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表面活性剂泊洛沙姆188临界胶束浓度的模拟计算世界科学技术一中医药现代化★专题讨论摘要:建立了一种介观模拟计算表面活性剂临界胶柬浓度(cMc)的方法.以非离子表面活性剂泊洛沙姆l88为研究对象,计算了其在298K下的临界胶束浓度(cMC),分析了泊洛沙姆l88在水中相行为和有序参数的变化,为表面活性剂增溶作用的研究提供了基础.关键词:介观动力学临界胶束浓度泊洛沙姆l88(r新药研发过程中由于许多新活性成分的溶解度很小,影响其生物利用度和成药性,药剂工业在新药开发中为此付出了约40%的工作量…;尤其在中药药剂研究中,由于中药成分复杂多样,提高难溶性成分的溶解度是中药亟待解决的问题之一.常用增溶方法包括调节pH值,采用复溶剂,加入助溶剂,胶束增溶,包合以及乳化或微乳化等,其中利用表面活性剂进行增溶是一种重要的方法.表面活性剂的增溶机理与其在水中形成的胶束有关.当表面活性剂在其稀溶液中达到临界胶束浓度(CMc)时,被增溶物质进入疏水性的胶束内核而使其溶解度增大.因此,临界胶束浓度(CMc)是考察表面活性剂增溶作用的重要参数.实验测定cMc的方法主要有核磁共振法,紫外分光光度法,光散射法,蒸气压法,溶解度法,比色法(染料吸附法),电导法,表面张力法等『2_.介观模拟方法是近年来应用较广泛的一种计算机模拟技术,已在共聚物相分离,收稿日期:2008—06—14修回日期:2OH08一O8一【)4油一水表面活性剂体系,洗涤作用中的临界过程,逆变胶束,乳胶种子形成,高分子混和增溶剂等方面应用f3l.本文以非离子表面活性剂泊洛沙姆l88为载体,介绍了采用介观动力学(MesoDyn)模拟来计算cMc的方法,讨论了泊洛沙姆l88在水中形成胶束的相分离过程.一,材料和方法1.材料研究平台:AccelrVs公司的Materiajsstudio4.1研究平台研究对象:泊洛沙姆188(E00嚣E0),结构式为HO(C:H40)7q(CH60)28(C:H0)H,总分子量约为900O【4..2.壅主要采用介观模拟中的介观动力学模拟(Meso—Dyn).为了表征体系的化学性质,在进行模拟计算时,需确定两个重要参数:各重复单元的Gaussian链以及不同组分问的相互作用能.★国有中医药管理局中医药行业科研专项(2007O8【】(】6):符合中药特点的增溶性药用辅料的筛选与评价,负责人:杨明;北京市重点实验室(JD10HD26O538),负责人:乔延江;中药抗病毒有效物质基础研究(编号:xK10O270569),负责人:乔延江.★★联系人:乔延江,本刊编委,教授,博士生导师,主要研究方向:中药信息工程,中药新药研发,Email:**************.[D以dScence∽dcnofo.r帅.厂砌nse9dcner肌derd0]262008第十卷第五期★V o1.10No.5对于前者,模拟中用"弹簧和珠子"(sngandbead)来表示Gaussian链,弹簧模拟珠子之间的伸缩行为,代表了相同片段之间的连接,其链长由最初的全原子结构决定;每个珠子表示一个统计单元,代表多个真实单体的组合.在Gaussian链中,所有的珠子具有相同的体积,原始体系的粗粒化程度影响着链的拓扑结构.因此,Gaussian链的选择是介观动力学模拟中一个非常重要的方面.泊洛沙姆真实分子链长和Gaussian链之间遵循如下的换算关系f51:量:4.3.戈这里x和Y分别代表嵌段共聚物中E0和P0链段的单体数,x和Y分别表示Gaussian链中珠子A和B的数目(A和B分别表示E0和PO嵌段).对于后者,即体系中珠子间的相互作用参数可采用原子模拟方法,经验值,以及实验数据如蒸气压数据同等得出.最简单的方法是基于正规溶液理论(regularsolutiontheoIIy),且FloIy—Huggins数x与组分的溶解度参数6有关系.溶剂和聚合物之间的Fl0ry—Huggins参数计算如下:(一).+(2)V一是参比体积(如单体的体积),熵对混合能xs的贡献可以忽略不计,因为与别的项相比,它的值非常的小I9I,故可以忽略不计.溶解度参数8与体系中每种组分的内聚能密度E/V有关,其定义如下:6=E/(3)因此计算8之前首先要计算内聚能.可采用MaterialsStu(1io中的Amorph0usCell模块对系统进行动力学模拟得到内聚能值(E),也可直接采用B1ends计算得到F1ory—Huggins参数.二,实验结果与讨论1.模拟参数的计算结果高斯链的拓扑结构由公式(1)计算,不同组分之间的相互作用参数采用Bjends模块计算,结果见表I 和表2(A表示EO珠子,B代表P0珠子,w代表水珠子).其它模拟参数选择如下:模拟格子选择32nm×32nm×32nm的模拟格子,珠子之间的键为d=1.2nm, 扩散系数为l0cm.体系的噪音系数n=75.019,模拟步幅△下=50ns,模拟温度T=298K,总的模拟时间为1ms(共计200o0steps).2.模拟相图的变化及分析本研究分别选取泊洛沙姆l88相对含量分别为1%,1.5%,1.6%,1.7%,2%,3%,5%,8%和24%(与之对应,水的相对含量分别为99%,98.5%,98.4%,98.3%,98%,97%,95%,92%和76%)进行模拟实验,得到不同模拟时间下以PP0嵌段表示的聚集结构变化相图.结果表明,相对含量低于1.6%泊洛沙姆188 无法在水中形成胶束,而相对含量高于1.7%时能形成球形胶束.如图所示,图1a为相对含量1.6%下泊洛沙姆188的最终相图,可看出此浓度下体系尚处于均相阶段,尚未开始形成胶束;图1b为相对含量1.7%下的最终相图,可以清楚的看出此浓度下泊洛沙姆l88已经开始形成球形胶;图lc和图ld分别是表1泊洛沙姆188的拓扑结构表2体系中不同组分之间相互作用参数的计算(a)1.6%◆◇譬27[0rzdScece(mdr,cnoZ0{g),朋oder】0￡on'z'6cd0nCnese胁dcne(znd(e"0Adc0] 一%～◇一,世界科学技术一中医药现代化★专题讨论相对含量为2%和3%下的最终相图,表明形成的胶束逐渐趋于稳定.经研究,初步确定泊洛沙姆188的临界胶束浓度范围为1.6%～1.7%.3.