第11章 化学治疗药物相关的肝脏毒性.
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6-硫鸟嘌呤
6-硫鸟嘌呤是一种类似于 6-MP 的嘌呤类似物。与 6-MP 和硫唑嘌呤不同的是，它与别 嘌呤醇联合使用时不需要减少药物剂量。一项研究认为，它所导致的静脉闭塞性疾病的风险 是严重和不可逆的，这种副作用可能是剂量依赖性的[24]。
氨甲喋呤
氨甲喋呤（MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，通过与胸苷酸和嘌呤的生物合成反 应对叶酸发挥作用。低剂量的 MTX 是以原型形式通过尿液排泄，但在高剂量（例如用于治 疗骨肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤等）使用时，它可部分通过肝脏代谢成为 7-hyrxymethotrexate。 高剂量的 MTX 使用可导致 60%-80%的患者出现血清转氨酶升高。然而，对于那些正在接受 治疗的慢性疾病如类风湿性关节炎，MTX 可导致肝纤维化和肝硬化[25]。有报道称每日口 服 MTX 的患者，肝纤维化或肝硬化的发生率是胃肠外途径给药的两倍[26]。
美ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ仑
这种药物首先用于治疗黑色素瘤，目前已广泛用于多发性骨髓瘤、骨髓移植以及卵巢 癌的治疗[35]。它的半衰期很短，在血浆中可以很快代谢，通过尿液排泄。特别是在那些使 用更高药物剂量接受骨髓移植的患者中，它可能会引起短暂性的肝功能异常[36]。
肝损伤的机制和危险因素
化学治疗诱导的肝脏毒性发生通常是不可预知或者特异质反应的。因此，其发生率很 低，与药物的剂量没有相关性，无法预测。通常发生在药物治疗后的 1-4 周，更多见于多次 暴露于同一药物。通常，肝脏毒性并非由药物本身引起，而是由于代谢产物作为抗原结合细 胞蛋白后诱导的免疫损伤[4]。然而，既往存在肝脏疾病、对化学治疗的遗传易感性、以及 合并肝脏肿瘤均对这些药物的肝脏毒性有影响。这种损伤可能是可逆的，也可能是永久的， 这取决于遗传变异、年龄、性别以及患者自身肝脏的适应性。年龄的增加、女性以及如吸烟、 酗酒等特殊的社会行为都可能会增加肝脏毒性的风险[5]。一些家族研究证实，某些个体对 于药物的反应性较普通人高 25%[6]。对于特殊药物的遗传基因变异有赖于细胞色素的表达 途径和对药物的免疫反应。
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
苯丁酸氮芥过去常用于治疗慢性淋巴细胞白血病，目前在年轻患者中已被氟达拉滨替 代[32]。一系列发表于 1950 年代末、1960 年代初期有争议的报告称该药物可导致非特异性 的胆汁淤积[33]。在导致胆汁淤积的肝脏毒性的少见原因中应考虑到该药物。
异环磷酰胺（Ifex）
尽管需要通过肝脏代谢，但异环磷酰胺很少引起肝脏毒性。异环磷酰胺通常与其他化 学治疗药物联用。它是否会导致血清转氨酶水平升高尚不明确[34]。
表1
NCI 肝脏毒性不良事件分级标准
分级
0
1
2
3
4
5
碱性磷酸酶
WNL
>ULN、<2.5×ULN >2.5、<5×ULN >5、<20×ULN >20×ULN
—
胆红素
WNL
>ULN、<1.5×ULN >1.5、<3<ULN >3、<10×ULN >10×ULN
—
谷氨酰转肽酶
WNL
>ULN、<2.5×ULN >2.5、<5×ULN >5、<20×ULN >20×ULN
Savannah, GA 31403, USA; b Division of Liver and GI Transplantation, University of Miami School of Medicine, 1500
Northwest 12th Avenue, Suite 1101, Miami, FL 33136, USA ＊Corresponding author.
