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NMDA受体在偏头痛中作用的研究进展黄亚楠，林亚可，孙婷婷综述， 潘永惠审校摘要：N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是一种离子型谷氨酸受体，广泛表达于中枢神经系统，介导兴奋性突触传递的Ca2+内流，并在突触可塑性、学习、记忆等方面发挥重要作用。
偏头痛是临床常见的原发性头痛，因其发作频繁，给患者带来严重的生活和心理负担。
偏头痛的发病机制尚不明确，研究发现，谷氨酸及NMDA受体与偏头痛的发生关系密切。
本文主要就NMDA受体与偏头痛的发生，NMDA受体拮抗剂与偏头痛的预防和治疗的相关进展进行综述，旨在为偏头痛的发病机制及药物治疗等提供参考。
关键词：偏头痛；N-甲基-D-天冬氨酸受体；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；皮质扩散抑制中图分类号：R747.2 文献标识码：AResearch progress on the role of NMDA receptors in migraine HUANG Yanan，LIN Yake，SUN Tingting，et al.（The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001， China）Abstract：NmethylD-aspartate （NMDA） receptors are ionotropic glutamate receptors that are widely expressed in the central nervous system.Through mediating Ca2+ influx for excitatory synaptic transmission，NMDA receptors play an important role in synaptic plasticity，learning，and memory.Migraine is a common primary headache that brings serious life and mental burdens to patients because of frequent attacks.The pathogenesis of migraine is still unclear.Glutamate and NMDA receptors have been demonstrated to be closely related to the occurrence of migraine.This paper reviews progress on the association of NMDA receptors with migraine and the use of NMDA receptor antagonists for the prevention and treatment of migraine，aiming to provide a reference for the pathogenesis and drug treatment of migraine.Key words：Migraine；NMDA receptor；NMDA receptor antagonist；Cortical spreading depression偏头痛（migraine）是一种反复发作的，由遗传和环境因素共同作用的神经血管性疾病［1］，临床特征为发作性、多为偏侧、中重度、搏动样头痛，发作过程中常伴有畏光、畏声以及恶心、呕吐等自主神经功能紊乱的症状。
《穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响及机制研究》篇一一、引言急性脑缺血是一种常见的神经系统疾病，其病理生理过程复杂，涉及多种信号传导和分子机制。
NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体作为重要的离子型谷氨酸受体，在急性脑缺血的神经细胞损伤中起到关键作用。
近年来，随着对传统中草药的研究深入，穿心莲内酯作为一种具有重要药用价值的化合物，在急性脑缺血的治疗中展现出独特的效果。
本研究旨在探讨穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响及其潜在机制。
二、研究方法1. 实验动物与分组实验选用成年SD大鼠，随机分为假手术组、模型组、穿心莲内酯治疗组。
2. 急性脑缺血模型制备采用常用的四血管阻断法建立急性脑缺血模型。
3. 药物处理穿心莲内酯治疗组在模型制备后立即进行穿心莲内酯的药物治疗。
4. 样本收集与检测在特定时间点收集样本，采用Western Blot等方法检测NMDA受体磷酸化水平及相关信号分子的表达。
三、实验结果1. 穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响实验结果显示，穿心莲内酯治疗后，急性脑缺血大鼠的NMDA受体磷酸化水平明显降低，与模型组相比具有显著性差异。
2. 穿心莲内酯对相关信号分子的影响穿心莲内酯治疗组的某些相关信号分子的表达也发生了改变，如蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，这些改变可能与NMDA受体的磷酸化水平降低有关。
3. 穿心莲内酯的作用机制探讨通过对比各组间的差异，初步推测穿心莲内酯可能通过抑制NMDA受体的磷酸化，进而影响其功能，从而减轻急性脑缺血后的神经细胞损伤。
具体机制可能涉及对相关信号分子的调控。
四、讨论本研究表明，穿心莲内酯能够降低急性脑缺血后NMDA受体的磷酸化水平，这可能是其保护神经细胞、减轻脑缺血损伤的重要机制之一。
此外，穿心莲内酯可能通过调控相关信号分子的表达，如PKC和MAPK等，进一步影响NMDA受体的功能。
这些发现为穿心莲内酯在急性脑缺血治疗中的应用提供了新的理论依据。
抗NMDA受体脑炎的研究进展发表时间：2017-06-20T16:42:08.413Z 来源：《航空军医》2017年第7期作者：钱孔嘉[导读] 抗NMDA受体脑炎患者往往都就诊于ICU、儿科、神经内科和精神科。
浙江大学医学院附属儿童医院浙江杭州 310000【摘要】抗NMDA抗体脑炎，该病是一种自身抗体特定作用于NMDA受体的NR1、NR2亚基，通过免疫介导而产生神经精神系统症状的副肿瘤性脑炎。
患者主要表现为严重的精神症状、行为异常、急性记忆缺失、抽搐发作、运动障碍、通气不足和自主神经功能紊乱。
至今为止，国内也慢慢重视抗NMDA受体脑炎的诊断和治疗。
【关键词】抗NMDA受体脑炎；诊断；治疗一、流行病学与发病机制抗NMDA受体脑炎患者往往都就诊于ICU、儿科、神经内科和精神科，目前我国仅见各科分散的个案报道，尚无统一有关本病发病率的确切数据。
外国最新流行病学研究显示：203例脑炎患儿中，42%办感染因素，其中19%为单纯疱疹病毒脑炎、5%为水痘-疱疹病毒性脑炎、5%为肺炎支原体脑炎；37%病因未明；21%为免疫介导脑炎。
免疫介导患儿中11%诊断为播散性脑脊髓炎，9%为自身免疫性脑炎，其中1%为抗NMDA受体脑炎。
最起初抗NMDA受体脑炎仅限于患卵巢畸胎瘤的年轻女性，并称之为青少年非疱疹病毒性脑炎或卵巢畸胎瘤相关边缘性脑炎。
NMDA受体是体内一类重要的兴奋性氨基酸，其功能异常与神经系统的发育、精神行为异常、药物依赖以及神经系统退行性变有关。
二、临床表现抗NMDA受体脑炎以年龄小于18岁多见，男女之比为1：3；也可见于任何年纪段，目前所有报道病例中最小20个月，最大84岁；患者中40%-50%伴肿瘤，其中大部分为成熟性卵巢畸胎瘤，少数为纵隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤，甚至小细胞肺癌或神经母细胞瘤。
畸胎瘤发生与年龄和性别有关，在女性患者中卵巢畸胎瘤发生率为62%，男性肿瘤发生率为21%，18岁以下女性肿瘤发生率为29%，儿童（14岁以下）为9%。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(8), 1711-1716Published Online August 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.108257Research Progress on MentalBehavior Symptoms of Anti-NMDAReceptor EncephalitisZhenyang Li1, Gaomao Wang2*1Psychiatric Department, Third People Hospital of Changshou District, Chongqing2Psychiatric Department, The Hospitals of the University Town Affiliated to Chongqing Medical University,ChongqingReceived: Aug. 1st, 2020; accepted: Aug. 17th, 2020; published: Aug. 24th, 2020AbstractAnti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis is a typical autoimmune encephalitis.Most of the mental behavioral symptoms are the first and main symptoms. Often the first diagno-sis is in the psychiatric department. It is easy to be misdiagnosed and mistreated. This article re-fers to relevant literature, summarizes the pathogenesis, clinical manifestations and treatment measures of anti-NMDA receptor encephalitis mental behavior symptoms, and aims to improve clinicians’ ability to recognize the disease.KeywordsAnti-NMDA Receptor Encephalitis, Mental Behavioral Symptoms, Research Progress抗NMDA受体脑炎精神行为症状研究进展李振阳1，王皋茂2*1重庆市长寿区第三人民医院精神科，重庆2重庆医科大学附属大学城医院精神科，重庆收稿日期：2020年8月1日；录用日期：2020年8月17日；发布日期：2020年8月24日*通讯作者。
