重组人骨形态发生蛋白-2结合纳米晶胶原基骨材料植骨融合在腰椎不稳症中的临床应用

骨形态发生蛋白
佚名
【期刊名称】《中国口腔种植学杂志》
【年(卷),期】2024(29)2
【摘要】属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族的一员,包括多种相关蛋白,具有刺激间充质干细胞向软骨细胞和成骨细胞分化的特性,是最早发现的具有骨诱导作用的细胞因子。

同时,它也是细胞生长、分化、凋亡和神经发生的多功能调节因子,在胚胎发育过程中发挥重要作用。

【总页数】1页(P126-126)
【正文语种】中文
【中图分类】R78
【相关文献】
1.骨形态发生蛋白4和骨形态发生蛋白4/7基因转染对骨髓基质干细胞成骨活性差异的比较
2.重组腺病毒介导的骨形态发生蛋白9与骨形态发生蛋白2复合纳米羟基磷灰石/聚酰胺多孔支架修复桡骨缺损的比较
3.脂肪间充质干细胞过表达骨形态发生蛋白2促进骨质疏松大鼠牙槽骨缺损修复
4.骨形态发生蛋白-2和骨形态发生蛋白-7表达与脑胶质瘤复发的相关性研究
5.内皮细胞特异性骨形态发生蛋白2对血管新生的影响:生物信息学分析和实验验证
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·综述·纳米递送系统在脊髓损伤中的研究进展叶启航1，李艺2,3，张云梦1，叶军明2,3作者单位1.赣南医科大学第一临床医学院江西赣州3410002.赣南医科大学第一附属医院麻醉手术中心江西赣州3410003.赣州市麻醉学重点实验室江西赣州341000基金项目国家科学自然基金（原位注射bFGF-E CM-HP 温敏型水凝胶治疗脊髓损伤的作用和作用机制，No.81760230）；江西省科学自然基金（近红外光响应PDA-HP 水凝胶改善线粒体功能的脊髓损伤光热治疗研究，No.20224BAB 216047）收稿日期2023-06-15通讯作者叶军明yjm7798@sina.com摘要脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）是一种严重的神经系统疾病，其主要的临床治疗包括急救处理、手术、药物治疗和康复治疗。

常规的药物治疗存在难以穿越血脊髓屏障（blood-spinal cord barrier ，BSCB ）、不能靶向受损的神经组织的问题。

纳米递送系统具有良好的可控释放特性和靶向脊髓组织的能力，可以克服常规给药方式的不足，通过精细化设计组装和外表修饰赋予纳米递送系统出众的治疗效果。

本文综述了在SCI 中纳米粒子用于药物递送的研究进展，并着重介绍在SCI 药物递送系统中的靶向策略及具有运用前景的纳米粒子及其各自特性与局限性，以及将纳米递送技术应用于临床SCI 修复领域所需克服的努力与障碍。

关键词脊髓损伤；纳米粒子；靶向治疗；纳米递送中图分类号R741；R744文献标识码A DOI 10.16780/ki.sjssgncj.20230415本文引用格式：叶启航,李艺,张云梦,叶军明.纳米递送系统在脊髓损伤中的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(1):45-50.Research Progress of Nano Delivery Systems in Spinal Cord Injury YE Qihang 1,LI Yi 2,3,ZHANGYunmeng 1,YE Junming 2,3.1.The First Clinical School of Gannan Medical University,Jiangxi 341000,China;2.Anesthesia Surgery Center,the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University,Jiangxi 341000,China;3.Ganzhou Key Laboratory of Anesthesiology,Jiangxi 341000,ChinaAbstract Spinal cord injury (SCI)is a severe neurological condition.The primary clinical interventions include emergency treatment,surgical procedures,drug therapy,and rehabilitation programs.However,Conventional drug therapy is difficult to cross the Blood-spinal cord barrier (BSCB)and cannot target damaged nerve tissue.In contrast,nano-drug delivery systems offer controlled release properties and can precisely target spinal cord tissue,thereby overcoming the limitations of traditional drug therapies.Through exquisite design,assembly and external modification,the nanomedical drug delivery system has outstanding therapeutic effects.This paper reviews the current research status of Nanoparticles for drug delivery in SCI.Furthermore,this article emphasizes the targeting strategies utilized in drug delivery systems for spinal cord injury,as well as the potential of nanoparticles and their respective characteristics and limitations.Finally,the efforts and obstacles to be overcome in the application of nanoparticle drug delivery technology in the field of clinical SCI repair are discussed.Keywords spinal cord injury;nanoparticles;targeted therapy;nano delivery1脊髓损伤1.1流行病学SCI 是指因创伤或疾病导致的脊髓功能障碍性损伤。

