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药物化学——抗肿瘤药

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药物化学课件_第七章_抗肿瘤药

药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关

药物化学-抗肿瘤药

药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合

抗肿瘤药(药物化学)全

抗肿瘤药(药物化学)全
（DNA）
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等

12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH

药物化学13-抗肿瘤药PPT课件

药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。

药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件

药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件

.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯

药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件

药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件

Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可

执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物

执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物

执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物执业药师《药物化学》2017知识点：抗肿瘤药物简单说来有化疗药物、生物制剂。

化疗药物根据作用分为一、干扰核酸生物合成的药物，下面是店铺分享的一些相关资料，供大家参考。

第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质(一)环磷酰胺化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性(三)美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂(E)反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药(二)卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的.基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病三、叶酸类抗代谢物化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素(一)盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基(酸性)，氨基(碱性)故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大(二)米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类(代表药喜树碱)2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线。

药物化学-抗肿瘤药

药物化学-抗肿瘤药

1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。

药物化学 11 抗肿瘤药

药物化学 11 抗肿瘤药

S N N
SO3Na N N H
磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤）
增加6-MP药物的水溶性，和选择性, 巯嘌呤的前体药物，因为肿瘤组织pH较正常组织 低，巯基化合物含量也比较高， 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低。
3.叶酸拮抗物
OH N H2N 2 N N N CH2 NH 2 O COOH O CNHCHCH2CH2COH 2 2
20世纪80年代后期，研究发现喜树碱类药物的作用靶 点是哺乳动物的DNA拓扑异构酶Ⅰ； DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动态变化的关 键性核酶，该酶主要包括TopoⅠ、TopoⅡ两种类型。 以TopoⅠ、TopoⅡ为靶分子设计抗肿瘤药物，已成为 肿瘤化疗的新热点。
1994年于日本上市的半合成的喜树碱衍生物； 水溶性较大、毒性较低 。 临床主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢 癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。
2、醌类抗生素
O H2N CH3 O 丝裂霉素C N CH2OCONH2 OCH3 NH
从放线菌培养液中分离出的一种抗生素; 临床上用于治疗各种腺癌（如胃、胰腺、直肠、乳腺 等），对某些头颈癌和骨髓性白血病也有效。 具有骨髓抑制的毒性反应，通常与其它抗癌药合用。
O
1 2 3 4 5 12
OH
11 10 9
烷化剂的毒副反应：
属于细胞毒类药物，对增生 较快的正常细胞，同样产生 抑制作用， 如：骨髓细胞、肠上皮细 胞、毛发细胞和生殖细胞， 产生严重的副反应 如：恶心、呕吐、骨髓抑 制、脱发等。
氮芥类 乙撑亚胺类 按化学结构 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类
1、氮芥类
氮芥类药物的发展：
氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称 CH2CH2Cl CH2CH2Cl S R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl 芥子气 氮芥类 芥子气–第一次世界大战期间作为毒气，发现其对淋 巴癌有治疗作用，由于对人的毒性太大，不可能作 为药用， 利用电子等排原理发展出氮芥类抗肿瘤药物。

药物化学抗肿瘤药物

药物化学抗肿瘤药物

奥沙利铂
• 奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的具有环已基氨 络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好， 与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合 用后可阻碍DNA复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿 瘤活性。商品名为Eloxation（乐沙定），稳定性好，水 溶性较高。结肠直肠癌首选药物。
• 死亡
• 静止期G0
• 增殖细胞群 • 使肿瘤增大 • 对药物敏感
• 非增殖细胞群 • 肿瘤复法根源 • 对药物不敏感
•
1. 化 疗❖ 药❖ 物 分 2. 类❖
治疗方法：手术治疗、放射治疗、药物治疗等 按作用靶分： 烷化剂和抗代谢物：以DNA为作用靶点； 天然活性成分：以有丝分裂过程为作用靶； 按作用原理和来源分： 生物烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤 植物有效成分、抗肿瘤金属化合物等。
• 2000年，乐沙定在全球的销售额仅为1.3亿美元，2004 年奥沙利铂已上升到15.17亿美元，2005年达到了19.45 亿美元，2006年上半年又创造了10.87亿美元的新高。
• 2005年医院用药统计分析，奥沙利铂的国产药用量占 87%，进口药占13%，国产药主要是江苏恒瑞医药的 艾恒，其占据了总量的67.6%，尔后是南京制药厂、 成都世纪华洋制药、深圳海王药业、江苏奥赛康药业、 四川美大康佳乐药业、南京正大天晴制药的产品。
苯丁酸氮芥
氮甲
美法仑（溶肉瘤素）
环磷酰胺
Cyclophosphamide
• 化学名：P-[N，N-双（β-氯乙氨基）]-1-氧-3-氮-2磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。别名：环磷氮芥、癌 得散、癌得星、安道生
• 物理性质：有一个结晶水时是白色晶形粉末（失去结晶 水即液化）。乙醇中易溶，可溶于水，但水中溶解度不 大（1:25），且不稳定，易分解，使用粉针，不得久置。 故应在溶解后短期内使用 。 mp. 48.5~52°C。

