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药物毒理学第5章药物对肝脏的毒性作用

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Hale Waihona Puke 3节肝脏功能 营养素内平衡
药物对肝脏毒性作用所致 肝功能障碍的后果
举例 葡萄糖贮存和合成 胆固醇摄取 功能障碍后果 低血糖症、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症 出血 低白蛋白血症 脂肪肝 黄疸、高氨血症 男性第二性征缺失 代谢减慢，解毒能力下降 脂肪痢，营养不良 维生素 K、E 缺乏 黄疸、高胆固醇血症 药物清除延滞 肠道细菌产物 凝血因子 白蛋白 转运蛋白
二、药物肝脏损伤的作用机制
1、外源性化学物在肝代谢中的活化;
2、破坏细胞骨架;
3、线粒体损伤;
4、胆汁淤积; 5、炎症和免疫反应.
第2节 药物对肝脏毒性作用的类型 及常见药物
1.肝细胞死亡
引起肝细胞死亡的常见药物或毒物有：对 乙酰氨基酚、异烟肼、抗代谢药、烷化剂
2.脂肪肝
引起脂肪肝的常见药物或毒物有：四环素、 胺碘酮、甲氨蝶呤、丙戊酸钠、四氯化碳、乙 醇等。
第4章
药物对肝脏的毒性作用 杨斌 20190310
杨斌 20091009
第1节 肝脏的结构功能特点
及药物肝毒性的作用机制
一、肝脏的结构功能特点
肝脏容易受到药物损伤的主要原因
（1） 肝脏具有巨大的和多种代谢能力使它
能代谢许多外源性化学物;
（2）肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血;
（3）肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的 易感因素。
（二）病理学的检测
（三）影像学检查
二、药物性肝损伤的防治
（一）预防
（二）治疗
6.肝脏肿瘤
药物或毒物诱发的肝脏肿瘤包括肝细胞瘤、胆
管细胞瘤和较罕见的血窦壁血管内皮细胞恶性血 管肉瘤。亚硝酸盐、性激素、黄曲霉素B、钍造影 剂、无机砷、氯乙烯、苯巴比妥和具有遗传毒性 的药物均可由产生肝脏肿瘤的可能。

药物对肝脏的毒性作用 PPT

药物对肝脏的毒性作用 PPT

肝脏的特点
1、肝脏是机体最大的器官,占总体积的5％。 2、药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收,进
入体循环后,都将被肝脏提取与(或)被肝脏代谢。 3、肝脏能容纳30％心排血量,在任何给定时间都有
10％、15％总血量存在于肝脏中。 4、由于肝脏是经口服或腹腔给药后,含药血液第一
个分布的器官,特别能受这些药物的影响。 5、肝脏对药物代谢的首过效应,与其它组织相比,肝
(一)肝坏死 肝坏死的机理
1、自由基还形有成人学认为说脂质过氧化形成的产物导
致钙泵失效,肝细胞Ca+平衡失调,引起
细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消 细胞质膜
CCL4 细胞除素色自P素—由P4—基540。5系0N系统A统中DP,对H活 如自(性 三辅由中 氯酶间 甲基Ⅱ产 烷消)物 自在除细以胞及色 GSH补充等过程都有由基极(其CC重L3要·) 的作用。 特别多研究已表明,CCL4染毒后,不仅
(三)胆汁郁积
概念 生化特征 原因 胆汁形成
胆红素+
血清白蛋白
胆
血浆
红
素
代
谢
胆红素+ 载体蛋白
肝脏
葡萄糖醛酸胆 红素
+胆汁
排除体外
胆红素+葡萄 糖醛酸
内质网
(三)胆汁郁积
代表药物:
红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。
毒性表现:
黄疸与瘙痒。
实验室检查:
血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶与Υ-谷氨酰转 肽酶显著升高
形态学 标志
细胞萎缩、核染色质密集、细胞肿胀、核解
质膜保持完整、形成凋亡 离、质膜碎裂及
小体及无炎症反应。
炎症细胞迁入。
(一)肝坏死

药物肝脏的毒性作用PPT资料99页

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药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋 过敏反应增加 病
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药
一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考
因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品 2019-12-17 新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品 安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露， 10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品 疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗 误导消费者，因此被叫停在河南的销售。
被停售的10种药品是贵州百花医药股份有限公司生产的百花牌杜 仲降压片（国药准字Z52020258）、山西威奇达药业有限责任公司 生产的磷霉素氨丁三醇散（国药准字h20194124）、云南克雷斯天 然药物制药厂生产的恒古骨伤愈合剂（国药准字Z20195103）、吉 林永利药业股份有限公司生产的精致冠心软胶囊（国药准字 Z20193751）、贵州百花医药集团有限公司生产的六味防脱生发酊 （国药准字B20190156）、北京协和康友制药有限公司生产的罗布 麻茶（瑞草）（国药准字Z10900006）、山西东源药业有限公司生 产的蚁参护肝口服液（国药准字Z20000006）、济南宏济堂制药有 限责任公司生产的神方乌发丸（国药准字Z37021434）、昆明制药 集团股份有限公司生产的刚好牌复方青蒿喷雾剂（国药准字 Z20195887）、楚雄老拨云堂药业有限公司生产的紫灯胶囊（国药 准字Z20195593）。