阿糖胞苷（塞德萨）
阿糖胞苷通过与胞嘧啶碱基和阿拉伯糖结合而非脱氧核糖导致细胞死亡。阿糖胞苷是 治疗急性髓性白血病和非何杰金淋巴瘤最重要的抗代谢药物[12]。近最近的研究证实，使用 大剂量阿糖胞苷后血清转氨酶水平可短暂升高，但胆汁淤积较为罕见[13]。阿糖胞苷的肝脏 毒性通常是可逆的。有潜在肝脏疾病的患者应减少使用剂量。
药物 天冬酰胺酶 阿西替尼 硫唑嘌呤 苯达莫西汀 博来霉素 硼替佐米 博舒替尼 白消安 卡巴他赛 卡培他滨 卡铂 卡莫司汀 苯丁酸氮芥 顺铂
肝炎 常见 常见
常见 罕见
常见
表 2 化学治疗所致肝脏毒性的组织学表现模式
胆汁淤积
胆道狭窄
脂肪变性
常见
罕见
罕见
常见 罕见
罕见 罕见
罕见
静脉闭塞 罕见
罕见
克唑替尼 环磷酰胺 阿糖胞苷
卡培他滨（希罗达）
卡培他滨是一种药物前体，在肠道转化为活性代谢产物 5-氟尿嘧啶（5-FU）。根据产品 信息提示，临床试验中，使用卡培他滨治疗的大肠癌患者中，48%出现了血清胆红素升高。 但这种生化学改变是完全可逆的。相对于 5-FU，卡培他滨的药理学作用受肝功能异常的影 响并不明显。因此，不建议减少使用剂量[11]。
—
肝衰竭
正常
—
—
扑翼样震颤；轻 中到重度肝性脑病； 死亡
微肝性脑病；生 昏迷；危及生命
活能力轻度受限
门静脉高压
正常
—
门静脉血流减少 与静脉曲张和腹 危及生命；需手术干 死亡
水相关的门静脉 预
逆流
ALT
WNL
>ULN、<3×ULN
>3、<5×ULN
>5、<20×ULN >20×ULN
—
AST
WNL
>ULN、<3×ULN
吉西他滨主要用于肺癌、胰腺癌、膀胱癌和乳腺癌的治疗。它是一种胞嘧啶类似物， 具有细胞周期依赖性和特异性 S 期细胞毒性 [20]。肝脏毒性表现为转氨酶水平的升高，但 这种反应是快速可逆的，对于那些存在基础肝脏疾病的患者使用该药应小心谨慎[21]。吉西 他滨常与其他的化学治疗药物如铂类衍生物等联用，20%的患者可出现全身性副作用。
5-氟尿嘧啶（Efudex）
5-氟尿嘧啶目前广泛应用于胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌和膀胱癌。尽管肝脏是 5氟尿嘧啶分解代谢的重要器官，但至今未见口服给药后导致肝脏毒性的报道，仅有少量报道 静脉途径给药可能导致肝脏毒性[14]。一项报道称 5-氟尿嘧啶与其他化学治疗药物如奥沙利 铂或伊立替康联用时导致肝脏毒性[15]。对于大肠癌肝转移的患者，术前采用 5-氟尿嘧啶+ 亚叶酸+奥沙利铂或伊立替康的新辅助化学治疗后，肝脏静脉血管损伤引起广泛关注[16]。
>3、<5×ULN
>5、<20×ULN >20×ULN
—
简称：ADL，日常活动能力；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ULN，正常值上限； WNL，
在正常范围。
选自美国人口与健康部；美国国立卫生研究院；国家癌症研究所；不良事件通用标准。NIH 出版号：09-5410
临床表现
肝脏毒性的临床表现（表 2）是多样的，可以从无症状，到肝脏功能损害，明显的淤胆 型肝炎，直至进展为肝纤维化或肝硬化，甚至是恶变、肝窦阻塞以及暴发性肝衰竭[7]。肝 窦阻塞是由于非血栓性肝小静脉闭塞所致，也见于那些接受干细胞移植的患者[8]。目前的 观点认为随着年龄增长，血流量减少，药物清除下降，以及低白蛋白血症都增加了非结合性 药物的数量[9]。化学治疗药物与放射治疗的联合应用可增加潜在的药物毒性。
6-巯基嘌呤（6-MP）
6-MP 是一种嘌呤类似物，当每日剂量超过 2mg/kg 时，患者可出现肝细胞型和胆汁淤 积型肝损伤[22]。别嘌呤醇通过阻断黄嘌呤氧化酶从而增加 6-MP 的毒性。肝细胞损伤往往 出现在治疗超过 30 天以后，伴有血清胆红素水平超过 7mg/dL[23]。6-MP 的肝脏毒性被认 为是一种特异质反应，因为二次打击不会减少潜伏期和过敏反应的全身表现。