有序参数的变化及分析有序参数(orderparameters)是指体系中某一组分偏离同种介质的平均偏差,主要反映体系相分离的过程和效果l1(】],是体系相分离和各组分相容程度的综合体现.不同珠子有序参数之间的分离表明两种分子问相互作用的开始,在本研究体系中即意味着水和泊洛沙姆188之间相互作用的开始.以有序参数为指标可判断表面活性剂是否形成了胶束.以相对含量1.6%和1.7%时有序参数随模拟时间的变化图为例来说明.图2是相对含量1.6%时泊洛沙姆l88在水中有序参数随模拟时问的变化图,可以看出在整个20000steps过程中,有序参数几乎没有变化,即没有形成胶束;而图3是1.7%泊洛沙姆在水中有序参数随模拟时间的变化图,可以看出在0～2【)00steps之间时有序参数急剧增加,说明此时开始形成胶束.根据胶束形成过程可将有序参数随时问的变化分为三个阶段(图3):阶段I,有序参数变化很小(0～60Osteps),表明模拟之初体系处于均相状态,泊洛沙姆188在水中的聚集尚未开始;阶段II,有序参数急剧增加(600～2400steps),此阶段耗时较短,约为0.09ms,表明此时泊洛沙姆l88开始在水中形成聚集体,初始的球形胶束开始形成,且聚集体形成的速度非常快;阶段III,有序参数逐渐达到平衡,体系在修复先前阶段形成的粗糙胶束,此阶段最为耗时(2400～200O0steDs).通过有序参数的分析,可看出模拟之初体系为均相,随着模拟时间的增加,逐渐发生相分离,开始形成球形胶束,最后达到相平衡,共经历了均相,胶束形成,平衡j个阶段.4.临界胶束浓度的计算本文通过模拟计算,确定泊洛沙姆l88cMc的范围在相对含量为1.6%～1.7%之间,即1.74×10～1.85×0己00040O060008O00lOO00120O014O0Ol6O00l8OO020000 Times}ep(steps)Le孽end——一BeadE0一一Beadp0一BeadW图21.6%泊洛沙姆在水中有序参数随模拟时间的变化0Z000400060O0800OlO000l2O00l40OOl60001800O2OO00Timeslep(steps)Legend——B皂adE0一Beadp0—8eadW图31.7%泊洛沙姆在水中有序参数随模拟时间的变化[0rfd5cMe帆dc0logy.如mo凡D厂no凡nesedcne帆de0dcn]J28 2008第十卷第五期★V o1.10No.510mol?.与文献lll1中实验测定所得cMc值1.25×1Omol?L相比,可看出模拟计算结果与实验结果虽存在差异,但可为实验测定提供有效指导,为实验工作者确定表面活性剂的cMc节省大量时间和经费.三,结论临界胶束浓度(cMc)是考察表面活性剂增溶作用的重要参数.本文使用介观动力学方法建立了非离子表面活性剂泊洛沙姆188临界胶束浓度的模拟计算方法,为实验研究表面活性剂的增溶提供了参考,并探讨了泊洛沙姆188在水中聚集行为的变化,为实验观察提供了介观层次上的信息.本研究结果为二元组分乃至多元组分之间相互作用的研究以及药物制剂中增溶剂的选择提供了一定的指导.中药成分复杂,许多活性成分由于难于溶解,生物利用度差,制约了其在临床的应用.因此提高中药活性成分的溶解性,对于中药新药的开发具有重要意义.采用模拟计算的研究方法,可对给药系统中药物,辅料之间的相互作用进行研究,揭示实验研究无法阐明的内在过程,对于给药系统的开发及载体材料的选取具有指导意义,为中药新型给药系统的开发奠定了一定的基础.参考文献任鲁华,李强,吕育齐.增加难溶性药物溶解度方法新进展.黑龙江医药,20O7,20f1):25～27.2陈振江.8种cMc测定方法的比较.中国中药杂志,l995,20(9):546～547.3李有勇,郭森立,王凯旋,徐筱杰.介观层次上的计算机模拟和应用.化学进展,20H00,12(4):36l～375.4王猛,张钧寿,周建平.注射用辅料泊洛沙姆l88.药学与临床研究, 2007,15(1):10～13.5B.A.C.vanVlimmeren,N.M.Mau—ts,A.V.Z代ljndovsky,G.J.A. Sevink,J.G.E.M.Fraae.M.Simulati0n0f3DMeosaclestmctureF0rmati0ninConcentratedAque0usS0lution0ftheTirblc—okPo1ymersuf_actants(Ethylene0xi'lr113(Pr0pylene0xide)30(EthyleneOxide)13and(Pmpylene0xide)19(EIhyleneOxi—de)33(Pr0pylene0xide)19.Ap—pljcafi0nofDyna瑚jcMean—Fje1dDensityFunctjona1rheory.Macm—m0lecules.1999,32:646～656.6Lam.Y.M..Goldbeck—Wood.C.Mes0sca1esimulati0n0fblock copolymersinaque0ussoluti0n:pammete—irasti0n,micellegmwthki—neticsandtheeflfect0ftemperature-dIIdc0ncentrationm0rphology. Polymer,20H03,44:3593～3665.7zhang,M.,Choi,P.,sundararaj,U.Moleculard—ynamicsandthermal analysisstudy0fan0ma1ousthermod—ynamicsbehavior0fpoly(ether imide)(p0lycarb0nateblend—s.P0lymer,2003,44:1979一l986.8Honeycutt,J.D.Agenefalsimu1ationmethodf0rc0一mputingconf0rmatio—nalpr0penies0fsingl.p0lymerchain—s.C0mput.Theor.Polym.Sci,1998,8:l～8.9Wes0ctt,J.T.,Qi,Y.,Subramanian,L,Capehart,T.w.Mes0scalesimulat—i【lIl0fm0rpholog)rhydratedpe棚uor0sunicacidmembmnes.J.Chem.Phvs,20H06,124,1347O2.10李一鸣.