ＮＭＤＡ受体及其拮抗剂的研究进展叶玉莹ꎬ罗扬文ꎬ于沛(暨南大学药学院新药研究所ꎬ广东广州５１０６３２)摘要:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体是一种离子型谷氨酸受体ꎬ在中枢神经系统兴奋性的突触传递㊁可塑性和兴奋毒性中起着关键作用ꎬ与机体的记忆㊁学习和情绪密切相关ꎮ本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎬ为Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据ꎮ关键词:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体ꎻ结构ꎻ分布ꎻ生理活性ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂中图分类号:Ｒ３６３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２５１－００８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＥＹｕｙｉｎｇꎬＬＵＯＹａｎｇｗｅｎꎬＹＵＰｅｉ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈꎬＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｉｓｓｉｏｎꎬｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄＩｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｍｅｍｏｒｙꎬｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｅｍｏｔｉｏｎｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｅｔａｉｌｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｓｔｕｄｉｅｄｍｏｒｅａｔｐｒｅｓ￣ｅｎｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂａｓｉｓｆｏｒＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎻＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎻＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎻＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀作为神经递质中的一种ꎬ谷氨酸受体在神经信号传递中扮演着重要的角色ꎬ其表达的数量㊁分布和种类等均影响着正常的神经生理功能ꎬ逆转这些受体的功能变化对于治疗或预防神经性疾病有重要意义ꎮ兴奋性的突触传导主要通过激活两类谷氨酸受体而实现ꎬ即离子型的谷氨酸受体(ｉｏｎｏ￣ｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)和代谢型的谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)ꎬ根据对激动剂的亲和力不同ꎬ分为３个亚型Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体㊁α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异亚唑丙酸(ＡＭＰＡ)受体和Ｋａｉｎａｔｅ受体ꎮ本文重点关注ＮＭＤＡ受体研究进展ꎬ随着研究的深入ꎬ以及研究仪器㊁方法和其他相关领域的发展ꎬＮＭＤＡ受体的结构逐渐明确ꎬＮＭＤＡ受体有多种亚型ꎬ由不同亚单位组成的受体亚型ꎬ具有不同的生物物理和生物化学特性ꎮ本文将从结构分布和生理活性这两方面详细总结ＮＭＤＡ受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ综合文献的研究ꎬ提供该受体在神经性疾病中的重要作用ꎬ为相关研究提供信息依据ꎮ１㊀ＮＭＤＡ受体的结构和分布ＮＭＤＡ受体分布在全脑中ꎬ以海马㊁大脑皮质㊁纹状体㊁杏仁体为主ꎮ目前已鉴定出了多种ＮＭＤＡ受体亚基ꎬ包括广泛表达的ＮＲ１ꎬ４个不同的ＮＲ２亚基(Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ)ꎬ两个ＮＲ３子单元(Ａ和Ｂ)ꎮ１.１㊀ＮＲ１㊀ＮＲ１是ＮＭＤＡ受体的基本亚基ꎬ是ＮＭＤＡ受体复合物的功能性亚单位ꎬ是实现该受体离子通道的功能所必需的ꎬ且ＮＲ１形成离子通道ꎬ是调节能力最强的神经递质受体ꎬ广泛地分布在中枢神经系统ꎮ１.２㊀ＮＲ２㊀ＮＲ２是多基因家族ꎬ分别编码为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ㊁ＮＲ２Ｄꎮ其中ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ对ＮＭＤＡ受体的结构和功能十分重要ꎮ含ＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体有突触后密集区蛋白(ＰＳＤ－９５)等[１]一些相同的结合配偶体ꎬＮＲ２Ａ可以与Ｈｏｍｅｒ蛋白㊁β－Ｃａｔｅｎｉｎ蛋白[２]和Ｒａｂ亲和蛋白３Ａ结合[３]ꎬ在成人脑部中主要表达在突触内[４]ꎻ而ＮＲ２Ｂ则与突触ＲａｓＧＴＰ酶激活蛋白(ＳｙｎＧＡＰ)等结合ꎬ在成人脑部中表达在突触外[５]ꎬ两者较其他ＮＭＤＡ受体亚型都有较大的单通道电㊀作者简介:叶玉莹ꎬ女ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:４５２９７２０９２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:于沛ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＴｅｌ:０２０－８５２２４４５１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｐｅｉｙｕ＠ｊｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ导系数ꎬ对胞外镁离子的阻断更敏感ꎬ钙离子渗透率更大[６]ꎮＮＲ２亚单位分布不同ꎬ且在成长过程中也会变化ꎮ在胚胎时期ꎬＮＲ２Ｂ和ＮＲ２Ｄ是主要的亚单位ꎬ前者表达于中枢神经系统中ꎬ后者只表达在间脑和脑干ꎻ出生两周后ꎬＮＲ２Ａ在中枢神经系统的表达逐渐增多ꎬＮＲ２Ｂ的表达在出生后７~１０天达到高峰并限制在前脑区域ꎬＧｌｕＮ２Ｃ出现较晚且限制在小脑和嗅球中ꎬＧｌｕＮ２Ｄ的表达则在出生后发育而下降ꎮＮＲ２Ｂ与ＮＲ２Ａ有着代偿的联系ꎬ减少突触ＮＲ２Ｂ的表达可使ＮＲ２Ａ的表达增加[７]ꎬ且抑制因子－１沉默转录因子(ＲＥＳＴ)参与了ＮＲ２Ｂ向着ＮＲ２Ａ随年龄增大而成熟的转变[８]ꎮ１.３㊀ＮＲ３㊀ＮＲ３主要在发育中的中枢神经系统中表达ꎬＮＲ３经过不同的剪接得到两个成员:ＮＲ３Ａ和ＮＲ３ＢꎮＮＲ３Ａ在胚胎时期含量较低ꎬ但出生后很快升高ꎬ在青春期减少ꎬ主要分布于海马㊁皮质和丘脑等ꎻＮＲ３Ｂ主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元ꎬＮＲ３单独不能形成功能受体ꎬ但是ＮＲ３可以与ＮＲ１和ＮＲ２形成ＮＭＤＡ受体复合物ꎬ起到负性调节的作用ꎮ１.