修复，进而导致细胞凋亡[27]。总体而言，白消安很少引起肝功能异常，但有少量报道称可 出现胆汁淤积性肝炎[28]。
环磷酰胺
环磷酰胺经过肝脏细胞色素 P450 酶系统转化为 4-醛磷酰胺，它可被快速分裂的细胞所 摄取，并在细胞内裂解为毒性更高的化合物[29]。仅有少数病例的血清转氨酶异常由环磷酰 胺引起，而且这种副作用也被认为是特异质性的[30]。在治疗血管炎时，环磷酰胺与肝脏毒 性相关，而且这种副作用常常在使用了一段时间的硫唑嘌呤后出现[31]。
异常，重者进展至肝硬化。
简介
更多新的化学治疗药物的上市拓宽了不同癌症治疗方案的选择。大多数化学治疗药物 诱导的肝脏毒性都是特异质性的。肝功能试验结果的不同，可以用于判断肝脏合成功能的改 变、细胞损伤、胆管损伤或者胆汁淤积，但无法确定损害的程度[1]。
肝脏毒性的标准
美国国立癌症研究所（NCI）（表 1）和世界卫生组织（WHO）对接受化学治疗后产生 的不良事件制定了具体的分类标准[2-3]。美国国立癌症研究所的分类标准涵盖了无害的（0）， 轻度（1 级），中度（2 级），重度（3 级），危及生命（4 级）和死亡（5 级），但这些标准对 于肝脏毒性都是非特异性的。世界卫生组织的分类标准（1-5 级）对于严重肝脏毒性有较好 的特异性，但敏感性欠佳。因为除了肝窦阻塞综合征，大多数肝脏毒性是可逆的。
氟脱氧尿苷（5-氟脱氧尿苷）
与 5-氟尿嘧啶不同，氟脱氧尿苷的代谢产物具有肝脏毒性，临床指南建议减少药物使 用剂量[17]。至少 25%的患者出现了不可逆的胆管狭窄。胆管狭窄是肝脏毒性中无法干预和 永久性的[18]。一项报道称该药物导致药物性肝炎非常普遍，发生率为 40%-100%[19]。
吉西他滨（健择）
烷化剂
烷化剂的作用机理是将 DNA 的鸟嘌呤碱基增添烷基。总体而言，很少导致肝脏毒性， 可以作为肝功能相对安全的选择。在临床实践中，除了环磷酰胺和异环磷酰胺，其他烷化剂 无需减少药物使用剂量。
6-硫鸟嘌呤是一种类似于 6-MP 的嘌呤类似物。与 6-MP 和硫唑嘌呤不同的是，它与别 嘌呤醇联合使用时不需要减少药物剂量。一项研究认为，它所导致的静脉闭塞性疾病的风险 是严重和不可逆的，这种副作用可能是剂量依赖性的[24]。
氨甲喋呤
氨甲喋呤（MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，通过与胸苷酸和嘌呤的生物合成反 应对叶酸发挥作用。低剂量的 MTX 是以原型形式通过尿液排泄，但在高剂量（例如用于治 疗骨肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤等）使用时，它可部分通过肝脏代谢成为 7-hyrxymethotrexate。 高剂量的 MTX 使用可导致 60%-80%的患者出现血清转氨酶升高。然而，对于那些正在接受 治疗的慢性疾病如类风湿性关节炎，MTX 可导致肝纤维化和肝硬化[25]。有报道称每日口 服 MTX 的患者，肝纤维化或肝硬化的发生率是胃肠外途径给药的两倍[26]。
美ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ仑
这种药物首先用于治疗黑色素瘤，目前已广泛用于多发性骨髓瘤、骨髓移植以及卵巢 癌的治疗[35]。它的半衰期很短，在血浆中可以很快代谢，通过尿液排泄。特别是在那些使 用更高药物剂量接受骨髓移植的患者中，它可能会引起短暂性的肝功能异常[36]。
肝损伤的机制和危险因素
化学治疗诱导的肝脏毒性发生通常是不可预知或者特异质反应的。因此，其发生率很 低，与药物的剂量没有相关性，无法预测。通常发生在药物治疗后的 1-4 周，更多见于多次 暴露于同一药物。通常，肝脏毒性并非由药物本身引起，而是由于代谢产物作为抗原结合细 胞蛋白后诱导的免疫损伤[4]。然而，既往存在肝脏疾病、对化学治疗的遗传易感性、以及 合并肝脏肿瘤均对这些药物的肝脏毒性有影响。这种损伤可能是可逆的，也可能是永久的， 这取决于遗传变异、年龄、性别以及患者自身肝脏的适应性。年龄的增加、女性以及如吸烟、 酗酒等特殊的社会行为都可能会增加肝脏毒性的风险[5]。一些家族研究证实，某些个体对 于药物的反应性较普通人高 25%[6]。对于特殊药物的遗传基因变异有赖于细胞色素的表达 途径和对药物的免疫反应。