多糖高分子与表面活性剂之间的相互作用.山东大学博士论文,2oo7:41.1lStaceyA.Maskarinec,JnrgenHannig,RaphaelC.Lee,KaY eeC.Lee.Djf℃cfObser旧￡ion0fPoloxamer1887Inseionin￡oLipjdMonolayers.BiophysJ.2O02,82(3):1453～l459.SimulatedCalculati0nOftheCriticalMicellC0ncentrati0n0fP0l0xamer188Js(mrc叩dc己engDD69JS,M帆,￡¨,Q∞y咖eeCe把rQ厂删一rmonEr曰eQ厂CedcDD』Anewmethodwasestab"shedinthispapert0caIculatethecriticalmiceIIc0ncentrati0n(CM C)0fsuIctants.P0loxamerl88waschosenastheresearchobject.CMCwascalculated,andthenanalyzedf0rp hasebehavi0rsand0r—derparameters.Thenewmethodcreatesagmundfl0rstudyjngthes01ubilizationofsuIfactan ts.Keyw0rds:Mes0Dyn,criticalmiceUc0ncentratn(CMC),P0loxamerl88(责任编辑:王踽,责任译审:邹春申)J29[.d&eedc矗nofogy0如mo凡0厂onedcne觎d肘er0dcn]。
生长激素是垂体前叶分泌的一种单链肽类激素。
上世纪60年代，尸源性生长激素已开始用于治疗生长激素缺乏的患者；1985年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准重组人生长激素（rhGH）用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）；此后20多年，FDA陆续批准重组人生长激素用于治疗慢性肾功能不全、HIV感染相关性衰竭综合症、Turner综合症、成人生长激素缺乏症、Prader-Willi综合症、小于胎儿龄、特发性矮身材、短肠综合症等11种适应症[1,2]。
随着临床研究不断深入，rhGH的应用范围不再局限于FDA批准的适应症，其在神经系统疾病如缺血缺氧性脑病、脑外伤、脑性瘫痪、阿尔茨海默病以及烧伤领域、辅助生殖等方面均有一定的临床意义[3]。
泊洛沙姆188，一种高分子非离子表面活性剂，是优良的药物制剂新辅料，无毒，对皮肤黏膜无刺激、无过敏性，对人体十分安全，现已广泛应用于制药工业，主要作乳化剂、稳定剂、增溶剂和分散剂[4]。
本文研究的重组人生长激素注射液是本公司自主研发的一种重组蛋白药物，目前已批准生产，其制剂处方中含有泊洛沙姆188。
随着药品质控标准的不断完善，国家药品审评中心对重组蛋白药物中的药用辅料含量的准确控制越来越关注，一般会要求企业建立分析方法对辅料含量进行控制。
《中国药典》2015年版中未记载泊洛沙姆188含量测定方法[5]，文献也鲜有报道泊洛沙姆的检测方法。
本着对药用辅料含量的质控原则，本文建立了蒸发光散射检测重组人生长激素注射液中泊洛沙姆188含量的方法，并进行了较为系统的方法学验证。
一、材料1.主要材料和试剂泊洛沙姆188，甘露醇，组氨酸，注射用水，重组人生长激素注射液，乙腈。
2.主要仪器设备高效液相系统Waters2695，蒸发光散射检测器Wa-ters2424，Empower3操作软件，电子天平。
二、方法与结果1.泊洛沙姆188对照品贮备液和对照品溶液的配制称取泊洛沙姆188对照品40mg，置于10mL容量瓶中，用注射用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品贮备液；取对照品贮备液1mL，加3mL注射用水稀释，混匀即得对照品溶液。
泊洛沙姆泊洛沙姆通⽤名BP：Poloxamers PhEur：Poloxamera USPNF：Poloxamer化学名和CAS注册号α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer （α-氢-ω-羟基聚氧⼄烯聚氧丙烯聚氧⼄烯嵌段共聚物）[9003-11-6]分⼦式分⼦量泊洛沙姆多元醇是⼀系列密切相关的环氧⼄烷与环氧丙烷嵌段共聚物，通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O) a H。
表I列出了被PhEur 2002和USPNF 20收载的级别。
PhEur 2002中规定可以添加适当的抗氧剂。
表I：典型的泊洛沙姆级别泊洛沙姆物理状态a b平均分⼦量124液态1222090~2360188固态80277680~9510237固态64376840~8830338固态1414412700~17400407固态101569840~14600制造⼯艺泊洛沙姆的制法为：环氧丙烷和丙⼆醇反应形成聚氧丙烯⼄⼆醇，然后加⼊环氧⼄烷形成嵌段共聚物。
类别分散剂；乳化剂和共乳化剂；增溶剂；⽚剂润滑剂；润湿剂。
制剂应⽤泊洛沙姆为⾮离⼦型的聚氧⼄烯-聚氧丙烯共聚物，在药物制剂中主要⽤作乳化剂和增溶剂。
聚氧⼄烯链段具亲⽔性⽽聚氧丙烯链段具疏⽔性。
所有的泊洛沙姆在化学组成上相似，区别仅在于⽣产过程中环氧⼄烷和环氧丙烷相对量的不同。
其物理性质和表⾯活性千差万别，现已有多种不同型号市售产品。
泊洛沙姆可⽤作静脉注射脂肪乳的乳化剂，在酏剂和糖浆剂中⽤作增溶剂和稳定剂以保持制剂的澄明度。
泊洛沙姆还可以⽤作润湿剂，⽤作软膏、栓剂基质和凝胶剂，和作为⽚剂的黏合剂和包⾐材料。
泊洛沙姆188亦被⽤作⼈⼯代⾎浆中氟碳化合物的乳化剂和⽤于制备固体分散体。
最近，泊洛沙姆被⽤于药物传递系统。
治疗上，⼝服泊洛沙姆188可⽤作治疗便秘的润湿剂和通便剂；通常与缓泻剂，如丹蒽醌联⽤。
尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束的制备工艺研究目的探讨制备尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束的优良工艺。
