小试到中试生产流程

甲基牛磺酸工艺工艺简介：1、投料：按照工艺参数，投入一定量的氢氧化钠、羟乙基磺酸钠、回收母液、水（或氨水），在常温下搅拌，待全部溶解后，控制空压≤0.2MPa，将物料压入物料储存罐内。

2、调整将物料在调整罐内循环，并向里面通入甲胺。

按照工艺要求，补加定量甲胺后，利用吸收的胺水，将物料体积补加到一定量，然后再将调整好的物料，转入高压进料储罐，等待下步合成。

3、合成合成塔提前走纯水升温，待合成塔出口温度达到240℃时，切换至物料储罐，开始进物料；进料速度控制2000L/h，合成塔物料出口控制在240-260℃。

4、离子交换离子交换：合成出来的物料进过树脂柱，进行Na+离子交换，全部转换成甲基牛磺酸，进料时速度控制2000-4000L/h，出料温度≤50℃，最终控制成品物料PH=6.0-6.5（混合均匀后，出料PH值是从低到高），再停止进料，将树脂柱内的残留物料利用氮气压入原料罐内。

树脂物料清洗：待树脂柱内物料吹干净后，往里面进满纯水，浸泡1-1.5h后，将洗水压出，收集投料套用。

树脂再生：再生罐内注入2000L纯水，开启循环泵，往里通SO2，形成H2SO3直至PH=2.0左右（在再生循环过程中，不断消耗H2SO3的同时，补充SO2），开启H2SO3再生泵，下进上出的进料方式，不断循环，直至出口PH=2.0-2.5，停止再生。

此时，让H2SO3在树脂柱内浸泡1-1.5h，再将H2SO3压至再生罐内（此再生液可以不断通SO2利用，直至检测亚钠含量达到25%左右，将再生液转入亚钠储罐储存，制备羟乙基磺酸钠用）。

树脂再生清洗：氮气吹干净树脂柱后，往里打满纯水，浸泡1.5h 后，再将洗水用氮气压出收集储存（以备下次再生换水使用，或者羟乙基磺酸钠投料使用）。

清洗完成后，树脂柱待下批物料使用。

5、产品提取浓缩：将通过离子交换后的成品液，转入一定量至脱色釜内，升温加入活性炭脱色后，转至浓缩釜内。

控制真空度0.06以上，蒸汽压力≤0.4MPa条件下，浓缩至固含量80%-85%后，停止浓缩；再缓慢进行降温析晶，析晶时间保证≥3小时，降温温度控制到25-35℃。