第15章抗肿瘤药课件(共39张PPT)《药物化学》同步教学(人卫8版)

第15章抗肿瘤药课件(共39张PPT)《药物化学》同步教学(人卫8版)

O
Cl
NN
NH O
抗肿瘤疗效优
毒性低
三、亚硝基脲类
OH
4.链佐星
对胰小岛细胞癌有独特疗效。
HO HO
O
HN OH
H3C NN
O
O
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素 尤其对骨髓的抑制副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O O
四、甲磺酸酯及多元醇类
1.白消安（又名马利兰）*代表药
H3C S O OO
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其 反应性，达到降低毒性的作用
二、乙撑亚胺类
1.塞替派 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
P N
N N
O
P N
N N
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏
障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿 瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的 键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂， 与DNA的组分发生烷基化
五、金属铂配合物
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢 键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿 瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无 此作用。
合成，侧重于无机反应。
五、金属铂配合物
2.卡铂（碳铂）
pH在3.0~5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的

药物化学-第二章-抗肿瘤药物

药物化学-第二章-抗肿瘤药物
• 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲 类、三氮烯咪唑类和肼类等。
P-11
（一）氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
载体部分
烷基化部分
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力
学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。

药物化学十三抗肿瘤药

药物化学十三抗肿瘤药

亚硝基脲类
亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱的抗肿瘤活性。
典型药物
卡莫司汀 Carmustine
O H ClH2CH2C N C N CH2CH2Cl
NO
化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。
性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。
溶肉瘤素
甲酰溶肉瘤素
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NH2
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NHCHO
溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍
生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液 共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。
第一节
烷化剂
烷化剂
烷化剂也称生物烷化剂
这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA） 和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。
由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。
白消安
结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。
稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。

抗肿瘤药—抗肿瘤抗生素(药物化学课件)

抗肿瘤药—抗肿瘤抗生素(药物化学课件)