方法采用乳化-溶剂蒸发法制备尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束，考察影响尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束包封率的主要因素，即有机溶剂的种类、尼莫地平溶液滴加速率、有机相与水相的体积比以及尼莫地平与泊洛沙姆188的质量比，并在此基础上采用正交设计优化尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束的制备工艺。
结果尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束的制备最优处方为尼莫地平滴加速率为0.2 ml/min，有机相与水相的体积比为1∶5，尼莫地平与泊洛沙姆188的质量比为1∶3。
结论通过正交试验，能够获得尼莫地平泊洛沙姆188纳米胶束的最佳制备工艺。
标签：乳化-溶剂蒸发法；尼莫地平；包封率；正交试验尼莫地平是临床上广泛应用的一种钙离子拮抗剂，脂溶性高，容易透过血-脑脊液屏障，可与中枢神经的特异性受体结合，通过降低神经元细胞中钙离子的浓度而改善脑部血液循环，增加缺血缺氧细胞的血液供应，对多种脑血管功能失调具有治疗作用[1-2]。
目前，临床上常用的尼莫地平制剂类型主要有普通片剂、胶囊剂、缓释片和注射剂等，但口服尼莫地平制剂有较严重的肝脏首关效应，生物利用度较低，且在血浆中药物的浓度迅速降低，半衰期短[3-4]。
由于该药物不溶于水，所应用的注射液均含有较高浓度的乙醇，以达到增溶的目的[5]，而且，注射剂在应用时需要与葡萄糖或生理盐水混合后静脉滴注，应用非常不方便。
由于尼莫地平必须以1.0～2.0 mg/h的速度缓慢静脉滴注，滴注10 mg尼莫地平所需时间最少5 h，而文献报道尼莫地平注射剂在与葡萄糖或生理盐水混合静脉滴注的过程中易析出结晶[6-7]。
此外，长期应用含有较高浓度乙醇的制剂会对患者的血管产生刺激作用[8]，因而将不溶于水的尼莫地平制成纳米胶束，既可提高尼群地平的溶解度，又能避免有机溶剂如乙醇等的应用，安全地进行静脉注射。
泊洛沙姆188是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）泊洛沙姆188。
番茄红素-泊洛沙姆188固体分散体的制备及溶出度和生物利用度研究吕文莉;戎飞;平其能【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2009()6【摘要】目的:采用固体分散体技术,提高番茄红素在水中的溶解度和体外溶出度,从而提高其体内的生物利用度。
方法:以泊洛沙姆188为载体,溶剂法制备番茄红素固体分散体,应用光谱分析和DSC考察其分散特征,溶出度试验测定其体外溶出度,大鼠灌胃后测定其体内生物利用度,用HPLC法测定血药浓度,采用Kinetica软件计算药动学参数。
结果:番茄红素可能以分子复合物状态存在于固体分散体中,且显著提高了番茄红素的溶出度,与市售番茄红素油混悬液为对照,其相对生物利用度为(312.2±96.9)%。
结论:番茄红素-泊洛沙姆188固体分散体制备工艺简单,成本较低,能显著改善难溶性药物番茄红素的生物利用度,具有较好的实际应用价值。
【总页数】5页(P514-518)【关键词】番茄红素;固体分散体;溶出度;生物利用度;泊洛沙姆188【作者】吕文莉;戎飞;平其能【作者单位】中国药科大学药剂学教研室【正文语种】中文【中图分类】R944【相关文献】1.淫羊藿素-泊洛沙姆188固体分散体的制备及溶出度研究 [J], 吴玲2.冬凌草甲素固体分散体的制备及溶出度测定 [J], 张庆明;徐云燕;张平;苏华3.拉帕替尼固体分散体的制备及体外溶出度研究 [J], 王喻华;冯菊红;刘祺;孙锟辉;王理想;何少男;胡学雷4.灯盏花素缓释固体分散体的制备及溶出度的研究 [J], 陈国广;张柯萍;李学明;张桂森;韦萍5.尼莫地平与泊洛沙姆固体分散体的制备及其体外溶出度 [J], 戴叶军;陆锦芳;曾健华;唐钰雯因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
泊洛沙姆188 Poluoshamu PoloxamerHOOOOHCH3a b aH(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O) a OH[9003-11-06]本品为α-氢-ω-羟基聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物。
由环氧丙烷和丙二醇反应，形成聚氧丙烯二醇，然后加入环氧乙烷形成嵌段共聚物。
在共聚物中氧乙烯单元（a）为75～85，氧丙烯单元（b）为25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%～83.7%，平均分子量为7680～9510。
【性状】本品为白色至微黄色半透明蜡状固体；未有异臭。
本品在水、乙醇中易溶，在无水乙醇或乙酸乙酯中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶。
【鉴别】本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集618图）一致。
【检查】酸碱度取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定（附录IV H），pH值应为5.0～7.5。
溶液的澄清度与颜色取酸碱度项下的溶液应澄清无色，如显色，与黄色1号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。
聚氧乙烯用本品的含1％四甲基硅烷的氘代三氯甲烷（或氘代水，用1%4，4-二甲基-4-硅杂戊磺酸钠为内标）10%～20%（g/ml）溶液0.5～1.0ml,装入核磁共振管中，加氘代水1滴，振摇，在核磁共振仪中，从0×10-6到5×10-6扫描，以直接比较法定量，按下式计算氧乙烯（EO）值:EO=3300α/(33α＋58)式中α=(A2/A1)－1A1为1.15×10-6处双峰的积分面积，即代表聚氧丙烯的甲基；A2为（3.2～3.8）×10-6处复合峰的积分面积，代表聚氧丙烯基、聚氧乙烯基的CH2O和聚氧丙稀基的CHO。