最新药物对肝脏的毒性用课件-PPT文档

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第4节 药物肝脏毒性的评价及防治原则
一、药物肝脏毒性的评价 （一）血液学检查: 1.反映肝细胞损伤的指标 ; 2.反映肝脏分泌和排泄功能的指标 ; 3.反映胆汁淤积损伤的指标 ; 4.反映肝脏合成贮备功能的指标; 5.反映肝脏纤维化和肝硬化的指标 ; 6.反映肝脏肿瘤的血清标志物.
（二）病理学的检测 （三）影像学检查
4.肝血窦损伤
茶叶中吡咯双烷类生物碱和口服避孕药及抗肿瘤药达卡巴嗪均会殷勤肝静脉闭塞 等病变。
5.肝纤维化和肝硬化
引起肝硬化的常见药物或毒物有：甲氨蝶呤、氯丙嗪、睾丸酮、异烟肼、α-甲基 多巴、维生素A、乙醇、四氯化碳、砷等。
6.肝脏肿瘤
药物或毒物诱发的肝脏肿瘤包括肝细胞瘤、胆 管细胞瘤和较罕见的血窦壁血管内皮细胞恶性血 管肉瘤。亚硝酸盐、性激素、黄曲霉素B、钍造影 剂、无机砷、氯乙烯、苯巴比妥和具有遗传毒性 的药物均可由产生肝脏肿瘤的可能。
二、药物性肝损伤的防治
（一）预防
（二）治疗
第2节 药物对肝脏毒性作用的类型 及常见药物
1.肝细胞死亡
引起肝细胞死亡的常见药物或毒物有：对 乙酰氨基酚、异烟肼、抗代谢药、烷化剂
2.脂肪肝
引起脂肪肝的常见药物或毒物有：四环素、 胺碘酮、甲氨蝶呤、丙戊酸钠、四氯化碳、乙 醇等。
3.胆汁淤积引起胆Fra bibliotek淤积的常见药物或毒物有：红霉素、氯 丙嗪、丙米嗪、苯妥英钠、卡马西平、甲苯磺丁脲、 巴比妥类、口服避孕药、类固醇激素、乙醇等。
药物对肝损伤的类型及代表性药物或毒物
肝脏损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积
肝血窦损伤
肝纤维化和肝硬化
肝脏肿瘤
代表性药物或毒物 对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷、四氯化碳 四环素、胺碘酮、甲氨蝶呤、丙戊酸钠、乙醇 红霉素、氯丙嗪、丙米嗪、苯妥英钠、卡马西平、 甲苯磺丁脲、巴比妥类、口服避孕药、类固醇激 素、乙醇 类固醇激素、吡咯双烷类生物碱和口服避孕药及 抗肿瘤药达卡巴嗪 甲氨蝶呤、氯丙嗪、睾丸酮、异烟肼、α-甲基多 巴、维生素 A、乙醇、四氯化碳、砷 亚硝酸盐、性激素、黄曲霉素 B、钍造影剂、无 机砷、氯乙烯、苯巴比妥

第五章 药物对肝脏的毒性作用

第五章 药物对肝脏的毒性作用

三、肝损伤的评价
(一)肝毒性综合征 肝损伤的一般表现有食欲降低、恶心、呕
吐、乏力和腹部压痛等。有肝区肿大、腹 水、黄疸等症状。发展为肝功能衰竭时， 尚可由于肝脏合成凝血因子、清蛋白、葡 萄糖等障碍而出现出血和低血糖。同时伴 有，肾功能衰竭中枢神经系统紊乱(肝性脑 病)，预后极差，约有90％死亡率。 瑞夷综合征
(二)形态评价
光学或电子显微镜
如出现脂肪肝可提示药物可能影响肝脏三 酰甘油代谢和(或)脂蛋白分泌； 小叶中央肝细胞坏死可能为细胞色素P450 生物转化药物所致，因为通常该酶主要活 性存在于小叶中央细胞。
线粒体形态改变作为早期毒性事件，可说 明线粒体毒性是导致进一步细胞死亡的重 要先兆。
(三)血液试验
三是肝细胞自身合成 去路也有三条：
一是与类脂、蛋白相结合，成为结构脂质，留在肝 内；
二是氧化供能； 三是与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。
(1) 甘油三酯合成增加
如异丙醇、巴比妥类可使肝内甘油三酯合 成增加导致脂肪肝
(2)脂肪酸合成增加：
肝脏可从乙酰辅酶A合成脂肪酸，脂肪酸合 成增加可使细胞富含脂质，乙醇可引起该 作用。
• 肝细胞坏死可呈病灶状、带状、全小 叶弥漫状。
• 许多药物能引起肝坏死，根据其范围 及严重程度可分为局部性和弥漫性
肝坏死的机理
1．自由基形成学说 2．缺氧理论 3．共价结合学说 4 ．免疫反应
1．自由基形成学说
以CCl4为例 ： CCl4→三氯甲烷自由基(CCl3·)[膜脂质发生过氧化]
砷，甲氨蝶呤，吡咯双烷类生物碱，维生素 A，乙醇 达卡巴嗪，吡咯双烷类生物碱 雄激素类，亚硝酸盐、黄曲霉素
(一)肝坏死