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
苯丁酸氮芥过去常用于治疗慢性淋巴细胞白血病，目前在年轻患者中已被氟达拉滨替 代[32]。一系列发表于 1950 年代末、1960 年代初期有争议的报告称该药物可导致非特异性 的胆汁淤积[33]。在导致胆汁淤积的肝脏毒性的少见原因中应考虑到该药物。
异环磷酰胺（Ifex）
尽管需要通过肝脏代谢，但异环磷酰胺很少引起肝脏毒性。异环磷酰胺通常与其他化 学治疗药物联用。它是否会导致血清转氨酶水平升高尚不明确[34]。
表1
NCI 肝脏毒性不良事件分级标准
分级
0
1
2
3
4
5
碱性磷酸酶
WNL
>ULN、<2.5×ULN >2.5、<5×ULN >5、<20×ULN >20×ULN
—
胆红素
WNL
>ULN、<1.5×ULN >1.5、<3<ULN >3、<10×ULN >10×ULN
—
谷氨酰转肽酶
WNL
>ULN、<2.5×ULN >2.5、<5×ULN >5、<20×ULN >20×ULN
Savannah, GA 31403, USA; b Division of Liver and GI Transplantation, University of Miami School of Medicine, 1500
Northwest 12th Avenue, Suite 1101, Miami, FL 33136, USA ＊Corresponding author.
阿糖胞苷（塞德萨）
阿糖胞苷通过与胞嘧啶碱基和阿拉伯糖结合而非脱氧核糖导致细胞死亡。阿糖胞苷是 治疗急性髓性白血病和非何杰金淋巴瘤最重要的抗代谢药物[12]。近最近的研究证实，使用 大剂量阿糖胞苷后血清转氨酶水平可短暂升高，但胆汁淤积较为罕见[13]。阿糖胞苷的肝脏 毒性通常是可逆的。有潜在肝脏疾病的患者应减少使用剂量。
药物 天冬酰胺酶 阿西替尼 硫唑嘌呤 苯达莫西汀 博来霉素 硼替佐米 博舒替尼 白消安 卡巴他赛 卡培他滨 卡铂 卡莫司汀 苯丁酸氮芥 顺铂
肝炎 常见 常见
常见 罕见
常见
表 2 化学治疗所致肝脏毒性的组织学表现模式
胆汁淤积
胆道狭窄
脂肪变性
常见
罕见
罕见
常见 罕见
罕见 罕见
罕见
静脉闭塞 罕见
罕见
克唑替尼 环磷酰胺 阿糖胞苷
卡培他滨（希罗达）
卡培他滨是一种药物前体，在肠道转化为活性代谢产物 5-氟尿嘧啶（5-FU）。根据产品 信息提示，临床试验中，使用卡培他滨治疗的大肠癌患者中，48%出现了血清胆红素升高。 但这种生化学改变是完全可逆的。相对于 5-FU，卡培他滨的药理学作用受肝功能异常的影 响并不明显。因此，不建议减少使用剂量[11]。
—
肝衰竭
正常
—
—
扑翼样震颤；轻 中到重度肝性脑病； 死亡
微肝性脑病；生 昏迷；危及生命
活能力轻度受限
门静脉高压
正常
—
门静脉血流减少 与静脉曲张和腹 危及生命；需手术干 死亡
水相关的门静脉 预
逆流
ALT
WNL
>ULN、<3×ULN
>3、<5×ULN
>5、<20×ULN >20×ULN
—
AST
WNL
>ULN、<3×ULN
吉西他滨主要用于肺癌、胰腺癌、膀胱癌和乳腺癌的治疗。它是一种胞嘧啶类似物， 具有细胞周期依赖性和特异性 S 期细胞毒性 [20]。肝脏毒性表现为转氨酶水平的升高，但 这种反应是快速可逆的，对于那些存在基础肝脏疾病的患者使用该药应小心谨慎[21]。吉西 他滨常与其他的化学治疗药物如铂类衍生物等联用，20%的患者可出现全身性副作用。
