MicroRNA—21相关靶基因的研究进展
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MicroRNA—21相关靶基因的研究进展
MicroRNA是一类非编码小分子RNA，表达于机体的各个组织和器官，主要通过与相关靶基因结合在转录后水平负性调控约60%的人类基因[1]。其中，miRNA-21在心脑血管、肝脏、肺脏、肾脏等多种疾病中异常表达，明确其所调控的靶基因对阐明miRNA-21的功能及在各种生命过程和疾病发生机制中的作用非常关键。从而确定miRNA与靶基因的对应关系。这种方法可本文就目前国内外关于miRNA-21靶基因的研究进展做一综述。
1 实验证实的miR-21靶基因
1.1 PTEN 目前研究证明了miRNA是通过与PTEN的3’ UTR端直接结合而抑制其表达[2]。Ou等分别通过上调及敲低miR-21在鼻咽癌CNE1和CNE2细胞系中的表达水平，发现miR-21可诱导鼻咽癌细胞生长并抑制细胞凋亡；在创伤性脑损伤体外实验中，Wang等证实了miR-21可通过PTEN/Akt信号通路，调节其下游凋亡相关蛋白Caspase-3，Caspase-9，Bcl-2和Bax的表达水平来减少神经元细胞的凋亡，提供了新的创伤性脑损伤神经元凋亡的分子机制，并且提示miR-21可能为其治疗的潜在靶点。
1.2 PDCD4 Angelo Ferraro等在一组结肠肿瘤标本研究中，对miR-21、ITGβ4、PDCD4定量PCR数据集进行ROC曲线分析，结果显示，miR-21表达水平增高、ITGβ4、PDCD4表达水平降低，且三基因组合能够预测结直肠癌的转移[3]。在宫颈癌hela细胞中转染miRNA21抑制剂后，检测到细胞中PDCD4表达明显上升，进一步研究证实miRNA-21上存在一个与PDCD4 mRNA 3’ UTR相结合的位点，抑制miRNA-21可导致PDCD4的表达上调。
1.3原肌球蛋白1 TPM1 Wang.M证明TPM1 mRNA 3’-UTR是miR-21的直接作用靶点，miR-21通过TPM1来调节血管平滑肌细胞的功能。一些致动脉粥样硬化的因素可诱导缺氧诱导因子1（HIF-1）上调miR-21，再靶向作用于TPM1促进ASMC增殖，导致ASO形成。
1.4 Sprouty1、Sprouty2 miRNA-21可与Sprouty-mRNA相应的碱基对结合，从而导致Sprouty蛋白家族表达下调；进一步通过敲低小鼠体内 miRNA-21表达水平，可检测到Sprouty1蛋白的表达明显上调，从而有效地改善了患病小鼠的预后。其机制可能与Sprouty1蛋白对细胞外信号调节激酶（acellular
signal-regulated kinase，ERK）信号通路的抑制相关。miR-21还可提高成纤维细胞的生存率，导致心肌纤维化和功能障碍。房颤患者miR-21的表达增加，miR-21及sprouty-1在人心房肌的表达与心肌纤维化密切相关[4]。Hasse Brθnnum等研究表明miR-21促进心外膜间皮细胞向纤维上皮间质转化，其通过靶向作用于SPRY1、PDCD4，来调控调节心肌纤维上皮间质转化。
1.5 FasL Wang K指出Foxo3a 通过miRNA-21来调控FsaL 的表达。Foxo3a在阿霉素的介导下可以降低miRNA-21启动子的活性，荧光素酶实验结果显示
miRNA-21可以抑制FasL转录活性。Shang等在胶质母细胞瘤的研究中发现，过表达 miRNA-21在转录后水平抑制FasL蛋白表达；降低miRNA-21水平，则FasL蛋白表达增加。通过构建FasL 3’UTR野生型载体及突变载体，以荧光素酶实验证实，FasL为miR-21直接靶基因[5]。肿瘤表面过表达的Fas配体（FasL）可诱导特异性激活的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）凋亡导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤细胞增殖，侵袭和转移。Wu等实验证实乳腺癌组织中FasL的表达与miR-21呈负相关，miR-21靶向调节FasL介导的细胞凋亡可能打破肿瘤免疫逃逸机制，使肿瘤的免疫治疗成为可能。
2 展望
综上所述，目前对于miRNA的研究已进入一个全新阶段。尽管现阶段已预测出许多miR-21直接调控的靶基因，但经证实的靶基因不多，且现有研究大多数为肿瘤方面研究，针对MODS及脏器保护方面研究并不多，应用于临床并得到临床验证的更是少之又少。miR-21在调控网络中所发挥的作用以及在疾病的诊断、治疗及预后中所具有的价值，有待进一步的探索。
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