防链球菌感染后引起风湿热。
虽然本品可有效地去除鼻咽中链球菌，然而没有数据证明本品能预防其感染后引起的风湿热感染。
尿路感染：大肠杆菌,奇异变形杆菌引起的尿路感染。
皮肤和皮肤结构感染：金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、化脓性链球菌和其他链球菌株引起的皮肤和皮肤结构感染。
胆道感染：大肠杆菌、各种链球菌菌株、变形杆菌和金黄色葡萄球菌引起的胆道感染。
骨关节感染：金黄色葡萄球菌引起的骨关节感染。
生殖器感染：(如前列腺炎、附睾炎)大肠杆菌、变形杆菌引起的生殖器感染。
败血症：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、变形杆菌、大肠杆菌引起的败血症。
心内膜炎：金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和化脓性链球菌引起的心内膜炎。
应做合适的致病菌培养和敏感性研究确定致病微生物对本品的敏感性。
围手术期的预防用药：对于进行污染手术或潜在污染手术的患者(如进行阴道子宫切除，年龄超过70岁的患有急性胆囊炎，阻塞性黄疸或胆总管胆结石的高危患者进行胆囊切除)，术前，术中和术后预防性给予本品可能减少术后感染率。
注射用五水头孢唑林钠药品名称:通用名称：注射用五水头孢唑林钠英文名称：Cefazolin Sodium Pentahydrate for Injection商品名称：新泰林成分:本品主要成份为五水头孢唑林钠。
无辅料。
适应症:适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。
本品也可作为外科手术前的预防用药。
本品不宜用于中枢神经系统感染。
对慢性尿路感染，尤其伴 ...用法用量:可静脉缓慢推注、静脉滴注或肌内注射。
肌肉注射：临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液溶解后使用。
静脉注射：临用前加适量注射用水完全溶解后于3-5分钟静脉缓慢推注。
静脉滴注：加适量注射用水溶解后，再用氯化钠或葡萄糖注射液100mL稀释后静脉 ...禁忌:对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。
注意事项:交叉过敏反应：病人对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏。
病人对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。
对青霉素过敏病人应用头孢菌素时临床发生过敏反应者达5%～7%； ...不良反应:应用头孢唑林的不良反应发生率低，静脉注射发生的血栓性静脉炎和肌内注射区疼痛均较头孢噻吩少而轻。
药疹发生率为1.1%。
嗜酸性粒细胞增高的发生率为1.7%。
单独以药物热为表现的过敏反应仅偶有报告。
本品在实验动物中可产生肾小管损害。
本品与氨基糖苷 ...相互作用:本品与下列药物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、粘菌素甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异噁唑、氢茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸 ...生产企业:深圳九新药业有限公司药物分类:第一代头孢菌素。
头孢唑林钠用量用法要分清注射剂注射用头孢唑林钠(0.5g、1g、2g、3g)。
贮法：密闭，在凉暗干燥处保存。
本药配制后应避光保存，室温保存不得超过48小时。
本药受冷常析出结晶，宜置37℃加温使其溶解后应用。
溶液配制：0.5g的头孢唑林钠约相当于1g的头孢唑林，每1g头孢唑林钠的含钠量约为2.1mmol(48mg)。
(1)肌内注射液，每0.5g或1g药物分别加入2ml和2.5ml灭菌注射用水或氯化钠注射液中注射。
(2)静脉注射液，每0.5g或1g药物溶于10ml灭菌注射用水中，3～5分钟内缓慢静脉注射。
(3)静脉滴注液，每0.5g或1g药物溶于10ml灭菌注射用水中，再用100ml稀释液稀释后静滴。