H
N
N
HO
O
OH
O
H O
H H HO H O O
N NH
OH
H CH3 S
OH H NH N
S
O O
OH
OH OH
O
NH2
R
O N
H N Bleomycin A2 R= H Bleomycin B2 R= N
H Bleomycin A5 R= N
Bleomycin
R=HBiblioteka NCH3S+ CH3 X NH
N HH
NH2
N
NH2
H
N CH3
博来霉素（弱碱性混合物）
主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与 放射治疗合并应用。
多柔比星：乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等 柔红霉素：急性粒细胞白血病 表柔比星：白血病
H
N
OH O HN
OH
HCl
OH O HN
OH
N
H
米托蒽醌
是人工合成的蒽醌类衍生物，其抗癌活性是多柔比星的 5倍，心脏毒性较小；主要用于治疗晚期乳腺癌和成人 急性非淋巴细胞白血病复发。
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 ①多肽类抗肿瘤抗生素：直接作用于肿瘤细胞的DNA 博来霉素、平阳霉素、放线菌素D （更生霉素） ②蒽醌类抗肿瘤抗生素： 阿霉素（多柔比星） 柔红霉素、表柔比星 ③其他类别抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C
L-Pro
Sar
D-Val
谢谢！
L- Meval L-Thr O
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L-Pro
D-Val
Sar
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第七章抗肿瘤药
一、选择题
1、抗肿瘤药物按细胞周期分类：
1）周期非特异性药物：剂量依赖性
烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替哌）；抗癌抗生素（丝裂霉素、
柔红霉素、博来霉素）
2）周期特异性药物：给药时期依耐性
作用于S 期（DNA 复制时期）——抗代谢药物（羟
基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤）
M 期（丝状分裂期）——（长春碱、长春新碱）
G2期（DNA 合成后期，为有丝分裂做准备）和M 期——（紫杉醇）
2、抗肿瘤药分类
1）烷化剂
2）抗代谢药物
3）抗肿瘤抗生素
4）抗肿瘤植物药有效成分
5）抗肿瘤金属化合物
3、烷化剂：与大分子中富电子基团共价结合
1）氮芥类：a 、发现源于芥子气；b 、烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可用于改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质；c 、脂肪氮芥的烷基化历程为SN2，芳香氮芥为SN1；d 、首选药系列：淋巴癌（盐酸氮芥）、慢性淋巴细胞白血病（苯丁酸氮芥）、恶性淋巴瘤（环磷酰胺）、膀胱癌（塞替哌）、慢性粒细胞白血病（白消安）、睾丸癌及卵巢癌（顺铂）； ⏹环磷酰胺：磷酸二酰内酯||在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯||失去结晶水液化||肿瘤中的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，故在肿瘤组织中被酶催化裂解为去甲氮芥而发挥作用；吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性||选择性：正常组织中可进行酶催化反应生成无毒化合物，肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶；具有较强的烷基化能力：游离羟基在生理pH 下解离成氧负离子，负离子的电荷分散在磷酰胺的两个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用||抗瘤谱广||膀胱
毒性，血尿，可能与代谢产
物丙烯醛有关
2）乙撑亚胺类：塞替哌
3）亚硝基脲类：卡莫司汀
4）磺酸酯类：白消安
5）金属铂配合物：
⏹顺铂：二氨二氯铂||平面结构，顺式有效，反式无效||水溶液中不稳定，生成物抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物||静脉注射给药，含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉||与DNA 单链的两个碱基间形成封闭的螯合环，扰乱ＤＮＡ的正常双螺旋||与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用||卡铂（碳铂）耳毒性等降低||奥沙利铂：是第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂，是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
4、抗代谢药物：S 期，抑制DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径——抑制肿瘤细胞的生存和复制所必须的代谢途径——抑制肿瘤细胞死亡||抗瘤谱较窄||
生物电子等排1环磷酰胺
原理||首选药物：实体肿瘤（氟尿嘧啶）、急性粒细胞白血病（阿糖胞苷）、急性
白血病（巯嘌呤）
1）嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷
⏹氟尿嘧啶：与尿嘧啶结构相似（氟替代氢）||C-F 键特别稳定，代谢过程中不易分
解||亚硫酸钠水溶液中不稳定（常用氧化剂）||胸腺嘧啶合成酶（TS ）抑制剂，氟
尿嘧啶在体内转化为氟尿嘧啶脱氢核苷酸（FUDRP ），与TS 结合，使之失活，从而抑制DNA 合成||结构修饰：对分子中的N1部位进行结构修饰——前药
⏹盐酸阿糖胞苷：体内转化为有活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA 多聚酶
2）嘌呤类拮抗剂：巯嘌呤、溶癌呤、巯鸟嘌呤、喷司他汀
⏹巯嘌呤：结构与黄嘌呤相似||抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化
为腺苷酸；抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制ＤＮＡ
和ＲＮＡ的合成
3）叶酸拮抗剂：
⏹甲氨蝶呤：与叶酸的结构差异||……谷氨酸||与二氢叶酸还原酶结合，使
二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合
成，抑制DNA 和RNA 的合成||大剂量中毒时用亚叶酸钙解救（即甲酰四氢
叶酸钙，与四氢叶酸合用可降低毒性，但不降低抗肿瘤活性）
5、抗肿瘤抗生素：多肽类（更生霉素、博来霉素、平阳霉素）；蒽醌类（多柔霉素、米托蒽醌） ⏹放线菌素D ：即更生霉素||鲜红色或红色结晶
|| 叶酸。