急性胰腺炎的诊断与治疗（完整版）急性胰腺炎是胰腺的一种炎症性疾病，与大量的发病率和死亡率相关。
引起急性胰腺炎常见的原因，比如继发于胆结石的胰管堵塞（最常见的原因）、酒精、ERCP、各种药物触发病理性的细胞通路和细胞器功能障碍，最终导致急性胰腺炎为特征——腺泡细胞死亡和局部以及全身的炎症反应。
急性胰腺炎的全球发病率为34人/10万人年，而且在世界范围内一直在增加。
在美国，急性胰腺炎是最常见的因胃肠道疾病住院的原因之一，每年花费医疗系统93亿美元。
世界范围内的肥胖流行，也可能导致全球急性胰腺炎发病率的增加。
一些与肥胖相关的并发症发病率正在上升，包括胆石症、高甘油三酯血症和糖尿病，与急性胰腺炎是独立相关的。
过去的十年，急性胰腺炎相关的病死率从1.6%下降至0.8%，这种趋势可能得益于及时准确的诊断，以及对急性胰腺炎重症护理质量的改善。
然而，发病率和长期后遗症仍不可小视。
例如，将近40%的病人首次患急性胰腺炎后，新出现糖尿病前期或糖尿病，四分之一的病人出现胰腺外分泌功能不全。
坏死性胰腺炎是急性胰腺炎实质损伤最严重的类型，占病人的5-10%。
在美国，一半左右的坏死性胰腺炎一年内出现伤残，据报道，急性胰腺炎后的生活质量明显下降。
此外，约18%的急性胰腺炎患者出现复发，8%发展为慢性胰腺炎，二者均对医疗系统造成沉重的经济负担。
2103年，美国因为急性胰腺炎再住院造成的花费超过了38亿美元。
尽管全球面临沉重的疾病负担，目前尚无有效药物治疗或预防急性胰腺炎。
然而，在识别开发作用于新的细胞靶点的药物方面，已取得了重要基础科学的进展。
比如，对急性胰腺炎钙信号通路的阐明，引发了对线粒体通透性转换孔和钙释放激活通道的发现，二者均有治疗目标的前途。
线粒体功能障碍是急性胰腺炎的关键驱动因素，目前正在进行一项多中心试验，研究早期高能量肠内营养对预后的影响。
肥胖引起的严重胰腺炎的机制也已经阐明[9]。
游离脂肪酸似乎是引起终末器官衰竭的中介，并且已经证明，它是从储存在胰腺内和胰腺周围脂肪组织中的甘油三酯脂解物中释放出来。
临床上，一些具有里程碑意义的试验已经解决了急性胰腺炎的关键问题，包括营养的时机和模式，在胆结石相关的急性胰腺炎胆囊切除术的时机，以及胰腺感染坏死的管理。
在这篇综述中，我们描述了急性胰腺炎发病机制方面取得的重要进展，并强调了重要的潜在治疗靶点。
此外，根据最新的证据，我们还将讨论当前急性胰腺炎的临床管理策略。
诊断和命名一、诊断标准急性胰腺炎诊断需符合三项中的两项：典型的腹痛、血淀粉酶和（或）脂肪酶升高超过正常值的上限的三倍、影像学符合急性胰腺炎。
由于测定血淀粉酶或脂肪酶的实验室技术不同，因此，缺乏一个血淀粉酶或脂肪酶的标准参考范围。
淀粉酶的正常上限为100 - 300U /l，脂肪酶的正常上限为50 - 160U/l。
血淀粉酶和脂肪酶作为急性胰腺炎诊断试验的局限性值得注意。
酒精性或高甘油三酯性胰腺炎患者的淀粉酶水平可以正常。
因此，在这些人群中，诊断可能具有挑战性。
此外，肠穿孔、梗死、梗阻和腹主动脉瘤也可增加淀粉酶水平。
同样，脂肪酶在急性肠道疾病、胆囊炎、消化性溃疡和胆道阻塞中也会升高。
因此，当诊断有疑问时，影像学可以作为急性胰腺炎诊断的补充。
这些诊断标准在所有出版的急性胰腺炎诊断中是一致的。
急性胰腺炎的病因见（表1）。
腹部CT是最常用于诊断急性胰腺炎的影像学方法。
CT可以显示腺体水肿和胰周脂肪搁浅(即CT扫描胰腺实质与周围脂肪间的模糊界面;间质性胰腺炎)，在实质(坏死性胰腺炎)和胰周积液对比增强减弱。