疫苗研发小试中试流程疫苗研发中的小试和中试流程可有意思啦！一、小试流程。

小试就像是疫苗研发的小探索阶段。

那这时候呢，科学家们得先确定一个大概的研究方向，就好比咱们出去旅游得先定个目的地一样。

比如说要针对哪种病毒或者细菌来研发疫苗。

然后呀，他们就要开始找各种可能有用的东西，像是一些特殊的抗原。

这就像是在一个大宝藏堆里找最闪亮的宝石。

科学家们要做各种实验，看看这些抗原在实验室的小环境里能不能激起免疫反应。

这过程可复杂啦，就像搭积木，得一块一块小心翼翼地试，看看怎么搭才最稳。

接着呢，就是对找到的这些有希望的抗原进行加工和调整。

这就像给一块璞玉进行雕琢，让它变得更完美。

要调整它的剂量、剂型啥的，看看怎样能让它在身体里发挥最好的作用。

而且在这个小试阶段，还要测试安全性，毕竟疫苗是要打到人身体里的东西，可不能乱来。

这就好比给新玩具做个安全检测，确保不会伤到小朋友。

在小试过程中，会有好多好多失败的时候呢。

但是科学家们可不会轻易放弃，就像玩游戏打怪兽，失败了一次又一次，还是会重新站起来继续战斗。

他们会不断分析数据，看看是哪里出了问题，然后再改进。

二、中试流程。

中试就像是小试和大规模生产之间的一座桥。

当中试开始的时候，就意味着小试阶段那些比较成功的配方或者方案要开始放大规模啦。

这就像把小厨房做出来的美味菜肴，试着扩大到一个小餐馆的规模去做。

首先要考虑的就是生产工艺的放大。

在小试的时候，可能用的是很小的设备，操作起来比较精细。

到了中试，设备变大了，就像从小号的锅换成了大锅，那火候、调料的比例啥的都得重新调整。

中试阶段还得特别关注质量的稳定性。

因为小试的时候可能生产的量少，质量比较好控制。

现在规模变大了，就像管理一个小团队变成管理一个大团队，要保证每个环节都不出差错，生产出来的疫苗质量都是稳定可靠的。

这就需要建立一套严格的质量控制体系，从原材料的采购，到生产过程中的每一个步骤，再到最后的成品检测，都得一丝不苟。

还有哦，中试阶段也要继续做安全性和有效性的测试。

小试，中试到放大生产的常见问题及解决把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。

（例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响；关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等。

）充分了解和掌握原辅料的性质，熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）。

1.原料药待收集2.中药提取待收集3. 片剂片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种，最常用的是湿法制颗粒压片法。

主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。

粉碎：一般不会出现问题粘合剂：粘合剂溶液的加入量，从小试到放大，比例是更大还是更小？例如，小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%，放大10倍后，一般是12%，还是8%？因为制粒系统或参数不一致，所以达到相应润湿度，需要溶液不一样，一般放大后需量略小。

如果是粉末添加，建议10%不要改变，根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。

否则处方变动，对后续影响较大。

混合制粒：这是比较关键的步骤，也经常出现问题，首先要测试能够混合均匀的时间，混合不均匀，含量会不合格；其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，要摸索，加少了可能会造成细粉多，不成粒，流动性不好，加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索，小试中得不到这些参数，这些参数也影响所制备颗粒的质量。

对于制粒完过筛，我遇到过特别腻筛的，因为物料本身原因。

粘合剂是水，比例是物料重的45%（经比例摸索得出较好的），制粒后过筛在中试放大特别堵（正常的24目），解决方式为，先过10目筛把物料颗粒整碎一点，烘干（水分3%以下）后再用24目整粒，效果良好。

目前做的缓控释制剂，由于本身API有液体，加入乙基纤维素后比较黏，用做粘合剂。

小试处方以筛完，放大中试怕粘合剂损失过多，还未找到稳妥的办法。

精细化工过程开发步骤详解精细化工过程开发的一般步骤是从一个新的技术思想的提出，再通过实验室试验、中间试验到实现工业化生产取得经济实效并形成一整套技术资料这一个全过程；或者说是把“设想”变成“现实”的全过程。

由于化工生产的多样性与复杂性，化工过程开发的目标和内容有所不同，如新产品开发、新技术开发、新设备开发、老技术及老设备的革新等。

但开发的程序或步骤则大同小异。

一般精细化工过程开发步骤示意如图。

综合起来看，一个新的精细化工过程开发可分为三大阶段，分述如下。

精细化工过程开发步骤示意图1.实验室研究(小试)实验室研究阶段包括根据物理和化学的基本理论、或从实验现象的启发与推演、信息资料的分析等出发，提出一个新的技术或工艺思路，然后在实验室进行实验探索，明确过程的可能性和合理性，测定基础数据，探索工艺条件等，具体事项说明如下。

(1)选择原料小试的原料通常用纯试剂(化学纯、分析纯级)。

纯试剂杂质少、能本质地显露出反应条件和原料配比对产品收率的影响，减少研制新产品的阻力。

在用纯试剂研制取得成功的基础上，逐一改用工业原料。

有些工业原料含有的杂质对新产品质量等影响很小，则可直接采用。

有些工业原料杂质较多，影响合成新产品的反应或质量，那就要经过提纯或别的方法处理后再用。

(2)确定催化体系催化剂可使反应速度大大加快，能使一些不宜用于工业生产的缓慢反应得到加速，建立新的产业。

近年来关于制取医药、农药、食品和饲料添加剂等的催化剂专利增长很快。

选择催化体系尽量要从省资源、省能源、少污染的角度考虑，尤其要注意采用生物酶作催化剂。

(3)提出和验证实施反应的方法、工艺条件范围、最优条件和指标包括进料配比和流速、反应温度、压力、接触时间、催化剂负荷、反应的转化率和选择性、催化剂的寿命或失活情况等，这些大部分可以通过安排单因素实验、多因素正交试验等来得出结论。