5-氟尿嘧啶（Efudex）
5-氟尿嘧啶目前广泛应用于胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌和膀胱癌。尽管肝脏是 5氟尿嘧啶分解代谢的重要器官，但至今未见口服给药后导致肝脏毒性的报道，仅有少量报道 静脉途径给药可能导致肝脏毒性[14]。一项报道称 5-氟尿嘧啶与其他化学治疗药物如奥沙利 铂或伊立替康联用时导致肝脏毒性[15]。对于大肠癌肝转移的患者，术前采用 5-氟尿嘧啶+ 亚叶酸+奥沙利铂或伊立替康的新辅助化学治疗后，肝脏静脉血管损伤引起广泛关注[16]。
>3、<5×ULN
>5、<20×ULN >20×ULN
—
简称：ADL，日常活动能力；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ULN，正常值上限； WNL，
在正常范围。
选自美国人口与健康部；美国国立卫生研究院；国家癌症研究所；不良事件通用标准。NIH 出版号：09-5410
临床表现
肝脏毒性的临床表现（表 2）是多样的，可以从无症状，到肝脏功能损害，明显的淤胆 型肝炎，直至进展为肝纤维化或肝硬化，甚至是恶变、肝窦阻塞以及暴发性肝衰竭[7]。肝 窦阻塞是由于非血栓性肝小静脉闭塞所致，也见于那些接受干细胞移植的患者[8]。目前的 观点认为随着年龄增长，血流量减少，药物清除下降，以及低白蛋白血症都增加了非结合性 药物的数量[9]。化学治疗药物与放射治疗的联合应用可增加潜在的药物毒性。
6-巯基嘌呤（6-MP）
6-MP 是一种嘌呤类似物，当每日剂量超过 2mg/kg 时，患者可出现肝细胞型和胆汁淤 积型肝损伤[22]。别嘌呤醇通过阻断黄嘌呤氧化酶从而增加 6-MP 的毒性。肝细胞损伤往往 出现在治疗超过 30 天以后，伴有血清胆红素水平超过 7mg/dL[23]。6-MP 的肝脏毒性被认 为是一种特异质反应，因为二次打击不会减少潜伏期和过敏反应的全身表现。
修复，进而导致细胞凋亡[27]。总体而言，白消安很少引起肝功能异常，但有少量报道称可 出现胆汁淤积性肝炎[28]。
环磷酰胺
环磷酰胺经过肝脏细胞色素 P450 酶系统转化为 4-醛磷酰胺，它可被快速分裂的细胞所 摄取，并在细胞内裂解为毒性更高的化合物[29]。仅有少数病例的血清转氨酶异常由环磷酰 胺引起，而且这种副作用也被认为是特异质性的[30]。在治疗血管炎时，环磷酰胺与肝脏毒 性相关，而且这种副作用常常在使用了一段时间的硫唑嘌呤后出现[31]。
异常，重者进展至肝硬化。
简介
更多新的化学治疗药物的上市拓宽了不同癌症治疗方案的选择。大多数化学治疗药物 诱导的肝脏毒性都是特异质性的。肝功能试验结果的不同，可以用于判断肝脏合成功能的改 变、细胞损伤、胆管损伤或者胆汁淤积，但无法确定损害的程度[1]。
肝脏毒性的标准
美国国立癌症研究所（NCI）（表 1）和世界卫生组织（WHO）对接受化学治疗后产生 的不良事件制定了具体的分类标准[2-3]。美国国立癌症研究所的分类标准涵盖了无害的（0）， 轻度（1 级），中度（2 级），重度（3 级），危及生命（4 级）和死亡（5 级），但这些标准对 于肝脏毒性都是非特异性的。世界卫生组织的分类标准（1-5 级）对于严重肝脏毒性有较好 的特异性，但敏感性欠佳。因为除了肝窦阻塞综合征，大多数肝脏毒性是可逆的。
氟脱氧尿苷（5-氟脱氧尿苷）
与 5-氟尿嘧啶不同，氟脱氧尿苷的代谢产物具有肝脏毒性，临床指南建议减少药物使 用剂量[17]。至少 25%的患者出现了不可逆的胆管狭窄。胆管狭窄是肝脏毒性中无法干预和 永久性的[18]。一项报道称该药物导致药物性肝炎非常普遍，发生率为 40%-100%[19]。
吉西他滨（健择）
烷化剂
烷化剂的作用机理是将 DNA 的鸟嘌呤碱基增添烷基。总体而言，很少导致肝脏毒性， 可以作为肝功能相对安全的选择。在临床实践中，除了环磷酰胺和异环磷酰胺，其他烷化剂 无需减少药物使用剂量。