氧乙烯（EO）为聚氧乙烯在整个分子组成中所占的比例，%。
不饱和度称取研细后的本品约15.0g，精密加醋酸汞溶液50ml，在磁力搅拌下使完全溶解，静置30分钟，间断振摇，加溴化钠结晶10g，在磁力搅拌下混合2分钟，立即加酚酞指示液1ml，用甲醇制氢氧化钾滴定液（0.1mol/L）滴定，以空白试验和初始酸度校正[取泊洛沙姆15.0g，加中性甲醇（对酚酞指示液显中性）75ml溶解后，用甲醇制氢氧化钾滴定液（0.1mol/L）中和至对酚酞指示液显中性]。
泊洛沙姆188的应用泊洛沙姆188的应用摘要：泊洛沙姆188是一种常见的高分子药用辅料，为非离子型表面活性剂，具有较佳的乳化能力和安全性，因其独特的理化性质而受到广泛关注。
本文从化学结构、理化性质、质量标准、毒性与其在制药和医学的应用方面对其进行综述。
关键词：泊洛沙姆188，理化性质，应用泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非专利名。
该类共聚物最早是由美国Wyandotte公司生产。
德国BASF公司生产的产品商品名为普流罗尼（Pluronic）。
中国药典（2000年版）二部已收载，美国药典于1985年收载。
根据聚合物中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品种。
泊洛沙姆188，即普流罗尼F68因其具有较佳的乳化能力和安全性，受到广泛关注。
一、化学结构HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H 其中a=80，b=27，c=80，平均分子量为7680～9510。
二、物理化学性质泊洛沙姆为白色、蜡状的固体或无色液体，固体密度为1.06g/cm3，熔点52℃。
1 溶解性在共聚物中，随着聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐渐增大。
泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%乙醇，不溶于丙二醇。
2 昙点泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子的水合结构被破坏以与形成疏水链构象，发生起浊或起昙现象。
氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使浓度高达10%，在常压下加热至100℃。
例如1%的泊洛沙姆的昙点为>100℃。
3 表面活性泊洛沙姆为非离子型高分子表面活性剂，其表面活性亦于结构有关。
氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物分子量越小，HLB值越高。
泊洛沙姆188的HLB值为16，有较强的表面活性。
4 凝胶作用泊洛沙姆188在浓度在20%～30%时形成凝胶。
这种凝胶可以通过加热其溶液然后冷却至室温，或者在5～10℃冷藏其水溶液然后转移至室温环境下自然形成。
中国科学: 化学 2011年第41卷第3期: 500 ~ 508 SCIENTIA SINICA Chimica 《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS论文增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟刘南岑①, 史新元②, 乔延江②*① 首都医科大学中医药学院, 北京 100069② 北京中医药大学中药信息工程研究中心, 北京 100102*通迅作者, E-mail: yjqiao@收稿日期: 2010-03-05; 接受日期: 2010-04-11; 网络版发布日期: 2010-09-14doi: 10.1360/032010-160摘要为了建立符合中药特点的增溶性药用辅料的筛选与评价方法, 本研究以清开灵注射液为研究载体, 采用介观动力学方法(MesoDyn)研究其难溶活性成分胆酸与增溶性辅料泊洛沙姆188之间的相互作用, 探讨了胆酸对泊洛沙姆188临界胶束浓度的影响及泊洛沙姆188浓度、模拟时间、温度对两者聚集体构型的影响, 并采用实验方法验证了部分模拟结果, 为中药注射剂增溶性辅料的科学应用提供一定基础. 结果表明: 在清开灵注射液中活性成分胆酸的存在下, 泊洛沙姆188的临界胶束浓度范围为0.6%~0.7%, 降低了泊洛沙姆188自身的临界胶束浓度, 为使清开灵注射液中的胆酸(3%)全部增溶, 泊洛沙姆188浓度应为1.7%. 关键词泊洛沙姆188 胆酸增溶介观模拟聚集体1 引言在新药研发过程中, 很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物[1], 由于其溶解性能较差, 严重限制了其临床应用. 因此, 改善药物溶解性, 提高其生物利用度成为药学领域亟待解决的重点问题之一[2]. 常用的增溶方法是调节pH值、加入潜溶剂或助溶剂、胶束或混合胶束、包合以及乳化等[3]. 其中, 加入嵌段共聚物增溶的方法范围广、结构稳定、粒度分布窄、具有较低的CMC, 基本上克服了低分子表面活性剂增溶效果不理想或毒性较大的缺点, 是一种用于难溶性药物增溶的新型和重要方法[2]. 增溶性辅料的选择对增溶效果、药物的有效性乃至安全性都有较大的影响, 从而影响药物的研发进程及临床应用. 因此, 需对辅料和药物的相互作用机制进行深入探讨. 采用经典的实验方法, 深入研究增溶体系微观结构及其对制剂性能的影响, 难度较大[4].近年来, 越来越多的科研小组采用介观模拟方法进行聚集形态的研究, 如聚合物与表面活性剂之间的相互作用[5~9]、嵌段共聚物的相分离过程[10~12]等, 但是针对中药注射液中难溶性活性成分与增溶性辅料的系统研究还未见报道. 介观模拟在处理时间上大大短于热力学驰豫时间, 特别是介观动力学模拟(MesoDyn)[13]和耗散粒子动力学模拟(DPD)[14], 更接近实际情况, 可模拟非理想行为下胶束的介观形貌[15]. 