４㊀ＮＭＤＡ受体异四聚体的组成㊀功能性的ＮＭＤＡ受体是一个由两个必需的ＮＲ１亚基和两个ＮＲ２亚基或ＮＲ３亚基构成的异四聚体(见图１)ꎬ这些亚基结构高度相似ꎬ进而构成胞外的氨基末端域(ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)㊁胞外的配体结合域(ｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＬＢＤ)㊁跨膜区(ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎꎬＭＤ)和胞内羧基末端域(ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)ꎬ与ＡＴＤ相连的ＬＢＤ进而与ＭＤ连接形成离子通道ꎬＭＤ的螺旋结构与ＣＴＤ相连[９]ꎮＬＢＤ由Ｓ１和Ｓ２两个子结构域ꎬ其中在上部的Ｓ１结构具有一定刚性并与ＡＴＤ相连ꎬ而在下部的Ｓ２结构具有一定的可变范围并与ＭＤ相连ꎬＬＢＤ与ＭＤ相连的可变性对于形成ＮＭＤＡ受体离子通道结构有着重要的作用ꎮＭＤ有３个跨膜的螺旋结构Ｍ１㊁Ｍ３和Ｍ４以及成孔凹环的Ｍ２ꎬＭ３在谷氨酸门控型离子通道中有着最保守的片段ꎬ有关于与ＮＭＤＡ受体相似的ＡＭＰＡ受体的研究推测ＭＤ的打开是通过Ｍ３的自转或远离Ｍ２中心的侧向位移而完成[１０]ꎻＭ２尖端有一个关键的ＱＲＮ位点决定了钙离子对通道的渗透性ꎮＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＣＴＤ有很多可以影响到ＮＭＤＡ受体活性的蛋白质相互作用和磷酸化位点ꎬ鼠海马神经元ＮＲ２Ａ的ＣＴＤ中的羟基端与ＰＳＤ－９５的相互作用介导着ＮＭＤＡ受体的聚集分布[１１]ꎮ㊀㊀可以看出ꎬＮＭＤＡ受体的结构和分布整体表现出的特点与其激活或抑制的状态以及生理活性有关ꎮＮＭＤＡ受体结构上的不同结合位点㊁不同亚基组成的亚型不同在分布上有各自的特点ꎬ它们有各自的时空变化特点ꎬ存在独特和交叉的部分ꎬ提示与个体生长发育过程各种生理功能的成熟有关ꎮ２ ＮＭＤＡ受体的生理活性亚基不同的ＮＭＤＡ受体激活后产生的生理活性有差异ꎮ２.１㊀ＧｌｕＮ１亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ１亚基是所有ＮＭＤＡＲｓ的重要组成部分ꎬ与ＮＲ２和/或ＮＲ３的两个亚基组成ＮＭＤＡ图１㊀ＧｌｕＮ１Ａ/ＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡ受体离子通道的晶体结构受体通道ꎮ此外ꎬＧｌｕＮ１亚基上存在甘氨酸(Ｇｌｙ)结合位点ꎬ调节ＮＭＤＡ受体的激活ꎮＧｌｕＮ１亚基也与神经元细胞死亡有关ꎬ有文献报道ＧｌｕＮ１亚基氮－末端域(Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏ￣ｍａｉｎꎬＮＴＤ)的一种配体ꎬ即组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)调整着ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ动力学从而控制着神经元的死亡[１２]ꎬＣａｓｔｉｌｌｏ－Ｇóｍｅｚ等[１３]研究发现针对ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ的自身抗体存在致病潜力ꎮ２.２㊀ＧｌｕＮ２亚基的生理活性㊀ＮＲ２亚基分为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ４四种ꎮＮＲ２Ａ调节着神经元ＮＭＤＡ受体诱导的小神经胶质细胞与神经元细胞的物理相互作用[１４]ꎬ减少齿状颗粒神经元中ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ的表达ꎬ显著抑制树突生长[１５]ꎬ甘氨酸通过触发ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ非离子移变的活性而发挥了神经保护作用[１６]ꎮＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ在神经迁移和皮质分层中扮演着不可缺少的角色ꎬ表达在谷氨酸能突触的ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ直接加速上升途径突触的细化[１７]ꎬ其活性的正反馈对于青少年学习过程的视觉记忆有着启动的作用[１８]ꎬ在ａｇｏｕｔｉ相关肽神经元中参与了对体重平衡和血糖平衡的中央控制[１９]ꎮ至于ＮＲ２Ｃ－ＮＭＤＡＲｓ则在局部缺血后介导着神经保护作用[２０]ꎬＮＲ２Ｃ敲除模型小鼠表现出精神分裂症样的异常ꎬ如认知障碍和前脉冲抑制缺陷ꎬ在氯胺酮诱导的行为敏感性的维持上有重要作用[２１]ꎬ与ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ一起促成丘脑底核中突触的活性ꎮ另外突触前包含ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ的ＮＭＤＡ受体在孤束核可能控制着迷走神经的传入兴奋性ꎮ２.３㊀ＧｌｕＮ３亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ３亚基有ＧｌｕＮ３Ａ和ＧｌｕＮ３Ｂ两种亚型ꎮ在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中ꎬＧｌｕＮ３Ａ通过增强突触传导而促进ＮＭＤＡ生成[２２]ꎬ表达在嗅觉系统的ＧｌｕＮ３Ａ与嗅觉系统的发育有关[２３]ꎮＮＲ３Ａ在早期发育期间在ＣＮＳ中广泛表达[２４]ꎬ而ＮＲ３Ｂ在成人的运动神经元群体中富集[２５]ꎮ由此可见ꎬ亚型不同的ＮＭＤＡ受体的活性存在着交叉和差异ꎬ这是ＮＭＤＡ受体成为治疗神经性疾病靶点的一部分困难所在ꎮＮＭＤＡ受体的过度激活会导致神经系统中突触功能发生改变ꎬ进而引起中风㊁外伤性脑损伤㊁亨廷顿氏舞蹈病㊁阿尔兹海默病㊁精神分裂症和抑郁症等的发生ꎬ抑制ＮＭＤＡ受体的活性可以减轻兴奋毒性ꎬ预防和减缓神经元的损伤ꎮ３ ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＮＭＤＡ受体具有５个不同的结合位点ꎬ分别为①递质结合位点ꎻ②甘氨酸调节位点ꎻ③离子通道孔结合位点ꎻ④多胺调节位点ꎻ⑤Ｚｎ２＋结合位点ꎮ根据结合位点的不同ꎬ分为不同的靶向ＮＭＤＡ受体的药物ꎬ下面主要介绍靶向ＮＭＤＡ受体甘氨酸位点㊁多胺调节位点及离子通道孔结合位点的药物ꎮ３.１㊀甘氨酸位点㊀甘氨酸在可以作为ＮＭＤＡ受体必不可少的共同配体ꎬ结合到ＮＭＤＡ受体甘氨酸结合位点上ꎬ促进ＮＭＤＡ受体的活性ꎬ甘氨酸也可以直接激活ＮＲ３－ＮＭＤＡ受体ꎬ具有兴奋性递质的功能ꎮ３.１.１㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４(２－氯－１－羟基－７－苯氧基苯基喹啉酮)是一种有效的ＮＭＤＡ拮抗剂ꎬ通过阻断其甘氨酸Ｂ结合位点来拮抗ＮＭＤＡ受体的活性(结构式见图２)ꎮＬ－７０１ꎬ３２４可用于缓解焦虑㊁紧张和焦虑障碍㊁促进镇静ꎬ用于预防癫痫发作或降低其严重程度的药物ꎬＬ－７０１ꎬ３２４在小鼠中具有抗抑郁药样活性ꎬ部分是通过促进海马ＢＤＮＦ系统介导的[２６]ꎮ图２㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４结构式３.１.２㊀ＡＣＥＡ－１０２１㊀ＡＣＥＡ－１０２１(６ꎬ７－二氯－５－硝基－１ꎬ４－二氢喹喔啉－２ꎬ３－二酮)与具有纳米摩尔亲和力的ＮＭＤＡ受体的甘氨酸位点结合ꎬ并且对非ＮＭＤＡ(ＡＭＰＡ/ｋａｉｎａｔｅ)受体表现出相对较少的亲和力[２７](结构式见图３)ꎮ在癫痫发作之前或之后立即用ＡＣＥＡ－１０２１治疗后ꎬ可以防止高达８６％接受致命剂量可卡因的小鼠死亡[２８]ꎮ图３㊀ＡＣＥＡ－１０２１结构式３.１.３㊀ＧＬＹＸ－１３(Ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ)㊀ＧＬＹＸ－１３是一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(ＮＭＤＡＲ)甘氨酸位点功能部分激动剂和认知增强剂ꎬ也显示出快速的抗抑郁活性ꎬ无精神分裂副作用(结构式见图４)ꎮ用于治疗重度抑郁症(ＮＣＴ０３６１４１５６ꎬＮＣＴ０３５６０５１８)ꎬＧＬＹＸ－１３通过增强导水管周围灰质中的ＡＭＰＡ受体功能来缓解慢性应激诱导的抑郁样行为[２９]ꎮ图４㊀ＧＬＹＸ－１３结构式３.１.４㊀ＡＶ－１０１㊀ＡＶ－１０１(２－氨基－４－(２－氨基－４－氯苯基)－４－氧代丁酸)是ＮＭＤＡ受体ＧｌｙＢ位点的选择性拮抗剂(结构式见图５)ꎬ在双盲随机并有安慰剂对照的Ⅰ期临床试验中显示出其安全性高和药物动力学特点良好ꎬ可以用于治疗神经性疼痛甚至是抑郁症[３０]ꎮ图５㊀ＡＶ－１０１结构式３.１.５㊀Ｄ－环丝氨酸(Ｄ－Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ)㊀Ｄ－环丝氨酸(４－氨基－１ꎬ２－恶唑烷－３－酮)是ＮＭＤＡ受体的共激动剂(结构式见图６)ꎬ在临床上对精神分裂症患者的神经可塑性没有影响ꎬ在ＬＴＰ测试中表现出很大的前高频视觉刺激神经反应ꎬ说明Ｄ－环丝氨酸能结合ＮＭＤＡ受体[３１]ꎬ且在仍未结束的一个临床试验中被用于治疗抑郁症(ＮＣＴ０３０６２１５０)ꎮ图６㊀Ｄ－环丝氨酸结构式３.２㊀多胺结合位点㊀广谱的ＮＭＤＡ受体拮抗剂能影响所有ＮＭＤＡ受体而产生严重的精神副作用ꎬ限制了其临床运用ꎬ因此ꎬ选择性作用ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体拮抗剂成为更安全㊁有效的药物ꎮ３.２.１㊀ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)㊀ＭＫ－０６５７(４－甲基苄基(３Ｓꎬ４Ｒ)－３－氟－４‐[(嘧啶－２－ｙｌａｍｉｎｏ)甲基]哌啶－１－羧酸酯)是一种口服生物可利用的选择性Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体亚基２Ｂ(ＧｌｕＮ２Ｂ)拮抗剂(结构式见图７)ꎬ目前正处于Ⅱ期临床试验中(ＮＣＴ０１９４１０４３ꎬＮＣＴ０２４５９２３６)ꎬ其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚ꎬＬｅｉ等[３２]研究发现ＭＫ－０６５７缓解了慢性约束应激(ＣＲＳ)诱导的小鼠外侧缰中的绝望样行为ꎬ这种缓解可能涉及ＬＨｂ中ＢＤＮＦ表达的降低ꎬ从而降低神经元活性ꎮ图７㊀ＭＫ－０６５７结构式３.