2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)

2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)

2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)肝脏特点1、肝脏可看成是肝细胞围绕动静脉血管树形成的大团块。

2、肝脏是外源性物质代谢的中心器官,极易受到损害。

肝脏毒物的分类1、真性肝脏毒物(药物)真性肝脏毒物，接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。

对于药物的肝脏毒物来说，真性肝脏毒物对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。

2、体质依赖性性肝脏毒物(药物)它们的肝脏毒性主要决定于病人的性状（遗传、生理和病理变化），表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。

这类肝脏毒物的肝损害主要表现为胆汁淤积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期和长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性肝脏毒物的性质与特点药物性肝损害类型及常见的诱发药物药物性肝损害机理1、肝细胞毒作用药物肝细胞毒作用，是指某些药物本身具有原浆毒性质，通过干扰肝细胞正常代谢，或抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，损害肝脏。

其肝损害严重程度与用药量有关，且潜伏期短，发病率高。

/2、特异体质性反应特异体质性反应，包括药物过敏反应引起的肝损害和机体对药物异常代谢引起的肝损害，其病变程度与用药量无关，潜伏期长，发病率低。

肝损害的类型肝坏死脂肪肝胆汁淤积纤维化及肝硬变慢性坏死性肝炎（一）肝坏死坏死（necrosis）是指一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。

许多肝脏毒物能引起肝坏死，根据其范围及严重程度可分为局部性和弥漫性，局部性多见。

⏹多数引起肝小叶中央区坏死，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）即可引起；⏹有些也可出现在中间区，如大剂量利尿药呋噻米可引起大鼠肝小叶中间区坏死；⏹少数可引起周边区坏死，如硫酸亚铁。

药物对肝脏的毒性作用培训课件

药物对肝脏的毒性作用培训课件
要 体现在以下几个方面：
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肝脏的主要生理功能
前言
1、代谢功能
2、解毒作用
3、吞噬作用
4、合成制造和贮存功能
5、分泌和排泄功能
第二节 肝脏毒物的分类和特点
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药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有 少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活 性物质，肝脏可由此而受损害。
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前言 处，请联系网站或本人删除。
肝脏的主要生理功能
肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主
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3-1 按病因处学，分请类联系的网肝站或脏本的人毒删除物。的性质和特点
分类
预 发 实验 测 生 复制 性率
与剂 量关 系
机理
组织学 举例 表现
防治 措施
直 可高可 接
真 性
间 接
可高 可 可高 可

有关 直接损害肝细 坏死和 四氯化碳 控
第二节 处肝，脏请联毒系网物站的或本分人类删除及。特点
肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，
对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的 毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。