嵌段聚合物的应用性质很大程度上取决于其系统的介观形貌, 而决定介观形貌的因素很多, 如温度、浓度、组成等.本文采用介观动力学方法, 探讨增溶性辅料泊洛沙姆188和清开灵注射液中活性成分胆酸之间的相互作用, 初步考察了不同浓度、温度及模拟时间, 嵌段共聚物胶束体系形态的变化, 为增溶性药用辅料筛选方法的建立提供介观层次上的信息, 也为后续研究提供一定的基础.中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期5012 实验部分2.1 药品和仪器泊洛沙姆188(P188, 上海协泰); 胆酸(北京凤礼精求商贸有限公司); 2%磷钼酸负染液(pH 6.5, 北京中镜科仪技术有限公司); BP211D 型电子天平(Sartorius); SHZ-88型水浴恒温振荡器(江苏太仓市实验设备厂); JK99C 型全自动张力仪(上海中晨数字技术设备有限公司); 透射电镜(JEM-1230, Japan); BP211D 型电子天平(Sartorius); 230目碳支持膜(北京中镜科仪技术有限公司); Materials Studio4.1软件(Accelrys 公司).2.2 方法2.2.1 Mesodny 介观模拟 2.2.1.1 珠子的划分在Mesodyn 模拟前, 首先对所研究物质进行粗理化描述, 即确定珠子的划分及各重复单元的Gaussian 链. P188真实分子链和Gaussian 链之间遵循如下的换算关系[16]:4.3, 3.3X Yx y== X 和Y 分别代表嵌段共聚物中EO 和PO 链段的单体数, x 和y 分别表示Gaussian 链中珠子A 和B 的数目, 经计算, P188的拓扑结构为A 18B 8A 18. CA 分子用一个珠子C 表示, 水分子用一个珠子W 表示. 珠子经Discover 模块进行优化.2.2.1.2 Flory-Huggins 参数的计算采用Materials studio 软件中的介观动力学模拟(MesoDyn)方法, 需用不同珠子之间的Flory-Huggins 参数χij 表征体系的化学性质. 本文采用Blends 计算得到不同珠子之间的Flory-Huggins 参数, 结果见表1.表1 珠子之间的相互作用参数χijA B W CA 0 4.037 3.341 9.17B 4.037 0 7.3 6.78 W 3.341 7.3 0 12.78C 9.17 6.78 12.78 02.2.1.3 模拟条件模拟计算在尺寸为32 nm × 32 nm × 32 nm 的周期性边界条件的盒子中进行; 扩散系数10−7 cm 2/s; 体系的噪音系数Ω ≡V −1h 3=75.019 (V 为珠子的体积); 剪切速率0.001 ns −1[17]. 通过对初步模拟结果的探索和对计算机计算能力的考虑, 设定模拟步幅Δτ =50 ns, 模拟步数为50000步. 在模拟体系中, 保持CA 浓度3%不变, 改变P188的浓度, 以考察不同因素对两者相互作用.2.2.2 药物CA 对P188临界角束浓度影响 精密称取P1880.225 g 和0.9 g, 分别定容于25 mL 容量瓶中, 配制成浓度为0.001和0.004 mol/mL 的样品溶液, 再把两种溶液分别稀释10倍, 得到1×10−4和4×10−4 mol/mL. 再精密称取P188 1、1.125和1.5 g, 分别定容于10 mL 容量瓶中, 配制成浓度为1.1×10−5、1.25×10−5和1.67×10−4 mol/mL 的样品溶液. 移取10 mL 样品溶液放入样品池中, 用铂金吊板法测定表面张力. 在以上各浓度的P188溶液中加入浓度为3%的CA, 同样方法测定表面张力, 再作浓度对数与表面张力的关系图.2.2.3 低浓度下泊洛沙姆188的聚集形态 精密称取P188 0.5 g 四份, 一份定容于10 mL 容量瓶中, 配制成浓度为0.05 g/mL 的P188溶液, 另外三份分别加入0.005、0.01及0.05 g CA 制成不同药物浓度的样品. 另配制一份CA 的饱和溶液, 作为对照. 以上样品, 均微滤, 用碳膜制样, 2%磷钼酸负染液染色, 透射电镜检测.3 结果与讨论3.1 P188/CA 体系的介观模拟分析 3.1.1 浓度对聚集体形态的影响本文对不同浓度P188/CA 体系的聚集体形态进行了系统地考察, 探讨了CA 对P188临界胶束浓度(CMC)的影响, P188浓度不同时载药胶束形态的变化, 并初步考察了一定P188浓度的最大载药量.刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟5023.1.1.1 CA 对P188临界胶束浓度的影响表面活性剂溶液中加入少量添加物, 如无机盐、 极性有机物等, 将对CMC 产生很大影响. 一些短链酯的加入会减小非离子表面活性剂的CMC [18]. 为了考察药物CA 对P188的CMC 的影响, 比较了有无CA 时, P188的聚集体构型.图1为P188的等密度图, 它是由一系列密度相同的点构成的面, 可反映聚集体构型的变化. 由图可知, 当P188浓度为0.6%时, P188在水中呈均相状态, 尚未形成胶束; 当P188浓度为0.8%时, 形成类似哑铃状的胶束, 表明P188的临界胶束浓度范围为0.7%~0.8%. 图2为P188/CA 体系的等密度图, 由图可知, 当体系中存在3% CA, P188浓度小于0.6%时, 混合体系在水中呈均相状态, 尚未形成胶束; 当P188浓度为0.7%时, 形成类似哑铃状的胶束, CA 由分散状态逐渐发生聚集, 部分被P188胶束的疏水内核所包裹, 部分聚集在胶束周围, 表明体系中添加3%CA 时, P188的临界胶束浓度范围为0.6%~0.7%. 即CA 的存在降低了P188的CMC 值. 另外, 从图2中可以看出, P188对CA 的增溶存在两种方式, 一种是胶束内核增溶, 另一种是表面吸附增溶.图1 不同体积分数P188的等密度图. (a) 0.7%; (b) 0.8%有序参数(order parameters)表示体系分散程度与均相分布的差异程度, 反映了体系的相分离过程, 是体系相分离和各组分相容程度的综合体现[19]. 