２.２㊀ＰＥＡＱＸ㊀ＰＥＡＱＸ([[[１Ｓ)－１－(４－溴苯基)乙基]氨基]－(２ꎬ３－二氧代－１ꎬ４－二氢奎噁啉－５－基)甲基]膦酸)是一种选择性ＧｌｕＮ２Ａ拮抗剂(结构式见图８)ꎬ可用于治疗皮质播散性抑郁症[３３]及精神分裂症[３４]ꎮＭａｒｅｓ等[３５]的研究结果表明ꎬＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ首选拮抗剂ＰＥＡＱＸ的抗惊厥作用具有年龄依赖性差异ꎮ图８㊀ＰＥＡＱＸ结构式３.２.３㊀艾芬地尔(ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ)㊀艾芬地尔(４－[２－(４－苄基哌啶－１－基)－１－羟丙基]苯酚)是一种口服生物可利用的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体拮抗剂(结构式见图９)ꎬ用作脑血管扩张剂[３６]ꎬ并在临床试验中用于治疗药物成瘾[３７]ꎬ特发性肺纤维化和ＣＯＶＩＤ－１９ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ结合并抑制谷氨酸ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂꎬ从而防止ＮＭＤＡＲ信号传导ꎮ抑制了神经元的兴奋性毒性ꎬ从而潜在地增强了认知功能ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ可快速改善抑郁样行为ꎬ激活ｍＴＯＲ信号传导并调节ＣＵＭＳ大鼠海马体中的促炎细胞因子[３８]ꎮ一项关于ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ治疗ＣＯＶＩＤ－１９确诊住院患者的安全性和有效性的研究正在进行２ｂ/３期临床试验(ＮＣＴ０４３８２９２４)ꎮ３.３㊀离子通道孔位点㊀非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂能与ＮＭＤＡＲ离子通道孔深部的ＰＣＰ位点结合ꎬ阻断与ＮＭＤＡＲ耦联的钙通道ꎬ减少Ｃａ２＋内流ꎬ抑制ＮＭＤＡＲ的受体－通道的活动ꎮ目前发现的作用于ＮＭＤＡＲ离子通道孔位点的药物图９㊀艾芬地尔结构式主要包括:苯环己哌啶(ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅꎬＰＣＰ)㊁地卓西平(ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅꎬＭＫ－８０１)㊁氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊁美金刚(ｍｅｍａｎ￣ｔｉｎｅ)㊁拉尼西明(ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅꎬＡＺＤ６７６５)㊁氧化亚氮(ｎｉｔｒｏｕｓｏｘｉｄｅꎬＮ２Ｏ)ꎮ３.３.１㊀Ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅ(ＭＫ－８０１)㊀ＭＫ－８０１是ＮＭＤＡ受体(受体ꎬＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸)的强效非竞争性拮抗剂(结构式见图１０)ꎬ影响认知功能㊁学习和记忆ꎮ它具有ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ麻醉剂ꎬ抗惊厥药ꎬ烟碱拮抗剂和神经保护剂的作用ꎮ由于其严重的精神副作用ꎬ如幻觉㊁妄想㊁言语贫乏㊁意志减退等ꎬ禁用于临床ꎬ其使用主要限于动物和组织实验[３９]ꎮ图１０㊀ＭＫ－８０１结构式３.３.２㊀氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊀在细胞实验中ꎬ氯胺酮(结构式见图１１)通过抑制ＰＫＣ/ＥＲＫ通路而引起海马神经元的凋亡可以被兴奋性的ＮＭＤＡ受体激活所反转[４０]ꎮ氯胺酮表现出快速的降低抑郁症患者情绪低沉程度的效果ꎬ这种效果可能是基于其改变额顶骨连接模式的能力[４１]ꎬ并且其代谢产物２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ对ＡＭＰＡ受体有兴奋活性和抗抑郁的药理活性ꎬ值得注意的是ꎬ这个代谢产物可能表现出更少的氯胺酮相关副作用[４２]ꎻ但是其对ＮＭＤＡ受体的抑制能力却弱于氯胺酮ꎬ似乎２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ的抗抑郁作用不是完全由于其抑制ＮＭＤＡ受体的活性[４３]ꎮ最近的一项实验显示ꎬ氯胺酮诱导催眠效果和神经可塑性是通过破坏磷酸化ＭＡＰＫ激酶(ｐ－ＭＥＫ)与磷酸化ｐ－ＥＲＫ的偶联ꎬ下调ｐ－ＥＲＫ水平并上调磷酸化Ｆａｓ相关死亡域蛋白(ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＦａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｐ－ＦＡＤＤ)水平[４４]ꎮ氯胺酮作为经典的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾经在临床试验中用于术后止痛(ＮＣＴ０２９５０２３３)[４５]㊁重度抑郁症(ＮＣＴ０３６０９１９０)[４６]ꎬ现在也有用于耳鸣(ＮＣＴ０３３３６３９８)㊁酒精复发(ＮＣＴ０２６４９２３１)和难治性抑郁症(ＮＣＴ０２７８２１０４)的临床试验正在进行ꎮ３.４㊀其他ＮＭＤＡ受体相关药物３.４.１㊀右美沙芬(ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ)㊀右美沙芬是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂(结构式见图１２)ꎬ由Ｒｏｃｈｅ公司开发ꎬ曾在临床试验中用于抑郁症(ＮＣＴ０２８６０９６２ꎬＮＣＴ０２１５３５０２)和精神分裂症(ＮＣＴ０２４７７６７０)ꎬ现有正在进行的临床试验用于治疗化疗所致外周神经病变(ＮＣＴ０２２７１８９３)㊁亨廷顿病图１１㊀氯胺酮结构式(ＮＣＴ０３８５４０１９)和痴呆型激动症(ＮＣＴ０２４４６１３２)ꎬ临床上主要是用于镇咳ꎮ研究显示ꎬ右美沙芬对血管性痴呆(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)大鼠的海马神经损伤和认知能力缺陷有预防作用[４７]ꎬ但由于其与５－ＨＴ受体的作用可能导致５－羟色胺综合征ꎬ会出现呕吐㊁恶心㊁腹泻和嗜睡等副作用[４８]ꎮ图１２㊀右美沙芬结构式３.４.２㊀金刚烷胺(ａｍａｎｔａｄｉｎｅ)㊀金刚烷胺(结构如图１３所示)也是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾被用于治疗ＰＤ㊁药物导致的锥体束外反应以及病毒感染病等ꎬ在人体中可能导致反副交感神经生理样副作用(如口干㊁尿潴留㊁便秘㊁恶心㊁头晕和失眠等)ꎮ最近的研究显示[４９]ꎬ金刚烷胺增强大鼠运动和探寻活动相关的黑质纹状体和中脑缘的多巴胺功能ꎬ在一项随机双盲试验中[５０]ꎬＮｏｕｒｂａｋｈｓｈ等[５１]发现金刚烷胺改善多发性硬化疲劳方面并不优于安慰剂ꎬ并导致更频繁的不良事件ꎮ图１３㊀金刚烷胺结构式３.４.３㊀石杉碱Ａ(ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ)㊀石杉碱Ａ(结构如图１４所示)为蛇足石杉(Ｈｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ)中成分ꎬ已批准用于治疗ＡＤꎬ是一个选择性的ＡＣｈＥ拮抗剂和非选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ有抗炎㊁镇痛和抗痉挛作用[５２]ꎬ陈庆状等[５３]研究发现ＨｕｐＡ可通过减少Ａβ与淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ＡＢＡＤ)的结合而改善线粒体损伤ꎬ进而改善ＡＤ小鼠的认知和记忆功能障碍ꎮ曾在临床试验中用于精神分裂症(ＮＣＴ００９６３８４６)和痴呆症(ＮＣＴ０１０１２８３０)ꎬ也有用于外伤性脑损伤(ＮＣＴ０１６７６３１１)和提高认知能力(ＮＣＴ０１６７６３１１)的临床试验正在进行ꎬ另外一项实验证明饮食诱导的肥胖小鼠中ꎬＨｕｐＡ治疗可以有效地改善认知功能[５４]ꎮ图１４㊀石杉碱Ａ结构式㊀㊀现将与ＮＭＤＡ受体有关的药物总结如表１所示ꎮ表１㊀ＮＭＤＡ受体相关药物药物名称化学结构抗抑郁机制氯胺酮ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎮ２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏ￣ｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ氯胺酮代谢产物:激动ＡＭＰＡ受体ꎻ抑制ＮＭＤＡ受体Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅＮＭＤＡ受体共激动剂ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ(Ｇｌｙｘ－１３)ＮＭＤＡ受体调节剂ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂美金刚ＮＭＤＡ受体阻断剂ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅ(ＡＺＤ６７６５)非选择性㊁非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ－８０１地卓西平ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ用ＭＫ－８０１治疗可减少ＴＢＩ后脑损伤动物的焦虑并增加海马依赖性记忆ＢＭＳ－９８６１６３ＧｌｕＮ２Ｂ负变构调节剂ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ替来他明ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＣＰＰＮＭＤＡ受体拮抗剂东莨菪碱ꎬｓｃｏ￣ｐｏｌａｍｉｎｅＮＭＤＡ受体拮抗剂表１(续)药物名称化学结构抗抑郁机制ＰＥＡＱＸꎬＮＶＰ－ＡＡＭ０７７ＧｌｕＮ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂Ｒｏ２５－６９８１ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂艾芬地尔ꎬｉｆ￣ｅｎｐｒｏｄｉｌＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ(ＣＰ－１０１ꎬ６０６)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ拮抗剂ＭＧＳ－００３９ｍＧｌｕＲ２/３选择性拮抗剂４ 总结与展望至此ꎬＮＭＤＡ受体在神经性疾病中的重要位置已不言而喻ꎬ其作为治疗和预防神经性疾病的靶点的潜力大ꎬ但由于分型的高度同源和其广泛的生理活性ꎬ单一化合物针对性成药较难ꎬ温和的㊁亚型选择性强的ＮＭＤＡ受体调节剂又或联用共激动剂和变构调节剂有着更好的成药前景ꎬ由回顾前人的研究成果与已经上市的有关ＮＭＤＡ受体的药物可见ꎮ因此ꎬ接下来的研究方向便可能为:①已有ＮＭＤＡ受体拮抗剂的结构改造ꎬ以增加其对不同位置㊁不同亚型的ＮＭＤＡ受体的选择性ꎻ②寻找更具选择性的变构调节剂或共激动剂ꎻ③通过基础研究构建与谷氨酸能神经生理活动相关的生理信号系统ꎬ通过间接的靶向其他重要靶点以影响ＮＭＤＡ受体和有关的生理信号通路ꎬ以达到调节谷氨酸能神经功能的目的ꎻ④进一步研究药物相互作用ꎬ寻找在治疗作用和副作用上互补或协同的药物组合ꎬ以达到系统地调节ＮＭＤＡ受体活性的目的ꎮ我们有理由相信ꎬ随着更多的研究成果的浮出ꎬ关于ＮＭＤＡ受体的探索将会在神经领域中继续深入ꎬ治疗和预防神经性疾病的研究道路由此开辟ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＮＧＭꎬＫＩＭＥ.Ｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３(１２):ａ００５６７８. [２]ＡＬ－ＨＡＬＬＡＱＲＡꎬＣＯＮＲＡＤＳＴＰꎬＶＥＥＮＳＴＲＡＴＤꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｄｉ－ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００７ꎬ２７(３１):８３３４－８３４３. [３]ＳＴＡＮＩＣＪꎬＣＡＲＴＡＭꎬＥＢＥＲＩＮＩＩꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｐｈｉｌｉｎ３ＡｒｅｔａｉｎｓＮＭ￣ＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＧｌｕＮ２Ａ/ＰＳＤ－９５ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):１０１８１.[４]ＣＵＬＬ－ＣＡＮＤＹＳꎬＢＲＩＣＫＬＥＹＳꎬＦＡＲＲＡＮＴＭ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ:ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２００１ꎬ１１(３):３２７－３３５.[５]ＫＩＭＭＪꎬＤＵＮＡＨＡＷꎬＷＡＮＧＹＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＮＲ２Ａ－ａｎｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＲａｓ－ＥＲＫｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００５ꎬ４６(５):７４５－７６０.[６]ＰＡＯＬＥＴＴＩＰ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３３(８):１３５１－１３６５.[７]ＴＲＡＹＮＥＬＩＳＳＦꎬＷＯＬＬＭＵＴＨＬＰꎬＭＣＢＡＩＮＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[８]ＢＡＲ－ＳＨＩＲＡＯꎬＭＡＯＲＲꎬＣＨＥＣＨＩＫＧ.ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｕｎｉｔｓｉｎＨｕｍａｎＢｒａｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１(１２):ｅ１００４５５９.[９]ＭＩＤＧＥＴＴＣＲꎬＧＩＬＬＡꎬＭＡＤＤＥＮＤＲ.Ｄｏｍａｉｎａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆａｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｌｉｇａｎｄ－ｆｒｅｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２(４):５６.[１０]ＳＯＢＯＬＥＶＳＫＹＡＩꎬＲＯＳＣＯＮＩＭＰꎬＧＯＵＡＵＸＥ.Ｘ－ｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｙｍｍｅｔｒｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎＡＭＰＡ－ｓｕｂｔｙｐｅｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４６２(７２７４):７４５－７５６.[１１]ＹＡＮＹＧꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＵＳＪꎬｅｔａｌ.ＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅＮＭＤＡｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｓｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＧｌｕＮ２Ａｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌꎬ２０１４ꎬ３０(４):６５５－６６６.[１２]ＬＥＳＥＰＴＦꎬＣＨＥＶＩＬＬＥＹＡꎬＪＥＺＥＱＵＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｂｙｒａｉｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｄｙｎａｍ￣ｉｃｓｏｆｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７(１１):ｅ２４６６.[１３]ＣＡＳＴＩＬＬＯ－ＧÓＭＥＺＥꎬＯＬＩＶＥＩＲＡＢꎬＴＡＰＫＥＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｎａｔｕ￣ｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ１ｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｅｐｉｔｏｐｅａｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｃｌａｓｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ２２(１２):１７７６－１７８４. [１４]ＥＹＯＵＢꎬＢＩＳＰＯＡꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＧｌｕＮ２ＡＳｕｂｕｎｉｔＲｅｇｕｌａｔｅｓＮｅｕｒｏｎａｌＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＩｎｄｕｃｅｄＭｉｃｒｏｇｌｉａ－ＮｅｕｒｏｎＰｈｙｓｉｃａｌＩｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):８２８.[１５]ＫＡＮＮＡＮＧＡＲＡＴＳꎬＢＯＳＴＲＯＭＣＡꎬＲＡＴＺＬＡＦＦＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ａｓｕｂｕｎｉｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｉｎｍａｔｕｒｉｎｇｄｅｎｔａｔｅｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０３１５５.