坏死性胰腺炎的诊断需要CT增强扫描，坏死可能在发病后72小时才会出现。
由于这个原因，美国胃肠病学学院和美国胃肠病学协会的指南，不推荐在症状出现后72小时内进行CT扫描。
二、局部并发症的命名局部并发症主要指胰腺内部和（或）胰腺周围的积聚。
2013年修订的《亚特兰大分类》更新了这些并发症的命名法，这些并发症被广泛地称为胰腺液体积聚。
纯液体组成的、没有或仅有很少的固体碎片，称为急性液体积聚。
包含胰腺和/或胰腺周围坏死组织的积聚被定义为急性坏死积聚。
当这些积聚持续4周或更长时间，并分别组织化和局限时，就会使用“假性囊肿”和“包裹性坏死”(WOPN)这两个术语。
这种命名法是为了简化和统一定义胰腺局部并发症。
每个术语代表这不同的含义，治疗方式也有区别。
病理生理急性胰腺炎发病机制的主要细胞变化，包括病理性钙信号传导、线粒体功能障碍、胰蛋白酶原在腺泡细胞和巨噬细胞中的过早激活、内质网应激、未折叠蛋白反应受损和自噬受损。
这些由常见的腺泡细胞毒素引发的，如酒精、尼古丁和胆汁酸。
胰管内事件，如胰管阻塞引起的压力升高、管腔酸化和胰管细胞暴露于胆汁酸，也可间接引发这些事件。
腺泡细胞和免疫系统之间的相互作用使炎症反应得以持续。
在局部区域水平，胰腺内和胰周脂肪皂化和缺血条件下肠系膜淋巴在急性胰腺炎严重程度中的调节作用已得到公认。
对这些机制的认识，使我们能够确定未来急性胰腺炎药物研究的潜在治疗靶点(表2)。
动物模型由于在急性胰腺炎发作过程中获取人类胰腺组织的存在挑战，所有急性胰腺炎早期细胞变化已经用动物模型进行了研究。
动物模型有助于识别病理生理机制，以开发和测试治疗药物。
模型类型的选择取决于感兴趣的病理生理机制和感兴趣的疾病阶段。
目前，由于低成本和可用的带有基因缺失的种类，老鼠是使用最广泛的物种。
在啮齿动物中，雨蛙肽诱导胰腺炎模型通常用于研究急性胰腺炎的早期细胞事件。
该模型有助于描述自噬受损、病理性钙信号传导和内质网应激的过程，这些是急性胰腺炎发病机制的核心。
在这个模型中，急性胰腺炎是由多次给予超剂量的蛙皮素(一种胆囊收缩素类似物)诱导的。
蛙皮素的作用和剂量相关，高剂量时，导致胰腺细胞释放消化酶。
最大剂量时，抑制酶释放，导致消化酶过早活化[55]。
由于费用低、可重复性好，因此大家广泛使用蛙皮素诱导的胰腺炎模型。
通过调整蛙皮素给药方案来增加急性胰腺炎的严重程度，可以研究严重的急性胰腺炎。
该模型的缺点，包括临床不相关的启动机制(过量的胆碱能刺激只相当于人类的蝎子毒液毒性)，以及与人类不同分布的实质损伤(在啮齿动物中造成弥漫性损伤，而在人类中只造成局部损伤)。
酒精和脂多糖可用于啮齿类动物，以模拟与酒精相关性胰腺炎相关的模型。
这个模型被用来确定酒精引起的腺泡细胞脂质代谢变化和随后的腺泡细胞损伤的机制。
但它主要用于研究慢性胰腺炎。
一些研究者利用涉及胰管操作的模型来研究导管内事件与急性胰腺炎发病的关系。
由于美国负鼠胰胆管解剖与人类相似，它们已被用来阐明胆石相关性胰腺炎的病理生理机制。
使用该模型的研究，揭示了胰管梗阻作为胆结石急性胰腺炎的重要启动中心。
然而，负鼠不能在实验室里繁殖，而且在动物之间也有很高的变异性，限制了它作为模型的普及。
采用导管插管和灌注的方法，对鼠和豚鼠ERCP后胰腺炎和胆石性胰腺炎的病理生理进行了研究。
此类模型的不足是需要外科和麻醉。
尽管基于动物模型的实验改进了我们对急性胰腺炎发病机制的认识，然而，人类和老鼠的胰腺炎是明显不同的，因此，由于这些限制，从动物到人的推断结论，应该慎重考虑。
鼓舞人心的是，许多人类体外研究显示，从动物实验得出的机制，可适用于人类胰腺炎模型。