慢病毒介导骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子165双基因转染促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化周桢杰;李强;李诗鹏;陶旋;马跃刚【摘要】背景:骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2)和血管内皮生长因子165(vascular endothelial growth factor 165,VEGF-165)均为骨修复过程中必不可少的细胞因子,利用慢病毒转染干细胞研究双因子作用下细胞的生物学改变具有重要意义.目的:探讨慢病毒介导人BMP-2和人VEGF-165双基因转染(2次转染)骨髓间充质干细胞的可行性以及转染后细胞的诱导成骨性能.方法:将骨髓间充质干细胞分为4组:①未转染组;②空载组:通过2次相同感染复数的空载慢病毒转染细胞;③BMP-2组:转染了单个目的基因的细胞(Lv-BMP-2/GFP);④BMP-2/VEGF-165组:通过2次转染后携带双目的基因的细胞(Lv-BMP-2/GFP,Lv-VEGH-165/RFP).转染后不同时间点Western Blot检测目的蛋白表达,MTT法检测各组细胞增殖活性,转染后14 d检测各组细胞碱性磷酸酶活性.结果与结论:①空载组、BMP-2组、BMP-2/VEGF-165组在荧光显微镜下均可见相应的绿色及红色荧光蛋白表达;②转染后3 d,BMP-2组、BMP-2/VEGF-165组均有相应目的蛋白高表达;转染后7,14,21 d,目的蛋白检测无明显变化(P>0.05);③BMP-2/VEGF-165组增殖稍快于BMP-2组(P<0.05),BMP-2组明显快于未转染组、空载组(P<0.05);④BMP-2组、BMP-2/VEGF-165组碱性磷酸酶活力明显高于未转染组、空载组;⑤结果表明,慢病毒介导的hBMP-2和hVEGF-165双基因经2次转染成功转入兔骨髓间充质干细胞内,并长期稳定表达,该双因子的表达能通过刺激细胞碱性磷酸酶生成促使细胞更好的向成骨细胞分化.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2018(022)025【总页数】6页(P3950-3955)【关键词】骨髓间充质干细胞;骨形态发生蛋白2;血管内皮生长因子165;慢病毒;基因转染;细胞增殖;碱性磷酸酶;干细胞;国家自然科学基金【作者】周桢杰;李强;李诗鹏;陶旋;马跃刚【作者单位】桂林医学院附属医院,广西壮族自治区桂林市 541001;桂林医学院附属医院,广西壮族自治区桂林市 541001;桂林医学院附属医院,广西壮族自治区桂林市 541001;桂林医学院附属医院,广西壮族自治区桂林市 541001;桂林医学院附属医院,广西壮族自治区桂林市 541001【正文语种】中文【中图分类】R394.2文章快速阅读：文题释义：慢病毒载体：是以人类免疫缺陷Ⅰ型病毒为基础发展起来的基因治疗载体，其对分裂细胞和非分裂细胞均具有较强的感染能力。

第十一章腰椎间盘退变模型研究进展上海第二医科大学附属第九人民医院骨科侯筱魁腰椎间盘突出症的基本病理变化是椎间盘的退变。

退变蕴涵了两方面的涵义：一方面为组织衰老，即随年龄而出现的改变的积累；另一方面，退变是指随着细胞或组织的退行性病理改变而出现的生物化学的改变，进而引起组织物理特性的衰变，并最终表现为功能的破坏和丧失。