成人常规剂量1.肌内注射(1)敏感的革兰阳性球菌引起的轻度感染：推荐剂量为每8小时给药250～500mg。
(2)中至重度感染：推荐剂量为每6～8小时给药500mg。
(3)严重、危及生命的感染(如心内膜炎、败血症)：推荐剂量为每6小时1g。
美国心脏协会推荐治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌引起的心内膜炎时，每8小时2g，用药4～6周，并在治疗开始的3～5日与氨基糖苷类药联用。
4)肺炎球菌性肺炎：推荐剂量为每12小时给药0.5g。
(5)急性无并发症的泌尿道感染：推荐剂量为每12小时给药1g。
(6)外科手术预防感染：推荐在手术开始前30分钟至1小时给药1g，以防止Ⅱ、Ⅲ类切口手术的术后感染；对于术期较长的手术(2小时或更长)，推荐在手术期间给药0.5～1g。
手术后剂量为术后每6～8小时0.5～1g，使用24小时。
也有报道认为，大部分Ⅰ、Ⅱ类切口手术不需要术后用药。
2.静脉给药剂量同肌内注射。
3.肾功能不全时剂量，肌酐清除率：(1)≥55ml/min，一般剂量。
(2)35～54 ml/min，一般剂量/至少间隔8小时。
(3)11～34 ml/min，1/2一般剂量/间隔12小时。
(4)＜10 ml/min，1/2一般剂量/间隔18～24小时。
头孢唑啉钠合成工艺改进作者：周文博来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：本文主要对如何进行头孢唑啉钠的合成问题进行了分析，采用合理的工艺加以改进能够取得显著的效果。
在具体措施中，运用实验为主要手段，令其达到理想的实验条件，然后在制备混合酸酐时，将时间控制在60min以内，将温度控制在2℃以内，整个合成的时间为2h，在1h后达到结晶的效果。
在结晶的过程中要始终保持温度的稳定性，一般情况下在3℃左右，这样的合成操作工作是最为理想的操作工艺，经过证实，这一工艺与过去的工艺相比，回收率具有明显的提升，至少提升了5%以上。
关键词：头孢唑啉钠；合成；改进在日常生活中使用的只能先锋5号以及唑啉头孢菌素，实际上就是本文中所要提及的头孢唑啉钠，这是一种十分有效的药物，能够治疗多种病症，如大肠杆菌或者肺炎杆菌变形杆菌，甚至在一些感染中也具有显著的效果，诸如尿道感染以及皮肤与软组织感染等，都具有显著的效果。
可以说对头孢唑啉钠进行合成工艺的研究是具有显著意义的，本文在传统工艺的基础上进行了改进，希望促进相关合成工艺的进一步完善，为实现头孢唑啉钠合成工艺的发展作出重要的贡献。
1 主要试剂及仪器1.1 试剂硫酸、三乙胺、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、盐酸、二氯甲烷、乙醇、氢氧化钠。
1.2 仪器Flexar液相色谱仪、精密显微熔点测定仪、PHS-3C型酸度计、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平、HQ-50高端试剂级超纯水机、BrukerAV.400型核磁共振仪、Esquire3000型LC-MS质谱仪、JULABO实验室温度控制器、IKARV10控制型V旋转蒸、PC200-G50恒温水浴、HN 超声波清洗机加热型、TU-1901双光束紫外可见分光光度计、M24×1.5型磁力搅拌器。
1.3 色谱柱奥泰公司C18色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品头孢唑啉钠购自中国药品生物制品检定所。
重庆科瑞制药有限责任公司GMP文件注射用头孢唑林钠工艺规程1 生产工艺流程2 工艺操作过程及工艺条件2.1 洗瓶及干燥灭菌2.1.1 待洗玻璃瓶经传递柜进入洗瓶间，在洗瓶机上用饮用水粗洗瓶身、瓶底及瓶内壁后，在冲瓶跑道上瓶口朝下，用纯化水反冲粗洗，用注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）反冲精洗，最后用处理合格的压缩空气反吹除去瓶内多余残留水。
饮用水压力0.02～0.05MPa，纯化水压力0.27～0.30MPa，注射用水压力0.27～0.30MPa，压缩空气压力0.25～0.3MPa。
注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）澄明度和洗后空瓶澄明度每2小时检查一次。