例如，当从尸体胰腺中提取的人腺泡中检测到毒蕈碱类激动剂和胆汁酸时，发现胰蛋白酶原激活、内质网应激、功能失调的自噬和线粒体功能障碍与动物模型中的反应类似。
细胞机制的更新【钙离子信号】腺泡细胞中钙离子浓度的病理性升高，是急性胰腺炎的核心事件。
钙离子浓度增高调节细胞凋亡前通路和炎性反应前通路，比如过早激活胰蛋白酶原,激活核转录因子(NF-κB)，以及线粒体功能障碍（图1）。
在正常生理状态下，Ca2+作为信号机制的一部分从内质网释放，启动酶原外分泌，刺激线粒体内ATP的产生。
然而，细胞溶质内钙离子浓度的增加只是一过性的，因为依赖ATP钙离子通道快速清除胞浆内的钙离子。
平滑内质网通道（SERCAs）把钙离子转运至内质网，浆膜Ca2+通道(PMCAs)使钙离子从细胞中渗出去。
酒精和胆汁酸可以破坏这种稳态，并通过肌醇1,4,5-三磷酸受体(Ins(1,4,5)P3 R)信号通路导致一种整体性性的、持续的病理性细胞Ca2+升高。
例如，棕榈烯酸乙酯是酒精的非氧化代谢产物，由腺泡细胞打开位于内质网的肌醇1,4,5-三磷酸受体(Ins(1,4,5)P3 R）Ca2+通道。
这个途径导致过多的钙离子从细胞内主要的钙离子池释放，也就是内质网内腔。
钙离子浓度的提升，导致钙离子释放活化通道蛋白（ORAI1）促进钙离子从外进入细胞内，从而增加并维持有毒性的细胞内钙离子浓度。
胰管堵塞，可以发生在ERCP之后的胰腺炎和胆石性胰腺炎，目前认为是由于通过PIEZO1途径从细胞外内流导致钙离子增加引起的，这是一种具有阳离子通道特性的胞膜机械感受器，在压力作用下会被激活。
细胞内Ca2+浓度超载导致线粒体通透性转变孔在高电导状态下打开，这一过程导致产生ATP所需的膜电位损失。
通过干扰ATP依赖的SERCAs和PMCAs清除过多的胞浆内钙，并损害需要ATP的细胞保护机制，如自噬和UPR，消耗ATP以维持毒性的Ca2+浓度。
这样一来，由细胞钙毒性引起的线粒体功能障碍最终导致腺泡细胞坏死。
基于毒性钙离子浓度为中心的理论，研制出了阻止钙离子进入腺泡细胞的ORAI1通道抑制剂。
ORAI1抑制剂显示出可以阻止急性胰腺炎模型的动物和人类的腺泡细胞坏死，减少局部和全身的损伤。
用3,5-seco-4- noro -cholestan- 5-one oxime-3-ol (TRO40303)抑制线粒体通透性转变孔开放，防止ATP消耗方面也有潜在治疗作用。
在酒精相关急性胰腺炎动物模型和人类腺泡细胞中，TRO40303可以预防膜电位损失和坏死。
在对急性心肌梗死患者进行干预治疗时，已经发现，TRO40303安全且耐受性良好。
因此，它可以有效地实验性用于急性胰腺炎患者。
通过高热量营养补充ATP所带来的好处，也正在急性胰腺炎的多中心试验中进行探索。
【过早的胰蛋白酶原激活】胰蛋白酶原的过早活化，是另一个重要的病理细胞变化，可导致腺泡细胞坏死。
各种胰腺损伤(例如，创伤、胰腺导管阻塞和酒精)可引发溶酶体与腺泡细胞内的酶原融合，这一过程称为共域化（图2）。
共域化发生在其他由毒素引起的腺泡内细胞事件的背景下，蛋白酶酶原颗粒的外分泌减少，是继发于细胞骨架功能障碍以及溶酶体和消化酶的合成增加。
一旦酶原颗粒与溶酶体融合（组织蛋白酶b，一个关键的溶酶体酶），马上激活胰蛋白酶原为胰蛋白酶。
胰蛋白酶和组织蛋白酶B从液泡中释放的机制尚不清楚。
一些人认为，胰蛋白酶导致细胞膜变脆，导致细胞内液泡泄漏，释放胰蛋白酶和组织蛋白酶B。
其他研究表明，液泡可能会破坏细胞骨架和/或细胞器。