在今天，对腰椎间盘退变及由其而引起的下腰痛的关注，已不仅仅局限于医学领域，更逐渐成为一个严峻的社会问题。

据统计，70%的成年人在一生当中都经历过下腰痛的折磨。

目前已知许多因素都与椎间盘退变有关，包括遗传、环境、年龄、慢性长期负重、强体力劳动、肥胖、吸烟、酗酒、糖尿病等等，都被发现能够加速椎间盘的退变。

此外，退变也可继发于某些外科操作，如脊柱内固定、长节段融合、后路突出髓核摘除，经皮融核或激光减压有时也会诱发腰背痛和神经症状。

最近的实验研究焦点已经把目光放在了对未来的退变性椎间盘疾病的处理上。

建立一种可靠而容易重复的椎间盘退变模型而实现对其的系统研究是非常必要的。

本章通过对文献的复习和归纳，对于目前的腰椎间盘退变模型的建立方法和相关研究做一总结。

第一节实验动物的要求及选择首先，医学科研中应用的实验动物应该具备以下完整的资料：①品种、品系及亚系的确切名称；②遗传背景或其来源；③微生物检测状况；④合格证书及合格的饲育条件等。

根据不同的实验目的，应当选择相应的合适的实验动物。

人类属于陆生脊椎动物门，相应的脊椎疾病动物模型的选择也必然局限于此范围内。

椎间盘退变的模型动物应该具备类似人类脊椎的解剖和生理特点，建立的模型应该与人类的椎间盘退变相似和具有可比性。

而模型的可重复性和能够模拟再现人类疾病的客观规律也是基本要求。

目前已经使用并证实效果确切的椎间盘退变模型动物包括鼠、兔、羊、猪、狗、猴等。

鼠尾椎间盘常被用以制作退变模型，缘于其操作容易，对动物的损伤不大，但其对于人类的腰椎间盘疾病的代表性尚需商榷。

基于壳聚糖的纳米材料在骨组织工程与再生医学中的研究进展李晓静;王新木;董研;苟中入【摘要】壳聚糖是目前发现的唯一与细胞外基质糖胺聚糖的化学结构相似的天然阳离子多聚糖,具有极为优良的生物相容性、生物可降解性和生物学活性.近年来,基于壳聚糖的纳米材料在组织工程中的研究较为广泛.对壳聚糖的纳米材料、壳聚糖复合纳米材料、壳聚糖纳米纤维和壳聚糖纳米粒子等在骨组织工程与再生医学中的研究进展进行回顾和阐述.近年来的研究显示,壳聚糖复合纳米材料生物支架、壳聚糖纳米纤维支架及包载具有骨诱导性的生物活性因子,以及外源基因的壳聚糖纳米粒子及纳米纤维,在骨组织工程与再生医学中具有良好的应用前景.【期刊名称】《中国生物医学工程学报》【年(卷),期】2013(032)005【总页数】6页(P620-625)【关键词】壳聚糖;纳米材料;骨组织工程【作者】李晓静;王新木;董研;苟中入【作者单位】浙江大学医学院附属第二医院口腔修复科,杭州310009;杭州市第一人民医院口腔科,杭州310006;浙江大学医学院附属第二医院口腔修复科,杭州310009;浙江大学浙江加州国际纳米技术研究院,杭州310029【正文语种】中文【中图分类】R318引言骨组织工程与再生医学，是指体外构建人工骨组织或者利用生物装置、植入生物材料来刺激骨原细胞或干细胞分化，维持和促进成骨细胞增殖，以重建缺损的骨组织。

骨组织工程与再生医学依赖于多个因素，主要包括细胞、生长因子、生物支架和稳定的机械环境［1］。

自体骨和同种异体骨移植可满足以上要求，但两者均存在不足之处:自体骨骨量极为有限，并且增加了手术部位和伤口愈合期并发症［2］;同种异体骨移植可能引发慢性炎症，甚至产生免疫排斥反应。

因此，骨移植修复术的不足促进了人工骨修复生物材料的发展。

譬如，已对羟基磷灰石 (HA)、A-W玻璃陶瓷、壳聚糖、胶原以及复合材料等已在骨损伤修复中的应用开展了广泛研究［3－4］。

甲壳素，又名甲壳质、几丁质，化学名称为聚N-乙酰葡萄糖胺，主要存在于甲壳类动物虾、蟹、昆虫的外壳及高等植物的细胞壁中，是世界上第二丰富的天然生物聚合物［5－6］。