微孔滤器滤芯每周一次用5%氢氧化钠液浸泡30分钟，再用注射用水清洗至中性，并经压力蒸汽灭菌锅121℃、20分钟灭菌一次。
2.1.2 洗净后的玻璃瓶通过灯检挑除破瓶，经转盘送入隧道烘箱干燥灭菌。
隧道烘箱各段温度控制：a）升温段（T1、T2）：250～350℃；b）高温段（T3）：350～375℃；c）保温段（T4、T5）：300～250℃；d）冷却段（T6）：≤40℃。
2.1.3 玻璃瓶在高温段运行时间不得少于5分钟。
冷却段出瓶口玻瓶温度应低于40℃。
2.1.4 洗瓶及干燥灭菌工场为洁净区（100,000级），应遵守100,000级洁净区有关管理规定。
2.1.5质量控制a）注射用水澄明度：300ml应无毛，点≤2个。
b）压缩空气反吹后，玻璃瓶残留水量应不多于1滴。
c）洗后空瓶澄明度：应无毛，点≤2个。
d）压缩空气检查：水中不得有油污，无毛，点≤3个。
2．2分装2.2.1 分装用原料在一般生产区拆掉外包装，先用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液），对原料瓶（袋）进行清洁消毒，经传递窗送入洁净室，再用75%酒精对原料瓶（袋）擦洗消毒，经传递窗紫外消毒30分钟后，传入无菌室原料存放间，检查，外观合格后备用。
2.2.2 100级层流保护下，灭菌后的胶塞（胶塞灭菌处理见本规程2.5）在双扉转筒烘箱另一侧进入无菌室，用消毒干燥的不锈钢桶加盖盛装。
一种注射用头孢唑林钠的制备方法下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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重庆科瑞制药有限责任公司GMP文件注射用头孢唑林钠工艺规程1 生产工艺流程2 工艺操作过程及工艺条件2.1 洗瓶及干燥灭菌2.1.1 待洗玻璃瓶经传递柜进入洗瓶间，在洗瓶机上用饮用水粗洗瓶身、瓶底及瓶内壁后，在冲瓶跑道上瓶口朝下，用纯化水反冲粗洗，用注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）反冲精洗，最后用处理合格的压缩空气反吹除去瓶内多余残留水。
饮用水压力0.02～0.05MPa，纯化水压力0.27～0.30MPa，注射用水压力0.27～0.30MPa，压缩空气压力0.25～0.3MPa。
注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）澄明度和洗后空瓶澄明度每2小时检查一次。
微孔滤器滤芯每周一次用5%氢氧化钠液浸泡30分钟，再用注射用水清洗至中性，并经压力蒸汽灭菌锅121℃、20分钟灭菌一次。
2.1.2 洗净后的玻璃瓶通过灯检挑除破瓶，经转盘送入隧道烘箱干燥灭菌。
隧道烘箱各段温度控制：a）升温段（T1、T2）：250～350℃；b）高温段（T3）：350～375℃；c）保温段（T4、T5）：300～250℃；d）冷却段（T6）：≤40℃。
2.1.3 玻璃瓶在高温段运行时间不得少于5分钟。
冷却段出瓶口玻瓶温度应低于40℃。
2.1.4 洗瓶及干燥灭菌工场为洁净区（100,000级），应遵守100,000级洁净区有关管理规定。
2.1.5质量控制a）注射用水澄明度：300ml应无毛，点≤2个。
b）压缩空气反吹后，玻璃瓶残留水量应不多于1滴。
c）洗后空瓶澄明度：应无毛，点≤2个。
d）压缩空气检查：水中不得有油污，无毛，点≤3个。
2．2分装2.2.1 分装用原料在一般生产区拆掉外包装，先用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液），对原料瓶（袋）进行清洁消毒，经传递窗送入洁净室，再用75%酒精对原料瓶（袋）擦洗消毒，经传递窗紫外消毒30分钟后，传入无菌室原料存放间，检查，外观合格后备用。
2.2.2 100级层流保护下，灭菌后的胶塞（胶塞灭菌处理见本规程2.5）在双扉转筒烘箱另一侧进入无菌室，用消毒干燥的不锈钢桶加盖盛装。
抽查澄明度、水分和无菌，合格后备用。
2.2.3 在100级层流保护下，灭菌玻瓶通过无菌室内的分瓶机分入各自传送带，灯检挑出不合格玻璃瓶（如缺口、裂瓶、砂眼、结石等），按规定分装量自动灌装原料和上塞。