[１６]ＨＵＲꎬＣＨＥＮＪꎬＬＵＪＡＮＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｉｎｅｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｏｎ－ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｃｏｎｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３４４５９.[１７]ＹＡＭＡＳＡＫＩＭꎬＯＫＡＤＡＲꎬＴＡＫＡＳＡＫＩＣꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇｒｏｌｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢａｎｄＧｌｕＮ２Ｄｉｎｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(３５):１１５３４－１１５４８.[１８]ＮＡＫＡＭＯＲＩＴꎬＳＡＴＯＫꎬＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｖｉｓｕａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ:ａｍｏｄｅｌｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｌｅａｒｎｉｎｇ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１３２(１):１１０－１２３.[１９]ÜＮＥＲＡꎬＧＯＮçＡＬＶＥＳＧＨꎬＬＩＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＧｌｕＮ２ＡａｎｄＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓｉｎＡｇＲＰａｎｄＰＯＭＣｎｅｕｒｏｎｓｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ４(１０):６７８－６９１.[２０]ＣＨＵＮＧＣꎬＭＡＲＳＯＮＪＤꎬＺＨＡＮＧＱＧꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＭｅ￣ｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈＧｌｕＮ２Ｃ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ(ＮＭＤＡ)ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＩｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３７０３３.[２１]ＹＡＭＡＭＯＴＯＴꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＴꎬＹＡＭＡＧＵＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１６(６１０):４８－５３.[２２]ＳＷＡＮＧＥＲＳＡꎬＶＡＮＣＥＫＭꎬＰＡＲＥＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２ＤＳｕｂｕｎｉｔＣｏｎｔｒｏｌＮｅｕｒｏｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳｕｂｔｈａｌａｍｉｃＮｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２３]ＭＡＨＦＯＯＺＫꎬＭＡＲＣＯＳꎬＭＡＲＴíＮＥＺ－ＴＵＲＲＩＬＬＡＳＲꎬｅｔａｌ.ＧｌｕＮ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｓＮＭＤＡｓｐｉｋｉｎｇｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１６(９３):４７－５６.[２４]ＤＡＳＳꎬＳＡＳＡＫＩＹＦꎬＲＯＴＨＥＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＮＭＤＡｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ３Ａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９８ꎬ３９３(６６８３):３７７－３８１.[２５]ＣＨＡＴＴＥＲＴＯＮＪＥꎬＡＷＯＢＵＬＵＹＩＭꎬＰＲＥＭＫＵＭＡＲＬＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｃｉｔａｔｏｒｙｇｌｙｃｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＮＲ３ｆａｍｉｌｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４１５(６８７３):７９３－７９８.[２６]ＬＩＵＬꎬＪＩＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬ－７０１３２４ｉｎｍｉｃｅ:Ａｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０２１(３９９):１１３０３８.[２７]ＷＯＯＤＷＡＲＤＲＭꎬＨＵＥＴＴＮＥＲＪＥꎬＧＵＡＳＴＥＬＬＡＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡＣＥＡ－１０２１ａｎｄＡＣＥＡ－１０３１:ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ４７(３):５６８－５８１.[２８]ＭＡＴＳＵＭＯＴＯＲＲꎬＢＲＡＣＫＥＴＴＲＬꎬＫＡＮＴＨＡＳＡＭＹＡＧ.ＮｏｖｅｌＮＭＤＡ/ｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｃａｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９７ꎬ３３８(３):２３３－２４２. [２９]ＹＡＮＧＰＳꎬＰＥＮＧＨＹꎬＬＩＮＴＢꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ￣ｎｉｓｔＧＬＹＸ－１３ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｒｏｕｇｈｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌｇｒａｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０(１７８):１０８２６９. [３０]ＷＡＬＬＡＣＥＭꎬＷＨＩＴＥＡꎬＧＲＡＫＯＫＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ:Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ－４－ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＰａｉｎꎬ２０１７(１７):２４３－２５１.[３１]ＦＯＲＳＹＴＨＪＫꎬＢＡＣＨＭＡＮＰꎬＭＡＴＨＡＬＯＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｕｇｍｅｎｔｉｎｇＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇｏｎＷｏｒｋｉｎｇＭｅｍｏｒｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＳｃｈｉｚｏ￣ｐｈｒｅｎｉａ:ＡｎＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＡｃｕｔｅｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ[Ｊ].ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４３(５):１１２３－１１３３.[３２]ＬＥＩＴꎬＤＯＮＧＤꎬＳＯＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌａｔｅｒａｌｈａｂｅｎｕｌａｉｍｐｒｏｖｅｓｄｅｓｐａｉｒ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ４５(１０):１７１７－１７２４.[３３]ＢＵＦꎬＮＩＥＬꎬＱＵＩＮＮＪＰꎬｅｔａｌ.ＳａｒｃｏｍａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｎｎｅｘｉｎ－１ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｆｔｅｒＣｏｒｔｉｃａｌＳｐｒｅａｄｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＭｅｄｉ￣ａｔｅｄｂｙＮＲ２Ａ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(４):１２６９.[３４]ＰＩＴＴＭＡＮ－ＰＯＬＬＥＴＴＡＢꎬＨＵＫꎬＫＯＣＳＩＳＢ.Ｓｕｂｕｎｉｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｍｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓｕｂｔｙｐｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔｏｓ￣ｃｉｌｌｏｐａｔｈｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｒｏｎｔａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１１５８８.[３５]ＭＡＲＥＳＰꎬＴＳＥＮＯＶＧꎬＫＵＢＯＶＡＨ.ＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ＰｒｅｆｅｒｒｉｎｇＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰＥＡＱＸｉｎＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＲａｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(３):４１５.[３６]ＩＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＫ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓｂｙｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｉｇ￣ｍａ－１ａｎｄＩＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰＬｏＳｏｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７９８９. [３７]ＫＯＴＡＪＩＭＡ－ＭＵＲＡＫＡＭＩＨꎬＴＡＫＡＮＯＡꎬＯＧＡＩＹꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｙｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ:Ｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｎｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ３９(２):９０－９９.[３８]ＹＡＯＹꎬＪＵＰꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｒａｐｉｄｌｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓꎬａｃｔｉｖａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＣＵＭＳｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ２３７(５):１４２１－１４３３.[３９]ＯＬＳＺＥＷＳＫＩＲＴꎬＷＥＧＯＲＺＥＷＳＫＡＭＭꎬＭＯＮＴＥＩＲＯＡＣꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅａｎｄｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＮ－ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｉａｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００８ꎬ６３(１):８６－９１.[４０]ＪＩＡＮＧＳꎬＬＩＸꎬＪＩＮＷꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＫＣ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１８(６７３):１２２－１３１.[４１]ＭＵＴＨＵＫＵＭＡＲＡＳＷＡＭＹＳＤꎬＳＨＡＷＡＤꎬＪＡＣＫＳＯＮＬＥꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃＤｏｓｅｓｏｆＫｅｔａｍｉｎｅＣａｕｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓｏｆＮＭＤＡａｎｄＡＭＰＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＦｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌＣｏｎｎｅｃ￣ｔｉｖｉｔｙｉｎＨｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(３３):１１６９４－１１７０６. [４２]ＬＵＭＳＤＥＮＥＷꎬＴＲＯＰＰＯＬＩＴＡꎬＭＹＥＲＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｒｅｌｅｖａｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ(２Ｒꎬ６Ｒ)－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅｄｏｎｏｔｂｌｏｃｋＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(１１):５１６０－５１６９.[４３]ＺＡＮＯＳＰꎬＭＯＡＤＤＥＬＲꎬＭＯＲＲＩＳＰＪꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｏｎｓｏｆｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３３(７６０４):４８１－４８６.[４４]ＳＡＬＯＲＴＧꎬÁＬＶＡＲＯ－ＢＡＲＴＯＬＯＭÉＭꎬＧＡＲＣíＡ－ＳＥＶＩＬＬＡＪＡ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｎｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｒｕｐｔｅｄｐ－ＭＥＫ/ｐ－ＥＲＫｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｐ－ＦＡＤＤｉｎｂｒａｉｎｃｏｒｔｅｘ:Ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＡＢＡ(Ａ)ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９(８８):１２１－３１.[４５]ＳＨＡＮＴＨＡＮＮＡＨꎬＴＵＲＡＮＡꎬＶＩＮＣＥＮＴＪꎬｅｔａｌ.Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＳｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｅｒｓｉｓｔｉｎｇＰｏｓｔ－ＳｕｒｇｉｃａｌＰａｉｎＡｆｔｅｒＴｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｉｃＳｕｒｇｅｒｉｅｓ:ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬＦａｃｔｏｒｉａｌＤｅｓｉｇｎꎬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＰｉｌｏｔＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＰａｉｎＲｅｓꎬ２０２０(１３):３７７－３８７.[４６]ＨＥＲＲＥＲＡ－ＭＥＬＥＮＤＥＺＡꎬＳＴＩＰＰＬＡꎬＡＵＳＴＳꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｙｍａｔｔｅｒｖｏｌｕｍｅｏｆｒｏｓｔｒａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅｘｐｒｅｄｉｃｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ￣ｓａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｋｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(４３):６３－７０.[４７]ＸＵＸꎬＺＨＡＮＧＢꎬＬＵＫꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎａｌＤａｍａｇｅａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａｂｙＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(５):３４９４－３５０２. 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抗NMDA受体脑炎发生机制研究进展摘要：了解抗NMDA受体脑炎发生机制的最新研究进展。
应用计算机检索CNKI，Science direct，Ovid，Springer，Pubmed等数据库，收集关于抗NMDA受体脑炎发生机制研究，提取资料后，进行分析总结。
结论作用于中枢神经系统各部分NMDA受体，影响所在突触电生理活动，进而影响了该区域所管理的神经精神活动，导致相应的神经精神症状，可影响患者呼吸功能，如不及时治疗，死亡率较高。
另外，在明确了抗NMDA受体抗体结合的抗原决定簇和相应编码序列后，有助于以该结合部位为靶点，研发高选择性的抑制剂，从而减少现有的免疫抑制治疗的副作用。