基金项目：兰州市科技发展计划项目（Ｎｏ．２０２０ ＺＤ ３６）；兰州市人才创新创业项目（Ｎｏ．２０２０ ＲＣ ５４）；甘肃省自然科学基金项目（Ｎｏ．２１ＪＲ１ＲＡ０５８）作者简介：陶瑜晶，Ｅ ｍａｉｌ：９２４４９８５６９＠ｑｑ．ｃｏｍ通讯作者：王想福，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｆ＿１９６９＠１６３．ｃｏｍ基于网络药理学分析独活寄生汤治疗椎间盘退变的分子机制陶瑜晶１　王想福２　谢芋涛１　陈伟国２　赵　恒２　张万乾２　杨焕莹１　杨建霞１　任　毅１１．甘肃中医药大学，７３００００，兰州，中国２．甘肃省中医院，７３００５０，兰州，中国【摘要】　目的：运用网络药理学分析独活寄生汤治疗椎间盘退变（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＩＤＤ）的可能作用机制。

方法：在ＴＣＭＳＰ平台内检索独活寄生汤的生物活性成分并根据研究需要进行筛选，同时在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ和ＯＭＩＭ数据库中检索椎间盘退变的靶点。

运用Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ软件构建“药物成分—靶点—疾病”复杂网络关系图。

同时构建韦恩图，得到独活寄生汤治疗ＩＤＤ的作用靶点。

构建蛋白 蛋白相互作用（ｐｒｏ ｔｅｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ＰＰＩ）网络，使用ＮｅｔｗｏｒｋＡｎａｌｙｚｅｒ进行网络特征分析，并进行基因本体（ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏ ｇｙ，ＧＯ）功能注释和东京基因组百科全书（ｋｙｏｔｏｇｅｎｅａｎｄｇｅｎｏｍｅｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，ＫＥＧＧ）通路富集分析。