灌装量应每隔10分钟称检一次，分装机自停装置应在班前及生产过程中（每隔4小时）检查是否失灵，未能上塞的玻璃瓶由操作人员用清洁消毒合格的镊子夹取胶塞及时补塞。
2.2.4 无菌室人员必须严格执行无菌管理规定。
2.2.5 质量控制a）灭菌玻瓶，澄明度：无毛，点≤2个；水分：≤0.05%；无菌检查合格。
灭菌胶塞，澄明度：毛点≤10个/50只；水分：≤0.08%；无菌检查合格。
b）灭菌玻瓶、胶塞的有效使用时间为24小时。
灭菌铝盖有效使用时间为48小时。
c）半成品、成品澄明度：毛点≤8个，其中色点数≤3个；装量差异：合格（装量为±4.5%）。
d）原料澄明度：0.5g原料除掉空白，毛点≤8个，其中色点数≤个。
2.3轧盖和灯检2.3.1 分装后的半成品通过传送带进入轧盖间，轧盖机用灭菌铝盖自动轧盖。
因轧盖机故障而使生产中断时，应将半成品搓盘暂存。
轧盖过程中，应随时检查轧盖松紧度，每隔2小时检查轧盖严密度。
松紧度和严密度检查应合格。
2.3.2 轧盖后的半成品由灯检人员挑出不合格品（如高量、低量、坏盖、无塞、异物、皱盖、砂眼瓶、结石瓶等）。
灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上，每4小时与轧盖人员交换。
2.3.3轧盖间操作人员应遵守无菌管理规定。
2.4包装（包括贴签）2.4.1灯检：灯检合格的半成品经各自传送带进入包装间，并进入各自灯检台进行复检，检出高量、低量、空瓶、无塞、坏盖、异物、潮药、裂纹等不合格产品。
2.4.2 贴签：标签按“批包装指令”领取，按实际需要量领用，并按规定批号和有效期盖签。
贴签人员应调整好设备及电吹风的位置，检查标签印刷质量及批号、有效期是否正确。
生产过程中应不断补充胶水。
贴签质量不合格的产品（如歪签、翘角等），应浸泡瓶身抹去标签后重新贴签。
因贴签机故障而致包装中断，应及时将半成品搓盘暂存。
标签应严格按《标签管理制度》管理。
2.4.3 贴签质量标准：斜度≤2mm。
高度距瓶底2～4mm。
2.4.4 半成品的包装程序：抓瓶→碰瓶→翻瓶→正立入盘。
注射用头孢唑林钠翻瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。
2.4.5 装盒人员在生产过程中必须目测半成品质量，并挑出不合格品（如瓶底裂纹、空瓶、异物、翘角、歪签、无签等）。
注射用头孢唑林钠翻瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。
2.4.6 装箱：装箱人员按规定在纸箱上印制批号、有效期，随后装箱，放合格证，封箱，在成品暂存区堆放，待检，合格后入库。
成品在装箱、入库时应避免倒置。
2.4.7 灯检与抓瓶人员每4小时互换一次。
灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上。
2.5 胶塞处理2.5.1 漂洗按“生产指令”领取丁基胶塞，检查合格。
在初漂罐中分别用饮用水、纯化水和合格压缩空气鼓动漂洗至初检澄明度合格，转入精漂罐在层流罩保护下，用注射用水和合格压缩空气鼓动精漂，精漂过程中换水一次，检查澄明度，合格后转入控水槽。
2.5.2 干燥灭菌清洁转筒烘箱并检查合格。
开启转筒层流罩，将控水槽内的胶塞用清洁加塞容器转入烘箱。
存放时间在24小时内的已漂胶塞，于125～135℃保温灭菌5小时；存放时间在48小时内的已漂胶塞，于125～135℃保温灭菌7小时。
存放时间在48小时以上的已漂胶塞应重新用注射用水精漂。
2.5.3 返洗胶塞的处理掉在地面的胶塞作报废处理，以避免玻璃屑引入。
未使用完的胶塞集中检查后，退出无菌室，处理同常规胶塞的处理方法。
2.5.5微孔滤器每周一次用0.5%氢氧化钠液清洗，并经压力蒸汽灭菌锅0.11MPa、121℃、20分钟灭菌一次。
2.6 铝盖灭菌拆包后的普通铝盖，挑出不合格品（如坏盖、皱盖），筛掉铝屑及表面附着物，送入对开门烘箱灭菌。
烘箱温度达到（140±2）℃后计时保温2小时灭菌。
2.7 工艺用水2.7.1 质量标准车间工艺用水包括饮用水、纯化水和注射用水等三种。
水质应符合相关质量标准：饮用水：符合卫生部《生活饮用水卫生标准》GB5749―85。