关键词抗NMDA受体；脑炎；机制；进展抗NMDA（N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）受体脑炎是一种新近报道的独特类型副肿瘤性边缘叶自身免疫性脑炎，症状严重，处理不当或延迟处理可导致死亡，但若处理得当治愈率很高，少有后遗症残留。
目前对该病的认识还主要来源于散布的个案报道或个案序列，为了从更基础层面了解该病，本文拟就该病发病机制相关研究进展作一简要综述。
1 NMDA受体的结构、功能及分布抗NMDA受体脑炎得名于在该类患者血清或脑脊液内检出的抗NMDA受体抗体。
NMDA受体是中枢神经系统重要神经递质谷氨酸的受体之一，其本身同时又是一种钙离子通道，为电压配体双重门控通道，受电压及配体双重调节，对钙离子高度通透，对其它阳离子具有一定通透性。
该受体是由NR1、NR2（包括NR2A，2B，2C及2D四种亚型）和NR3（包括NR3A和NR3B两种亚型）三种亚基构成的异四聚体，其中NR1为基本亚基，NR2为调节亚基，NR3为负调节亚基。
NR1亚基包括一个长的胞外N端序列、3个跨膜序列和一个可变性较大的胞内C端序列，这个C端序列是其最重要的结构域。
NMDA受体所介导的生理范围内的突触电生理活动，对维持正常的高级神经活动至关重要，如其离子通道被过度激活可导致癫痫发作、痴呆，甚至因细胞内钙离子浓度超载而致神经元坏死、脑卒中，而当其受到抑制时可出现精神分裂样症状。
《穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响及机制研究》篇一一、引言急性脑缺血是一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂，涉及多种信号通路和分子机制。
NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是脑内重要的谷氨酸受体之一，与脑缺血后的神经细胞损伤密切相关。
近年来，越来越多的研究表明穿心莲内酯具有较好的神经保护作用。
因此，研究穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响及其机制，对于深入了解急性脑缺血的发病机制和寻找有效的治疗方法具有重要意义。
二、穿心莲内酯的简介穿心莲内酯是一种从穿心莲中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种生物活性。
在神经系统疾病中，穿心莲内酯被证实具有保护神经元、减轻脑缺血后神经细胞损伤的作用。
然而，其具体作用机制尚不完全清楚。
三、NMDA受体磷酸化的研究背景NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，在脑缺血等神经损伤过程中发挥重要作用。
NMDA受体的磷酸化是其在细胞内信号转导过程中的重要环节，参与调节受体的功能、定位和降解等过程。
在急性脑缺血后，NMDA受体的过度激活会导致过量的钙离子内流，进而引发神经细胞损伤。
因此，研究NMDA受体的磷酸化对于理解急性脑缺血的发病机制具有重要意义。
四、穿心莲内酯对急性脑缺血后NMDA受体磷酸化的影响研究表明，穿心莲内酯能够显著降低急性脑缺血后NMDA受体的磷酸化水平。
这可能是由于穿心莲内酯能够抑制NMDA受体的过度激活，减少钙离子内流，从而减轻神经细胞的损伤。
此外，穿心莲内酯还可能通过调节其他信号通路，如MAPK、PI3K/Akt 等，进一步影响NMDA受体的磷酸化。
五、穿心莲内酯对NMDA受体磷酸化的作用机制研究穿心莲内酯对NMDA受体磷酸化的作用机制可能涉及多个方面。
首先，穿心莲内酯可能通过抑制NMDA受体的激活过程，减少其与谷氨酸的结合，从而降低磷酸化水平。
其次，穿心莲内酯可能通过调节细胞内的信号转导过程，如抑制某些激酶的活性或促进某些磷酸酶的表达，来影响NMDA受体的磷酸化。
抗NMDA受体抗体在神经精神狼疮发病机制中的研究进展廖浩;裴文迪
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2018(034)001
【摘要】系统性红斑狼疮是一种累及全身多个器官和系统的自身免疫病,出现神经精神症状时,称为神经精神狼疮(NPSLE).N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体是一种跨膜离子通道型谷氨酸受体,抗NMDA受体抗体主要分为抗NR1型和抗NR2型,近年抗NMDA受体抗体在NPSLE的发病机制中的作用成为一研究热点,尤其是抗NR2抗体与NPSLE密切相关,本文就到目前为止NMDA抗体在NPSLE中的作用机制的研究进展作一综述.
【总页数】5页(P137-140,143)
【作者】廖浩;裴文迪
【作者单位】南方医科大学珠江医院,广州510282;南方医科大学珠江医院,广州510282
【正文语种】中文
【中图分类】R593.24+1
【相关文献】
1.补体活化旁路途经在抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎发病机制中作用的研究进展 [J], 武琳琳;帅宗文
2.抗NMDA受体抗体检测在抗NMDA受体脑炎诊断中的意义 [J], 刘媛媛;曹秉
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3.抗双链DNA抗体、抗核小体抗体、抗dsDNA-NcX抗体在系统性红斑狼疮中的研究进展 [J], 刘艳慧;武丽君;李彩萍
4.抗神经节苷脂抗体在神经精神狼疮诊断中的临床意义 [J], 兰红梅;王吉波;彭兆兴
5.抗M3R抗体在干燥综合征发病机制及治疗中的研究进展 [J], 刘丽;吴斌;曹文富;李延萍
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NMDA受体拮抗剂神经保护和毒性作用的研究进展
胡倩;王莉;江伟
【期刊名称】《国际麻醉学与复苏杂志》
【年(卷),期】2005(026)006
【摘要】在缺血性脑损伤中NMDA受体介导的兴奋性毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已经引起重视.大量的实验结果支持它们具有神经保护作用,但一些药物因安全性或者预期效果不佳已被迫中止Ⅱ、Ⅲ期临床实验.目前还没有发现安全有效的,可供临床应用的NMDA受体拮抗剂.实施联合用药可能是有前途的方案之一.
【总页数】4页(P327-330)
【作者】胡倩;王莉;江伟
【作者单位】200233,上海交通大学附属第六人民医院麻醉科;200233,上海交通大学附属第六人民医院麻醉科;200233,上海交通大学附属第六人民医院麻醉科
【正文语种】中文
【中图分类】R614
【相关文献】
1.N-甲基-D-天冬氨酸受体激活在脑缺血中的神经保护及神经毒性作用研究进展[J], 骆媛;王永安
2.NMDA受体在全身麻醉药神经毒性中的作用研究进展 [J], 范舜钦; 张嘉伟; 李蒙蒙; 朱守强; 杨志来; 张雷; 顾尔伟
3.NMDA受体在全身麻醉药神经毒性中的作用研究进展 [J], 范舜钦; 张嘉伟; 李蒙
蒙; 朱守强; 杨志来; 张雷; 顾尔伟
4.麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展 [J], 胡雨蛟;吴安国;欧册华
5.麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展 [J], 胡雨蛟;吴安国;欧册华
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文章编号:1671-2897(2006)05-383-02综述作者简介:陈昆峰,副教授,电话:(0371)63731626,E m ai:l LD _2626@163.co mN MDA 受体在神经系统损伤中的应用陈昆峰 (河南公安高等专科学校法医教研室,河南郑州450002)关键词 N 甲基 D 天冬氨酸受体; 创伤性脑损伤; 激活; 免疫组化 中国图书资料分类号 R 651.1+5;D 919.1 文献标识码 A 在外伤性神经系统损伤中,比较多见的是脑组织损伤。
目前对脑损伤的病理生理变化,尤其是对N 甲基 D 天冬氨酸(N m ethy l D asparate ,NM DA ) Ca 2+ 一氧化氮路径的研究[1],运用到神经系统损伤检验中的意义更为迫切和重大。
从生理学及病理学的角度研究NM DA Ca 2+ 一氧化氮路径的重大意义在于,这项工作既有重大的科学理论价值,同时在实践中又可以为鉴定脑损伤的经过时间、程度及判断预后提供帮助。
一、NM DA 概述人体脑组织中的神经递质分为兴奋性与抑制性两大类。
谷氨酸是主要的兴奋性递质,储存于突触前膜中的谷氨酸主要与突触后膜上的谷氨酸受体结合而发挥作用。
谷氨酸受体分三类:NM DA 受体,a 甲基 5 甲基恶唑 4 丙酸受体和代谢性谷氨酸受体[2]。
其中,NM DA 受体是一类配体门控型C a 2+通道。
一旦谷氨酸与NM DA 受体结合,该受体被激活,即允许Ca 2+大量通过,因NM DA 受体失活缓慢,导致细胞内C a 2+浓度升高上千倍(即所谓的钙超载),此过程至少在伤后24h 内发生[3]。
a 甲基 5 甲基恶唑 4 丙酸受体和代谢性谷氨酸受体主要是介导N a +、C l -、H 2O 内流,造成细胞肿胀而死亡,此过程仅需数分钟至1~2h 。
二、NM DA 受体在脑组织损伤中的应用目前,NM DA 受体的应用研究在神经系统损伤中还比较少,但NM DA 受体在神经系统损伤中的应用前景是非常广阔的,尤其是在脑组织损伤中,其本身的科学理论价值不仅在于可为鉴定脑损伤的经过时间、程度,还可为判断预后提供一定的科学依据。