(4)收集或测定必要的理化数据和热力学数据包括密度、黏度、热导率、扩散系数、比热容、反应的热效应、化学平衡常数、压缩因子、蒸气压、露点、泡点、爆炸极限等。

什么是工艺过程？工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。

制药通行惯例是：1、小试阶段——开发和优化方法2、中试阶段——验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。

在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。

小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。

如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。

小试阶段的主要任务：1.工艺：反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性,物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务：1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。

2. 用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。

大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。

小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。

通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。

3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。

有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。

原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

4. 安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。

⼩试→中试→放⼤——⼯艺流程全⾯解析⼯艺过程的概念：在⽣产过程中凡直接关系到化学合成反应或⽣物合成途径的次序，条件（包括配料⽐，温度，反应时间，搅拌⽅式，后处理⽅法和精制条件等）通称为⼯艺条件。

制药通⾏惯例是：1、⼩试阶段——开发和优化⽅法2、中试阶段——验证和使⽤⽅法3、⼯艺验证/商业化⽣产阶段——使⽤⽅法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注：中试批量应该不⼩于⼤⽣产批量的⼗分之⼀（√）⼤⽣产批量不得⼤于中试批量的⼗倍（×）⼩量试制阶段对实验室原有的合成路线和⽅法进⾏全⾯的、系统的改⾰。

在改⾰的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出⼀条基本适合于中试⽣产的合成⼯艺路线。

⼩试阶段的研究重点应紧紧绕影响⼯业⽣产的关键性问题。

如缩短合成路线，提⾼产率，简化操作，降低成本和安全⽣产等。

⼩量试制阶段的主要任务：1.⼯艺：反应参数，⼯艺过程后处理⽅式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证⼩试阶段的任务：1、研究确定⼀条最佳的合成⼯艺路线：⼀条⽐较成熟的合成⼯艺路线应该是：合成步骤短，总产率⾼，设备技术条件和⼯艺流程简单，原材料来源充裕⽽且便宜。

2. ⽤⼯业级原料代替化学试剂：实验室⼩量合成时，常⽤试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有⼤量供应。

⼤规模⽣产应尽量采⽤化⼯原料和⼯业级溶剂。

⼩试阶段应探明，⽤⼯业级原料和溶剂对反应有⽆⼲扰，对产品的产率和质量有⽆影响。

通过⼩试研究找出适合于⽤⼯业级原料⽣产的最佳反应条件和处理⽅法，达到价廉、优质和⾼产。

3. 原料和溶剂的回收套⽤：合成反应⼀般要⽤⼤量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套⽤。

有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过⼩试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，⽤回收的原料和溶剂不影响产品的质量。

原料和溶剂的回收套⽤，不仅能降低成本，⽽且有利于三废处理和环境卫⽣。

1目的为规范研发中心小试、中试管理工作，确保实验项目顺利进行，特制定本办法。

2适用范围本办法适用于所有研发项目的小试、中试管理工作。

3职责3. 1研发中心总监制定产品研发战略和下达研发任务，指导、监督项目实施过程。

3. 2研发室主任承接和分发研发任务，拟定研发目标和行动计划，指导和检查研发过程。

3. 3研发组长3. 3. 1负责小试、中试方案的制定；3. 3.2负责对小试、中试仪器、药品的申购；3. 3. 3对实验室工作进行检查、监督，了解小试、中试过程中存在的问题并提供外部或内部的技术支持；对小试、中试实验的安全性进行评估，根据实验的危险级别制定相应的防护措施，制定紧急情况下的应急预案；3. 3.5负责与公司相关部门的联络与沟通工作；3. 3.6负责对小试、中试实验结果的分析和整理工作；每周召集研发员和实验员召开小试、中试进度跟进会，解决相关问题；3. 3. 8负责对研发员和实验员的日常考核和职业技能的培训工作；3. 3.9负责对小试、中试项目资料的收集归档工作；3. 3.10负责对小试、中试项目的阶段性总结、偏差分析、成果申报工作。