结果：共探索出独活寄生汤中的有效活性成分２４０种，潜在靶点２５７个，椎间盘退变疾病靶点２７１３个，得到共同靶点７５个。

ＧＯ富集分析得到２０个条目，ＫＥＧＧ通路富集分析得到２０条。

结论：独活寄生汤可能是通过调节ＭＡＰＫ３、ＦＯＳ、ＲＥＬＡ、ＴＰ５３、ＩＬ ６、ＭＡＰＫ１、ＴＮＦ等靶点，调控高级糖基化终末产物 受体（ＡＧＥ ＲＡＧＥ）信号通路、ＴＮＦ信号通路、ＩＬ １７信号通路及ＰＩ３Ｋ Ａｋｔ信号通路等来抑制炎症反应、调控细胞凋亡来治疗椎间盘退变。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.08.030成纤维样滑膜细胞的生理功能及其在炎性关节病诊疗中的应用进展*熊翱1,2,熊仁平2,彭艳2综述,许建中1ә审校(1.郑州大学第一附属医院骨科,郑州450052;2.中国人民解放军陆军特色医学中心野战外科研究部,重庆400042)[摘要]运动障碍的主要原因是各类炎性关节病(I J D),关节滑膜的功能改变影响着患者的运动功能㊂滑膜组织中的滑膜成纤维样细胞(F L S),在生理状态下参与了骨关节的润滑和免疫调节及维持关节腔稳态;在病理状态下,参与了I J D的发生㊁发展,诱发关节炎症,破坏滑膜㊁关节软骨㊁关节㊂F L S在I J D病理过程中扮演着重要角色,为了深入研究F L S在I J D中的作用,搞清楚I J D的发病机制和寻求治疗靶点,F L S体外研究I J D是国内外热点㊂为此,本文将对F L S在生理和病理状态的功能及F L S在I J D诊疗中的应用进展进行综述,以期为I J D的病理机制研究和治疗靶点的探讨提供帮助㊂[关键词]成纤维样滑膜细胞;炎性关节病;骨关节炎;综述[中图法分类号] Q95-33[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)08-1399-05P h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n o f f i b r o b l a s t l i k e s y n o v i o c y t e s a n d i t s a p p l i c a t i o na d v a n c e i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y a r t h r o p a t h y*X I O N G A o1,2,X I O N G R e n p i n g2,P E N G Y a n2,X U J i a n z h o n g1ә(1.D e p a r t m e n t o f O r t h o p e d i c s,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e n g z h o u U n i v e r s i t y,Z h e n g z h o u,H e n a n450052,C h i n a;2.A r m y C h a r a c t e r i s t i c M e d i c a l C e n t e r o f P L A,C h o n g q i n g,400042,C h i n a)[A b s t r a c t] T h e m a i n c a u s e o f d y s k i n e s i a i s v a r i o u s k i n d s o f i n f l a mm a t o r y j o i n t d i s e a s e(I J D).T h e c h a n-g e s o f j o i n t s y n o v i u m f u n c t i o n a f f e c t t h e p a t i e n t s'm o t o r f u n c t i o n.I n t h e p h y s i o l o g i c a l s t a t u s,t h e f i b r o b l a s t-l i k e s y n o v i a l c e l l s(F L S)i n t h e s y n o v i a l t i s s u e p a r t i c i p a t e i n t h e l u b r i c a t i o n o f b o n e a n d j o i n t;i n t h e p a t h o l o g i-c a l s t a t e w h i c h p a r t i c i p a t e i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f I J D,i n d u c e a r t h r i t i s a n d d e s t r o y t h e s y n o v i-u m,a r t i c u l a r c a r t i l a g e a n d j o i n t.F L S p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e p a t h o l o g i c a l p r o c e s s o