不同珠子有序参数的分离表明体系中各种成分间相互作用的开始, 从有序参数图的变化也可判断是否形成了胶束, 当有序参数基本稳定时, 表示形成的聚集体大小及位置基本恒定. 图3是P188浓度分别为0.7%和0.8%时的有序参数图. 由图可知, 当P188浓度为0.7%时, 在整个模拟过程中, 有序参数几乎未变化, 表明体系未形成胶束. 当P188浓度为0.8%时, 在11000步左右有序参数急剧变化, 说明此时开始形成胶束. 当体系中存在3%胆酸, P188浓度为0.7%时, 有序参数在23000步左右才发生了相分离, 结果见 图4.研究结果表明: CA 的存在降低了P188的CMC. 由图3(a)和图4(b)中可看出, 加入了CA 后, 由于其疏水性大于亲水性, 在水介质中有自发聚集的趋向, 加快了胶束的形成[20]; 此外, 也可能因为P188胶束表面是亲水的聚氧乙烯形成的外壳, 水溶液中具有一定疏水性的CA 吸附于胶束表面, 稳定了胶束结构, 利于胶束形成, 并增加了胶束的稳定性, 所以P188在较低的浓度下就形成了聚集形态[21], 降低了P188的CMC, 见图2(c).3.1.1.2 P188增溶能力的考察由图5可知, 当P188浓度达到1.7%时, 3%的CA 全部被P188包裹, 浓度继续增大, CA 分布状态变化很小. 结果表明: 当P188浓度为1.7%左右时, 体系基本处于稳定状态, 可实现清开灵注射液中胆酸成分的完全增溶. 上述研究结果可为增溶性辅料浓度的选取提供一定的参考.图2 3% CA 和不同体积分数P188的等密度图. (a) 0.5%; (b) 0.6%; (c) 0.7%; (d) 0.8%中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期503图3 P188的有序参数图. (a) 0.7%; (b) 0.8%图4 P188/CA 体系的有序参数图. (a) 0.6% P188/3% CA; (b) 0.7% P188/3% CA3.1.1.3 P188浓度对P188/CA 体系聚集形态的影响 固定CA 浓度为3%, 改变P188浓度, 当其小于0.6%时, P188呈均相状态(图1(a), (b)), CA 也呈分散状态; 当P188浓度在0.7%~1%之间时, 形成类似哑铃状的胶束(图2d), CA 也逐渐发生聚集, 部分聚集于胶束内部, 部分聚集于胶束外部, 但CA 在P188浓度为1%时比0.7%时要分散, 说明CA 可能会在一定范围内处于运动中, 未达到最终的稳定状态. 当浓度在刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟504图5 不同体积分数P188的等密度图. (a) 1.5%; (b) 1.6%; (c) 1.7%; (d) 2%图6 3%CA/P188体系形成胶束所需均相时间随P188浓度变化图1%~1.5%之间时, 形成球状胶束(图5(a)). 当P188浓度大于1.6%时, 均形成柱状胶束(图5(b), (c), (d)). 由图6可知, 随着P188浓度的增加, 形成胶束的均相时间越来越短, 并逐渐趋于零. 此外, 研究过程中发现均相时间与P188浓度呈良好的幂函数关系, 这一结果有待进一步研究.通过对P188浓度的考察, 发现其不仅影响聚集体的形状, 也影响聚集体的形成速度. 浓度越高, 相分离的热力学驱动力越大, 胶束形成就越快.3.1.2 模拟时间的影响为了考察模拟时间对体系介观形貌的影响, 对1.7% P188与3% CA体系采用不同模拟步数进行了模拟, 结果见图7.结果表明: 随着模拟时间的增加, 聚集体构型也发生着变化. P188对CA的增溶可分为三个阶段: 第一阶段为扩散阶段(0~2400步), 如图7(a), 体系处于均相阶段, P188未形成胶束, CA处于完全分散状态; 第二阶段为形成阶段(2400~20000步), 有序参数增加很快, 表示胶束正在形成, 如图7(b)、(c)、(d), P188先后形成片状胶束、珍珠项链状胶束、柱状胶束, CA由分散逐渐发生聚集; 第三阶段为平衡阶段(20000步以后), 有序参数增加很慢, 最为耗时, 胶束大小和位置基本保持不变, 如图7(e)、(f), 这一过程主要是修复之前P188形成的粗糙柱状胶束, CA 也逐渐全部被包裹于胶束中, 最终体系达到平衡状态.3.1.3 温度的影响温度对胶束的形成也有一定的影响[22], 其对表面活性剂的亲水基和疏水基有不同的影响. 温度升高, 可削弱亲水基的水合作用, 有利于胶束形成; 但是, 其又会引起疏水基周围水结构的破坏, 不利于胶团形成. 所以, 表面活性剂胶束的形成随温度变化情况是这两个因素的综合结果[23]. 以5% P188/3% CA 为例, 考察了不同温度对相分离的影响.由图8可知, 在278 K到328 K范围内, 随着温度的升高, P188从多个完整的柱状胶束变化为一个柱状胶束, 且胶束半径明显增大, 后又变为形状不规则胶束, 而CA也从全部聚集于胶束内部, 部分扩散到胶束外部, 说明胶束的形成是一个放热过程, 温度越高, 越不利于形成完整的胶束[24].P188形成胶束所需时间随温度的升高越来越长, 结果见图9. 由图10可知, 当温度从278 K增大到298 K, CA的有序参数降低, 相形成所需时间也越来越长; 温度从298 K增大到328 K, CA的有序参数变化非常小. 模拟结果表明: 温度升高, 胶束形成速度越来越慢, 不利于胶束的形成及其对CA的增溶.P188疏水嵌段中及其周围的含水量会影响胶束的形成及状态, 温度升高, 脱水现象增强, 胶束趋于形成更为密实的聚集结构[25, 26], 不利于P188对CA 的增溶作用.中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期505图7 不同模拟步数的等密度图. (a) 1000步; (b) 3000步; (c) 5000步; (d) 10000步; (e) 20000步; (f) 50000步图8 不同温度下体系的相图. (a) 278 K; (b) 288 K; (c) 298 K; (d) 308 K; (e) 318 K; (f) 328 K图9 不同温度下P188相形成的时间变化图3.2 药物CA 对P188临界胶束浓度影响的实验 分析从图11中可看出, 随着P188水溶液浓度的增大, 表面张力值先减小再增大, 其转折点即为P188的临界胶束浓度, 为1.25×10−2 mol/L. 