3. 4研发员3.4.1负责具体的小试、中试实验工作，指导实验员按照操作规程进行实验，按照测试标准进行性能测试；对实验员进行安全实验方面的指导，负责实验过程的安全；3. 4.3每个项目小试、中试前必须制定小试、中试计划（可包含工作总结与计划之中）；制定日、周、月工作计划，每天制定具体的实验方案并安排好实验员工作任务，检查并监督实验员的工作，每天进行总结工作，碰到问题及时与上级进行沟通；3. 4.5每月工作总结，并上报上级；负责本部门材料的领用工作，每月底负责对实验器具及原料进行清点工作；3.4.6负责小试、中试实验操作规程的编写；3. 4.8每一个项目完成或中止后，一星期内完成资料的整理工作（包括实验计划、实验内容、实验记录、阶段性总结），并上交上级。

3.5实验员5.1严格按照实验方案进行实验，记录实验现象和操作内容；3.5. 2实验过程中发现异常情况及时报告并采取适当的处理措施；5.3实验结束后及时将结果报告给研发员，并上交实验记录；4.5.4负责对部门设备、仪器等的维护保养工作；3. 5.5每天对当天使用过的实验用品进行清洗或整理，保持实验环境的整洁。

小试至中试作者：碧野香飘作者简介：碧野香飘，男，工程师，从事医药合成原料药研发和中试车间管理。

现就职于浙江某比较牛叉的医药上市企业。

联系方式：QQ：*********一个项目从理论到车间产品，这个过程就是项目研发的过程，包括小试到中试放大全过程。

哥们搞合成搞了有些年头了，从合成的角度聊聊药品合成项目开发，小试到中试全过程，可以跟本行业前辈们共同探讨，提高我本人的业务水平。

也对刚接触这个行业或者是准备进入这个行业的同志们也许有些帮助。

（温馨提示：此文篇幅较长，达十一页之多，各位观众请提前做好心理准备；欢迎选择A、Give up and Delete it B、Continue to read it）。

刚接触时觉得这个过程那叫一复杂啊，根本摸不着头脑，只好跟着别人做，纯粹的实验室操作工。

时间长了做着做着就习惯了。

不过个人觉得新手上路还是先虚心的做好实验室操作工，扎实的基础和过硬的动手能力是所有搞研发人必备的技能，这个没有，那只能被人撵走了。

做多了慢慢的就从中摸出了门道，什么是研发，怎么才能做好研发项目，这之间是有蹊跷滴。

看到这里大家尤其是众多新手肯定会骂了，说就说，哪那么多废话嘛。

呵呵，我就喜欢罗嗦，不过如果大家耐不住的话，下面的东西就不用看了。

先吊吊大家的耐心，毕竟跟咱们的行业相关哈。

在开始之前，有个个人观点先与大家讨论一下：个人觉得，女同志大学毕业后不适合搞有机合成类的实验室工作，无论是企业的研究部门还是事业型的科研单位。

仪器分析也是如此。

原因如下：1、毒。

众所周知，化工合成行业以毒闻名，凡是实验室日常用到的试剂都有毒，其他不常用的也不见优势，女性的生理条件与男性相比较是不占优势，而且女性还承担着民族繁衍这么大的事情，自己搞搞就算了，总不能把宝宝也搭上吧，那代价也太大了吧。

我老婆以前就是搞气相的，接触时间不长，很快就让她换其他工作了。

女孩子搞这个，不适合。

2、累。

做有机合成其实是一件苦差事，很多反应不是一下两下就能完成的，动辄反应咯几小时十几小时，有些还需要中途不断的加个料取样点个板升个温降个温什么的，做好这个就需要不间断盯着，累。