f(I J D.I n o r d e r t o f u r t h e r s t u d y t h e r o l e o f F L S i n I J D,u n d e r s t a n d t h e p a t h o g e n e s i s o f I J D a n d s e e k t h e t r e a t m e n t t a r g e t s,t h e i n v i t r o s t u d y o n I J D f o r F L S i s t h e h o t s p o t a t h o m e a n d a b r o a d.T h e r e f o r e t h i s p a p e r r e v i e w s t h e f u n c t i o n o f F L S i n p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l s t a t e,a p p l i c a t i o n p r o g r e s s o f F L S i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f I J D i n o r d e r t o p r o v i d e t h e h e l p f o r t h e s t u d y o f p a t h o l o g i c a l m e c h a n i s m a n d t r e a t m e n t t a r g e t o f I J D.[K e y w o r d s]f i b r o b l a s t l i k e s y n o v i a l c e l l s;i n f l a mm a t o r y j o i n t d i s e a s e;o s t e o a r t h r i t i s;r e v i e w运动障碍的主要原因是各部位炎性关节病(I J D),导致关节滑膜的功能改变从而影响患者的运动功能㊂关节滑膜㊁分泌滑液及免疫细胞,在生理状态下,营养软骨㊁清除微小损伤或吞噬细菌和病毒,抑制炎症产生,修复关节组织,维持关节腔稳态;在病理状态下,如I J D,可释放炎症介质,导致或加重骨关节炎症的发生[1-2]㊂成纤维样滑膜细胞(F L S)在滑膜的生理和病理功能中起着重要作用㊂F L S参与的润滑和免疫调节及维持关节腔稳态依靠的是F L S能分泌大量的长链多聚透明质酸和多种结缔组织;此外,F L S 是软骨组织工程中的优质种子细胞来源,因为其还具有离体分化成软骨细胞的潜能[3]㊂I J D导致滑膜炎症㊁增生㊁纤维化和新血管形成[4],同时使滑膜产生更多的促炎细胞因子,进一步诱导F L S的促炎状态,导致蛋白酶和促炎细胞因子产生增加[5-6]㊂采用慢病毒载体介导m i R-140行关节腔注射治疗大鼠实验性类风湿性关节炎,可以减轻滑膜炎症,减少新血管形成及关节软骨破坏[6-7]㊂F L S参与了I J D的免疫应答㊁血管新生和关节破坏等病理过程[8]㊂F L S在I J D病理过程中扮演着重要角色㊂为了深入研究F L S在I J D中的作用,搞清楚I J D的发病机制㊂对F L S的研究是国内外热点㊂本文将对F L S在生理和病理状态9931重庆医学2021年4月第50卷第8期*基金项目:国家自然科学基金项目(81701915)㊂作者简介:熊翱(1995-),在读硕士,主要从事骨科运动医学㊁创伤基础与临床研究㊂ә通信作者,E-m a i l:139********@163.c o m㊂下的功能及F L S在I J D诊疗中的应用进展进行综述,以期为I J D的机制研究和治疗措施提供帮助㊂1 F L S的生理特点和生理作用1.1关节滑膜的解剖学和组织学在解剖学上关节滑膜组织分为两层:内膜层和下膜层㊂内膜层与关节内腔相通,厚20~40μm,其基质膜上松散分布1~3层细胞,嵌入了Ⅰ~Ⅳ型胶原;而下膜层仅由散在分布的血管和细胞的结缔组织网构成,比内膜层更稀疏,主要由Ⅰ型胶原组成㊂正常的滑膜组织,主要由F L S和巨噬细胞样滑膜细胞(M L S)组成㊂F L S数量占所有滑膜细胞的2/3,是滑膜组织的主要功能细胞[9]㊂F L S呈梭形,细胞中央的核显椭圆形,内膜层的F L S数量多于下膜层[10]㊂波形蛋白是F L S的蛋白标志物[11]㊂C D68是M L S和F L S的互相鉴别标志物,M L S具有人类白细胞抗原(H L A)-Ⅱ类抗原,具有吞噬能力,C D68呈阳性;F L S 缺乏H L A-Ⅱ类抗原,不具有吞噬能力,C D68呈阴性[12]㊂1.2 F L S的生理功能1.2.1 F L S对关节具有平衡作用关节滑膜层具有可变形的牢固的组织结构,借此支撑着关节腔的运动㊂网状结构的滑膜层紧贴于软骨表面,允许通过血浆小溶质,这对营养没有血管的软骨细胞群至关重要,因为软骨是一种成分简单而结构复杂的组织,损伤后难于修复[13]㊂成熟的内膜层F L S分泌高浓度的长链-多聚-透明质酸完成关节腔润滑和免疫调节作用[12]㊂同时内膜层F L S还能产生糖蛋白润滑素,润滑关节腔,阻止关节腔纤维粘连,维持关节的正常活动㊂1.2.2 F L S对关节滑液量有调节作用滑液由血浆渗出形成㊂F L S受到过多滑液的机械压力,透明质酸会被F