纯化水：符合《中国药典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP 有关规定；电导率≤2μs/cm；微生物限度≤100CFU/ml。
注射用水：符合《中国药典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP有关规定；电导率≤1μs/cm；微生物限度≤10CFU/100ml。
2.7.2 制备和用途a）纯化水以饮用水为原水，经砂滤器、活性炭过滤器、微孔滤器、电渗析和阴、阳树脂混床制取。
用于西林瓶、胶塞和十万级洁净衣的清洗等。
b）注射用水以纯化水为原水，经多效蒸馏水机制备，并在65℃以上保温循环贮存于注射用水罐中。
用于西林瓶、胶塞的精洗、无菌衣漂洗和消毒剂配制。
2.7.3 质量控制：纯化水和注射用水应定期自检澄明度、电导率和pH值（或酸碱度），根据电导率值确定注射用水系统（包括热交换器）运行是否正常，同时按规定送中心化验室全项检查，均应符合规定。
2.7.4 纯化水储罐和管道应定期用流通蒸汽消毒30分钟。
注射用水储罐和管道应定期用纯蒸汽121℃灭菌20分钟消毒。
2.8 空气净化系统空气净化系统包括为无菌室提供洁净空气的K2系统和为100,000级房间提供洁净空气的K1系统。
空气净化系统由冷冻水制取系统、蒸汽、空调机组、进回风道和安装于进风管道末端的高效过滤器组成。
空调机组的粗效过滤器和中效过滤器每月应更换清洗一次，高效过滤器风量低于原风量70%或出现无法修补的泄漏，应立即更换。
洁净区的送风量要能确保洁净室温度控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%，相邻房间的静压差应大于5Pa。
3 验证空气净化系统、层流罩、玻瓶隧道烘箱、胶塞转筒烘箱、压力蒸汽灭菌锅、工艺用水、无菌分装过程等，以及上述设备的清洗，均应按验证方案的要求进行验证。
验证中发现问题，则不能投入生产，应进行分析，找出原因，从而解决相关问题。
4 处方和依据4.1 批准文号注射用头孢唑林钠（0.5g）国药准字H500214174.2 生产处方注射用头孢唑林钠规格：0.5g/瓶执行标准：中国药典2000年版二部5 物料、半成品、成品质量标准、技术参数和贮存注意事项5.1 质量标准5.1.1 物料质量标准头孢唑林钠中国药典2000年版二部模制玻瓶企业标准BZ00·01·08―0100丁基胶塞企业标准BZ00·01·08―0300抗生素瓶铝盖企业标准BZ00·01·08―0400中纸盒企业标准BZ00·01·08―0600卡格企业标准BZ00·01·08―0800瓦楞纸箱企业标准BZ00·01·08―0900瓶签企业标准BZ00·01·08―10005.1.2 成品、半成品质量标准成品质量标准a）澄清度与颜色：与规定的标准浊度液或标准比色液比较，不得更深（或更浓）。
b）无菌：应符合规定。
c）异常毒性与热源：应符合规定。
d）澄明度：应符合规定。
e）装量差异：±4.5%。
f）水分（或干燥失重）：≤3.0%g）酸度（或碱度）：应符合规定。
h）含量范围：95.0%～105.0%i）半成品内控质量标准j）澄明度：应符合规定。
k）装量差异：±4.5%。
l）轧盖严密度、松紧度：应符合规定。
m）包装外观质量：应符合要求。
5.2 技术经济指标成品率：≥99.0%5.3储存注意事项物料应储存在规定的、能上锁的房间内，并按品名、规格、批号分开堆放，并有明显的物料状态标志。
原料应及时传入原料消毒室与无菌室原料储存室储存。
标签、说明书应专柜上锁，按品种、规格分开存放。
已灭菌的胶塞、玻瓶的储存时间不能超过24小时。
已灭菌的铝盖储存时间不能超过48小时。
不合格的物料应专区存放，并按规定及时处理。
已分装的半成品应立即上塞和轧盖，特殊情况下，半成品在4小时内必须完成轧盖。
成品应密闭，挂放状态标志，并在凉暗处储存。
6物料平衡6.1 定义工序物料平衡指工序物料的理论用量（产量）与实际用量（产量）之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。
6.2 计算方法实际用量领用量－损耗量物料平衡= ×100%= ×100%理论用量领用量成品入库数量成品率（%）= ×100%理论用量6.3 车间洗瓶、分装、轧盖、包装、胶塞处理和铝盖灭菌等6个工序（岗位），应进行物料平衡分析。