药物对肝脏的毒理作用

药物对肝脏的毒理作用

药物对肝脏的毒理作用一.研究目的毒理学是一门研究外源性毒物对生物体的毒性作用的学科，而作为人体重要解毒排毒的器官，肝脏当然是毒理学研究的一个重点。

二.肝脏结构肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。

肝脏也制造消化系统中之胆汁。

在医学用字上，常以拉丁语字首hepato-或hepatic来描述肝脏。

肝脏是人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊之前端且于右边肾脏的前方，胃的上方。

肝脏是人体消化系统中最大的消化腺，成人肝脏平均重达1．5公斤(约在1－2.5公斤之间；另一说1-1.6公斤)，为一红棕色的V 字形器官。

肝脏又是新陈代谢的重要器官三.肝脏的解毒原理肝脏常为毒物作用的靶器官，大多数毒物经胃肠道吸收进入机体后循门静脉携入肝脏。

肝脏有高密度的结合点，该处外源性物质代谢酶的浓度较高，它使多数毒物降低毒性，且更易水溶，而有利于排出，但在一些毒物可被活化而毒力加强，可致肝产生局部损伤。

肝损伤常发生在小叶中央，因该处细胞色素P4 o较高，而谷胱甘肽浓度却相对较低的缘故。

四.肝脏损伤的类型及引发原因毒物可引起肝脏细胞内不同细胞器的各种毒性作用，出现不同肝脏损伤的类型：1．脂肪肝：指含脂量超过5 肝重的肝脏。

组织化学显示肝内有过着染的脂肪存在。

这种肝损伤可以是急性的，如由乙基硫氨酸、磷、四环索引起的损伤。

一些毒物如四环素在细胞内形成许多小的脂肪滴，而其它化学物如乙醇则可形成大的脂肪滴而将核挤向一侧。

虽然肝脂质沉积是这些毒物作用常见的结局，但形成的机理各异。

最常见的机理可能是肝脏的甘油三醣释放入血的过程发生障碍而致。

因为甘油三酯只有与脂蛋白结合后形成极低密度脂蛋白才能分泌。

引起肝脏脂质堆积的机理如下：①抑制脂蛋白的蛋白部分的合成(四氯化碳；乙基硫氨酸)；②阻止甘油三酯与脂蛋白的结合(四氯化碳)；③肝细胞缺钾而干扰了VLDL经细胞膜的转运(乙基硫氨酸)：④损伤了线粒体氧化脂质的功能(乙醇)；⑤抑制VLDL的重要活性成份磷脂的合成(缺乏胆碱和乳清酸)；2．肝坏死：肝坏死与肝细胞的死亡有关。

药物毒理学药物对肝脏的毒性作用

药物毒理学药物对肝脏的毒性作用

药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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二 肝脏损伤形态学基础
肝腺泡三带
肝小叶三区
门管区
中央静脉
肝动脉 门静脉 胆小管
肝小叶三区
小叶中心区：毒性化学物主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)
肝腺泡三带
1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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二 肝脏损伤形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统一部分 星形细胞：胶原生成，VA储存 隐窝细胞
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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三 胆汁形成
１．四种形成方式：
➢１）液体和离子：直接扩散 ➢２）胆酸：细胞内转运 ➢３）药品，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ➢４）清蛋白：胞饮和胞内转运
➢ （1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 ➢ (3）钙内环境平衡失调 ➢ （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；
其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺经过耗竭膜蛋白合成 必须三磷酸尿苷造成细胞死亡
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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3) 胆汁淤积（cholestasis）
概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。
生化特征：一些正常情况下在胆汁中浓缩化合物（尤其是胆盐和胆红 素）血清含量升高。
原因: 胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍
药品：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素； 不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其它 药品：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睾酮。
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坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。 血清酶的测定

坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）

肝损伤的有关机制
药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：
（1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体
图5-1 肝小叶模式图
图5-2 肝小叶微细结构
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图

腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）





（一）肝细胞死亡： 坏死 凋亡 1、坏死 A、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。 B、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶水平了解药 物对肝脏的损伤。 C、范围：局限在特定区域 遍布于整个肝脏 D、后果：肝细胞再生能力强，可重建正常的结构和功能。 若坏死过多，则可造成肝细胞衰竭和死亡。
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
（二）形态评价 肝组织切片，光学或电子显微镜检查。
（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
表5-2 肝脏毒性的血清酶指标
酶 丙氨酸氨基转移酶 英文缩写 ALT 意义 主要存在于肝脏，升高主要反 映肝细胞损伤
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
（二）肝脏的血液循环
门静脉 肝动脉
营养物质
小叶间静脉 血窦 肝静脉 下腔静脉
O2
小叶间动脉
图5-1 肝小叶模式图
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 肝管 Hering管 总肝管 小叶间胆管 总胆管
（四）肝脏的组织结构
肝小叶三区（图5-3）
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
第五章 药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
（一）肝脏的功能 1）分泌胆汁 2）代谢功能 3）解毒功能
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）
图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
表5-2 药物引起肝损伤的类型
肝损伤类型 典型药物或毒物
肝细胞死亡
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
死亡模式
1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
原因：
胆管系统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等
（四）血管损伤
•
肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类 生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药
肝紫癜：同化激素
•
（五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多， 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
肝细胞死亡可能的生化机制：
（1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因
（2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
对乙酰氨基酚的肝毒性机制
（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗 竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。
图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
有害因素：
长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导 剂如苯巴比妥等
三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征：恶心、呕吐、 乏力、压痛等。 如阿司匹林（瑞夷综合征）：表现 为严重肝功能不良合并脑病。
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药 物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
（二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
分、 丙戊酸钠等
脂肪变性原因
1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
脂肪变性部位
与药物引起坏死相似
磷脂变性
如胺碘酮、对氯苯丁胺等
（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分 泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤
天冬氨酸氨基转移酶 AST
碱性磷酸激酶
γ-谷氨酰转肽酶 5’-核苷酸酶 山梨醇脱氢酶
ALP
GGLP 5’ ND SDH
升高主要反映胆汁淤积等损伤
升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