L S负反馈调节,胶体渗透压降低,进而减少了滑液的产生㊂影响滑液成分及含量的因素包括关节发生炎症时关节摩擦刺激㊁血管内皮细胞的开放及细胞间渗透压的协同作用等[14]㊂1.2.3 F L S对关节正常的炎性反应有控制作用F L S的D A F(C D55)及其受体C D97能诱导M L S 的免疫球蛋白F C RγRⅢ表达[15],以调节补体通路的应答[15]㊂补体受体21能够在体外培养的F L S中被诱导,F L S能够通过其与白细胞的相互作用调节白细胞的功能㊂因此,滑膜内膜层的F L S有可能阻止单个核细胞进入关节腔,继而控制白细胞的比例达到清理关节腔碎片的目的[16]㊂1.2.4 F L S对关节囊有修护作用F L S具有分泌多种结缔组织成分的能力[17]㊂F L S也合成组织蛋白酶㊁丝氨酸蛋白酶等基质重塑和细胞运动所需要的酶㊂这些酶一旦异常活化,就打破了对结缔组织的基质溶解㊁合成和组装之间的平衡㊂所以,F L S在滑膜重塑中作用重大[16]㊂2 F L S在I J D中的特征及其作用2.1 F L S表达的细胞因子和受体及其作用白细胞介素(I L)-1β活化F L S,使其产生与炎症相关的基质金属蛋白酶(MM P)-1和MM P-13[18]㊂另外,I L-1β通过上调F L S中的环加氧酶-2(C O X-2)诱导前列腺素E2(P G E2)的产生来影响O A等I J D病理过程[19]㊂P G E2能增加MM P s和其他分解代谢产物的产生,从而影响关节组织的结构和功能[20]㊂F G F-2/F G F R信号通路的激活,上调肿瘤坏死因子-α(T N F-α)㊁I L-1β,加剧软骨损伤㊂关节炎症产生的热休克蛋白和坏死细胞可刺激T o l l样受体(T L R s),继而通过经典的核因子-κB(N F-κB)转录因子诱发炎性反应,导致组织破坏㊂激活后的F L S,释放F G F-2/ F G F受体1(F G F R1),二者相互作用,从而激活多种信号通路,调节滑膜炎性反应,影响修复损伤的软骨㊂T N F-α㊁I L-1β㊁I L-17㊁干扰素(I F N)-γ㊁I L-6和转化生长因子-β(T G F-β)等细胞因子,C C R2㊁C C R5㊁C X C R4㊁C X3C R1等趋化因子受体,血管细胞黏附因子-1 (V C AM-1)/C D106㊁细胞间黏附因子-1(I C AM-1)/ C D54等白细胞相互作用的细胞表面受体,都在I J D 的发病机制中起着重要作用[21]㊂2.2 F L S的增生及其作用越来越多的研究显示,风湿性关节炎(R A)等I J D 的典型病理变化特征是滑膜明显增厚,其F L S的异常增殖和侵袭,是R A等I J D发生㊁发展的重要机制[22-25]㊂F L S的增殖特性类似肿瘤细胞,可突破屏障向软骨及骨侵入,直至破坏关节[24]㊂除此之外,I J D 病程到一定阶段,F L S具有过异常表达生长因子的作用[22-25]㊂这些生长因子使F L S有丝分裂过度,导致F L S增生和肥大㊂F L S增殖导致滑膜组织过度增生,耗氧增加,乏氧微环境形成,从而使缺氧诱导因子(H I F)活化,导致其介导的相关基因表达,影响滑膜新生血管形成和加重I J D病情向前发展[26]㊂2.3 F L S激活产生的炎性反应及其破坏作用F L S被激活后,I L㊁I F N㊁T N F㊁集落刺激因子㊁生长因子和趋化因子等细胞因子应运而生㊂N F-κB通路作为炎症的主要通路,参与了I J D炎性反应的各个阶段[27]㊂I J D,激活I L-1㊁T N F-α等炎症因子,产生炎症级联,使细胞降解酶类,同时趋化因子及其受体被诱导产生[28],从而使软骨关节破坏㊂软骨细胞H I F-2α在骨性关节炎(O A)等I J D发生过程中的激活,使F S L大量分泌基质金属蛋白酶(MM P)-1㊁MM P-2㊁MM P-3等多种降解酶及持续合成C O X-2㊁N O等分解代谢因子,加剧软骨的凋亡和软骨的炎性反应[27],使关节软骨进一步破坏[29]㊂3 F L S作为I J D治疗靶点的应用进展3.1针对F L S活化而导致的胞内代谢异常I J D使F L S活化㊁增殖和侵袭能力增强,同时糖代谢增强,增加乳酸含量,导致F L S的侵袭㊁血管异常0041重庆医学2021年4月第50卷第8期增生㊁滑膜血管翳形成[30-31]㊂I J D的F L S富含血管内皮生长因子(V E G F)㊁血管细胞黏附因子(V C AM1)和琥珀酸,其有促进血管形成的重要作用㊂沉默和抑制T L R4可使F L S的I L-6㊁I L-8㊁MM P-1㊁N F-κB㊁激化蛋白-1(A P-1)㊁V E G F㊁MM P-9和增殖细胞核抗原(P C N A)蛋白表达下调,抑制F L S活化㊁增殖和侵袭,达到治疗I J D的作用,其中T L R4抑制剂T A K-242有潜力作为I J D的治疗药物开发[25,32]㊂在应用抗原诱导关节炎后的琥珀酸受体(G P R91)敲出小鼠,巨噬细胞活化程度下降,同时I L-1β水平降低[30,33]㊂下调糖酵解可抑制F L S的促进炎性因子分泌㊁血管形成及H I F-1α㊁磷酸化信号转导和转录活化因子3 (p S T A T3)㊁N o t c h-11C的活化㊂Z O U等[34]报道,磷酸果糖激酶(P F K F B3)在I J D患者F L S中表达增加;抑制F L