噬血细胞综合征

噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案 噬血细胞综合征

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS），是一组骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。1979年首先由Risdull等报告，多发于儿童。可由感染病毒，或是因为用药不当,以及体内有肿瘤(对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。

嗜血细胞综合征 - 分类

原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传 病，其发病和病情加剧常与感染有关.

继发性HPS分为感染相关性HPS（infection—associatedhemophagocytic

syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome，VAHS)；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome，MAHS）。

嗜血细胞综合征 - 流行病学

本病以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/1O万,80%的患者在2岁以前发病.继发性HPS在任何年龄均可发病.所以，一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大，8岁后发病者则提示继发性的可能性大，2－8岁发病者则根据临床表现进行判断.在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。

嗜血细胞综合征 - 病因

巨噬细胞图册

HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞激活综合征.作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案

产生释放细胞因子（如γ—干扰素)，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para—neoplastic syndrome）。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制.CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素.IFNγ和TNF—α引起骨髓造血抑制，IFN—γ、TNFα和IL—1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL—2R）的过度增高结合IL—2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。21世纪初公认的HPS患者血细胞减少有多种因素参与：

1、噬血细胞增多,加速血细胞的破坏；

2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少,归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。［1］

嗜血细胞综合征 - 发病机制

1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。

2、淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞, 尤其如γ—干扰素不仅能抑制造血,而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞。

3、遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常.

4、存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV—AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能,或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变,可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

嗜血细胞综合征 - 病理特征

良性组织细胞增加并伴嗜血现象,多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓.在急性期,该病与白血病、恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞，有时需多部位穿刺才能确诊。

骨髓多增生活跃，粒系统所占比例降低，中性粒细胞可见毒性变。幼红系统增生多正常,淋巴系统比例亦未见明显改变，可见异型淋巴细胞。单核巨噬系统增生活跃,常〉10％，巨噬细胞大小为20～40微米，或更大,胞浆丰富，吞噬多个成熟红细胞，或幼红细胞或血小板等。巨核细胞大致正常。[2］ 噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案

嗜血细胞综合征 — 临床表现

家族性噬血细胞综合征

噬血细胞综合征——皮疹

发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者.成年发病亦不能排除家族性HPS。

在同一家族中，其发病年龄相似.症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状.发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别.

继发性噬血细胞综合征

1、感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）

严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH)，但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据.骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。

2、肿瘤相关性噬血细胞综合征

本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常发生继发性HPS。 噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案 第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma—associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤（NK/T细胞淋巴瘤)。

嗜血细胞综合征 —

并发症

出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。

嗜血细胞综合征 — 辅助检查

血象

多为全血细胞减少，以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。

骨髓象

噬血细胞综合征——淋巴增生

骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象.该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。

骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。

高细胞因子血症

在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL—l受体拮抗因子、可溶性IL—2受体（sIL－2）、γ—干扰素（IFN—γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。

血脂

可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低.当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。 噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案

肝功能

转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多.

凝血象

在疾病活动时，常有凝血异常,特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。

脑脊液

中等量的细胞增多(5—50×106/L）,主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常.

免疫学检查

家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低.

影像检查

部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘，出血，萎缩或(及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。

嗜血细胞综合征 — 诊断

诊断标准

1、发热超过1周,高峰≥38。5℃；

2、肝脾肿大伴全血细胞减少（累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常);

3、肝功能异常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L)及凝血功能障碍（血纤维蛋白原≤1。5g／L），伴高铁蛋白血症（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml);

4、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。

鉴别诊断

鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史,更增加了诊断的难度。

一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2～8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者噬血细胞综合征的诊断及HLH-2004治疗方案

在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。

嗜血细胞综合征 — 治疗

原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外,目前（21世纪初）尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重.

家族性噬血细胞综合征

1、化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物,如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。