在以上不同浓度的P188溶液中加入药物CA 后, 其临界胶束浓度为1.11×10−2 mol/L. 即加入CA 后降低了P188溶液的临界胶束浓度, 这一结果符合介观模拟的结果. 只是具刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟506图10 不同温度下CA 的有序参数图图11 表面张力随浓度的变化图体数值未能完全吻合, 这还需进一步的探讨研究, 但实验与模拟的趋势相同. 利用模拟方法可方便快速地得到共溶质对表面活性剂CMC 的大致影响. 另外, 从图中还可以看出, P188水溶液中加入CA 后, 明显降低了溶液的表面张力. 表面张力与溶液的性质有关, 由于CA 的加入改变了原溶液的性质, 降低了其表面张力.3.3 低浓度下泊洛沙姆188的聚集形态观察条件如下: 室温, 取样品在碳网上, 80 kV 电压. 图12为0.5 g/mL P188溶液和药物胆酸饱和溶液在透射电镜下的聚集形态. P188溶液中大小聚集体均有, 较大聚集体的粒径约为 455 nm, 伴有少量单分子存在, 且其结构基本为球状胶束, 这一结果符合低浓度下P188水溶液的介观模拟结果. CA 的粒径约为114 nm.图13为0.5 g/mL P188溶液中加入了不同浓度CA 的透射电镜观测结果. CA 浓度分别为0.0005、 0.001和0.005 g/mL, 由图13可知, 不同浓度的粒径分别约为513、560和596 nm, 均比P188溶液的图12 P188溶液和胆酸溶液的聚集体. (a) P188; (b) CA图13 不同浓度P188/CA 体系的聚集体. (a) 0.0005 g/mL; (b) 0.001 g/mL; (c) 0.005 g/mL粒径有所增加. 在低浓度下, 随着CA 浓度的增加, P188聚集体的粒径也随之增大, 说明CA 已被增溶,中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期507存在两种增溶方式, 即部分存在于疏水内核中, 少部分吸附于胶束表面, 这一现象也验证了介观模拟的结果.4 结论本文采用介观模拟和实验方法, 以增溶性辅料泊洛沙姆188和清开灵注射液中活性成分胆酸为研究对象, 考察了P188浓度、模拟时间、温度对两者微观动力学行为的影响及药物CA 对P188临界胶束浓度的影响. 研究结果表明: 药物CA 的存在能降低P188自身的临界胶束浓度; 1.7% P188对胆酸的增溶量约为3%; 随着P188浓度的增大, 形成类似哑铃状、球状到柱状的胶束; 温度升高不利于P188对CA 的增溶作用, 因为胶束的形成是一个放热过程.计算机模拟方法可以直观地表现增溶性辅料与药物体系的聚集形态, 在较短的时间内计算出理想条件下的临界胶束浓度、增溶性辅料的最大载药量及增溶性辅料与药物相互作用的时间和温度对体系的影响, 有助于研究体系的微观动力学行为及形成机理, 为增溶性辅料对中药注射剂中难溶性药物的增溶作用研究提供一定的指导.致谢本工作得到国家中医药管理局中医药行业科研专项(200708006)资助, 特此致谢.参考文献1 吴佩颖, 徐莲英, 陶建生. 难溶性药物增溶方法研究进展. 2005, 27(9): 附10–132 魏彦, 周建平, 霍美蓉. 难溶药物载体: 聚合物胶束的研究进展. 江苏药学与临床研究, 2006, 14(4): 228–2323 倪楠, 高永良. 液体制剂中难溶性药物的增溶. 中国新药杂志, 2005, 14(11): 1276–12794 郭新东, 章莉娟, 钱宇, 周健. 聚乳酸载药微球形成机理的模拟分析与实验研究. 化工学报, 2007, 58(9): 2321–23285 Groot RD, Rabone KL. Mesoscopic simulation of cell membrane damage, morphology change and rupture by nonionic surfactants. 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Concentration, simulation time and temperature on the conformation changes in aggregation have also been investigated. Some conclusions have been proved by experiment.The results showed that the range of the critical micelle concentration of poloxamer 188 has been reduced to 0.6%–0.7% in the presence of the cholic acid. The maximum drug loading is 3% when the concentration of poloxamer 188 is about 1.7%. In addition, as the concentration increased, poloxamer 188 has formed a dumbbell-shaped and cylindrical aggregation state. The research provides information on mesoscopic scale for the interaction between solubilization accessories and active ingredient in Qingkailing Injection.Keywords: poloxamer 188, cholalic acid, solubilization accessories, mesoscopic simulation, aggregation508。