S中的P F K F B3活性,减轻关节炎症,F L S摄糖能力下降和乳酸分泌减少㊂T A K A HA S H I等[35]报道,应用小分子R N A抑制剂转染F L S等治疗,可抑制F L S增殖和侵袭㊂胆碱激酶在I J D滑膜组织和培养的F L S中均有表达[36],胆碱激酶具有致炎作用,可刺激相应细胞因子的转录和分泌,磷脂酶D抑制剂可有效减少F L S分泌I L-6㊁I L-8㊁C C L-20[37],从而达到治疗I J D的作用㊂若能有效抑制F L S活化,下调促炎因子的释放,可有效地减弱I J D有害炎性反应的发生,达到治疗I J D的目的㊂3.2针对F L S胞内代谢改变与信号通路转导I J D释放T N F-α,从而介导F L S活化,进一步分泌I L-1β㊁I L-6和T N F-α,激活F L S细胞表面或胞内的特异性受体或通道㊂F L S信号转导通路的活化增强了胞内代谢活动[38],促进了I J D的病程进展,加重了I J D的病情㊂S U N等[39]发现S B203580作为p38-MA P K通路抑制剂可使促炎细胞因子的表达受到抑制㊂Z HO U等[40]向I J D大鼠模型注射m i R N A-27慢病毒过表达载体,上调的m i R N A-27可靶向抑制N F-κB信号通路,抑制I J D的发生㊂Z H A N G等[41]报道, N F-κB抑制剂(P D T C),可抑制F L S由m i R-125b引起的I L-1β㊁I L-6和T N F-α的过度表达,提示P D T C 对上调的促炎细胞因子有明显的下调作用,显示减少m i R-125b的表达,可能有助于R A等I J D的治疗㊂抑制磷脂酰肌醇激酶(P I3K)/蛋白激酶B(A k t)信号通路可上调F L S的N F-κB和促炎因子的表达,相反激活P I3K/A k t信号通路,对I J D有抑炎作用[42]㊂S P E I R S等[43]发现,磷酸腺苷(AM P)活化蛋白激酶(AM P K),可抑制信号通路J a n u s激酶(J A K)/信号转导与转录激活子(S T A T)和免疫及其炎性过程㊂F L S 胞内代谢改变与信号通路转导对炎症因子的表达具有调节作用,参与炎症生成和炎症消退阶段㊂因此,抑制或激活信号通路或许是未来治疗I J D的关键措施,这也许会成为抑制炎性反应和治疗I J D的一种有效途径和靶点㊂3.3针对F L S胞内代谢改变与功能异常I J D不断分泌促炎因子,慢性炎性反应持续,F L S 迁移㊁侵袭等,能量消耗增加,缺氧严重,这些生物过程必将改变F L S的代谢㊂例如,在R A患者中,虽然磷脂含量高,但其结构改变,脂肪链较短,对减轻关节活动时的摩擦力无效[44]㊂而且I J D患者滑液的润滑素的含量和质量下调,润滑能力降低,通过信号通路T L R4/M y D88途径转变为致炎信号[45]㊂抑制F L S 中葡萄糖或胆碱代谢,可以调控部分MM P s的表达[36]㊂凋亡抵抗是R A等I J D中F L S最显著的特点㊂在缺乏营养素或乏氧条件下,细胞存活机会是增加自噬㊂I J D中F L S的b e c l i n-1和L C3含量增加,自噬基因表达与细胞凋亡呈负相关[46]㊂研究发现,可以通过增加I J D的F L S的自噬,从而改善凋亡抵抗[47]㊂在I J D的致病机制中,表观遗传学改变存在显著的交叉调节,如D N A甲基化㊁组蛋白修饰和微小R N A表达[48]㊂深入研究F L S表观遗传与代谢之间交叉作用或许可以解释疾病早期和晚期阶段及F L S在I J D中是如何产生疾病促炎因子的,这有利于探讨抑炎机理和治疗I J D的有效途径和靶点㊂综上所述,F L S在I J D的发生㊁发展病理过程中起着重要作用,深入研究F L S在I J D的作用,有利于搞清楚发病机制和寻找治疗靶点,从而控制影响I J D 病程进展的有害因素,为临床提供有效治疗I J D的方向和思路㊂参考文献[1]韩广弢,李皓桓张宇标,等.滑膜在炎性关节病中的作用[J].广西医学,2019,41(12):1545-1548.[2]S I E B E R T S,T S O U K A S A,R O B E R T S O N J,e ta l.C y t o k i n e s a s t h e r a p e u t i c t a r g e t s i n r h e u m a-t o i d a r t h r i t i s a n d o t h e r i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s[J].P h a r m a c o l R e v,2015,67(2):280-309.[3]A I R,L A R A G I O N E T,H AMMA K E R D,e t a l.C o m p r e h e n s i v e e p i g e n e t i c l a n d s c a p e o f r h e u m a-t o i d a r t h r i t i s f i b r o b l a s t-l i k e s y n o v i o c y t e s[J].N a t C o mm u 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