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一、概述二、常见的肿瘤标志物及其应用评价三、肿瘤标志物的临床应用学习要求掌握肿瘤标志物的概念及临床意义掌握临床上常用的一些重要肿瘤标志物及临床应用评价熟悉肿瘤标志物在一些常见肿瘤的诊断、治疗及预后中的临床应用第一节概述一、肿瘤（tumor）是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。
肿瘤分类：良性肿瘤（benign tumor）恶性肿瘤（malignant tumor ）肿瘤发生的危险因素环境因素：♦化学因素：烷化剂等♦物理因素：辐射等♦生物因素：病毒等遗传因素：♦遗传性肿瘤：遗传性或家族性肿瘤综合征♦肿瘤遗传易感性二、肿瘤标志物的发展史肿瘤标志物的发展的4个阶段：第一阶段：肿瘤标志物的开创期第二阶段：肿瘤标志物的发展期第三阶段：肿瘤标志物的成熟期第四阶段：肿瘤标志物的新时期本周氏蛋白激素、酶、同功酶、蛋白胚胎蛋白高灵敏高特异标志物第一阶段1864～1928 第二阶段1929～1962 第三阶段1963～1975 第四阶段1976至今三、肿瘤标志物的概念（一）肿瘤标志物（tumor marker, TM）是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。
检测标本：–体液标志物：血液、尿液等–细胞标志物：肿瘤细胞一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围肿瘤标志物主要应用范围甲胎蛋白AFP肝癌和精原细胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降钙素(Calcitonin)髓性甲状腺癌癌胚抗原CEA直结肠癌绒毛膜促性激素hCG非精原细胞瘤, 绒毛膜上皮细胞癌, 葡萄胎, 精原细胞癌雌激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断孕激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断前列腺特异抗原PSA前列腺癌鳞状细胞癌抗原SCCA鳞状细胞癌组织多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌（二）理想的肿瘤标志物条件♦①敏感性高，可检测出所有的肿瘤患者；♦②特异性好，可以准确区分肿瘤患者和非肿瘤患者；♦③具有器官特异性，能有助于确定是何种肿瘤；♦④肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小、肿瘤转移、恶性程度有关；♦⑤最好是存在于血液等体液中，易于检测。
卫生部“十二五”规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材中南大学湘雅医学院徐克前一、概述二、常见的肿瘤标志物及其应用评价三、肿瘤标志物的临床应用学习要求掌握肿瘤标志物的概念及临床意义掌握临床上常用的一些重要肿瘤标志物及临床应用评价熟悉肿瘤标志物在一些常见肿瘤的诊断、治疗及预后中的临床应用第一节概述tumor）是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。
肿瘤分类：良性肿瘤（benign tumor）恶性肿瘤（malignant tumor ）♦环境因素：♦化学因素：烷化剂等♦物理因素：辐射等♦生物因素：病毒等♦遗传因素：♦遗传性肿瘤：遗传性或家族性肿瘤综合征♦肿瘤遗传易感性肿瘤标志物的发展的4个阶段：–第一阶段：肿瘤标志物的开创期–第二阶段：肿瘤标志物的发展期–第三阶段：肿瘤标志物的成熟期–第四阶段：肿瘤标志物的新时期♦（一）肿瘤标志物（tumor marker, TM）是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。
♦检测标本：–体液标志物：血液、尿液等–细胞标志物：肿瘤细胞♦①敏感性高，可检测出所有的肿瘤患者；♦②特异性好，可以准确区分肿瘤患者和非肿瘤患者；♦③具有器官特异性，能有助于确定是何种肿瘤；♦④肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小、肿瘤转移、恶性程度有关；♦⑤最好是存在于血液等体液中，易于检测。
♦根据肿瘤标志物的特异性，可将其分为两类：♦（1）肿瘤特异性标志物♦(specific tumor markers)♦（2）肿瘤非特异性标志物♦(nonspecific tumor markers)♦①胚胎抗原类肿瘤标志物；♦②糖类抗原肿瘤标志物；♦③激素类肿瘤标志物；♦④受体类肿瘤标志物；♦⑤蛋白质类肿瘤标志物；♦⑥酶类肿瘤标志物；♦⑦基因类肿瘤标志物。
♦1.生物化学方法酶法、比色法、荧光法、配体-受体结合法等♦免疫学方法：酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法（RIA）、化学发光法(CLIA) 、电化学发光法(ECLIA)、免疫放射分析法（IRMA）、免疫组织化学法（IHC）等♦分子生物学方法：基因突变检测、荧光原位杂交（FISH）等♦1.样品的影响♦2.药物的影响♦3.人抗鼠抗体（human anti-mouse antibodies ，HAMA）问题♦4.高浓度的钩状效应(hook effect)影响肿瘤标志物浓度的生物学因素♦①肿瘤的大小、细胞数的多少、肿瘤的扩散及分级；♦②肿瘤标志物的合成速度及释放速度；♦③肿瘤血液供应状况；♦④肿瘤的坏死的程度；♦⑤肿瘤标志物的分解速度；♦⑥抗体复合物形成的影响；♦⑦年龄的影响。
♦1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查♦2.用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断♦3.用于肿瘤的预后判断♦4.用于肿瘤的疗效判断和治疗监测♦5.评估治疗方案常见的肿瘤标志物及其应用评价♦一、胚胎抗原类肿瘤标志物♦（一）甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)♦【检测方法】♦放射免疫法(RIA)、化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、金标记免疫渗滤法等。
目前常用的是ELISA和CLIA。
【参考区间】正常人血清＜20μg/L。
♦【临床意义】♦1.原发性肝细胞癌最敏感、特异的标志物；♦2.病毒性肝炎、肝硬化患者AFP有不同程度的升高；♦3. AFP胚胎细胞肿瘤如睾丸癌、畸胎瘤等时升高；♦4. AFP在胃癌、胆囊癌、胰腺癌等时升高；♦5.妇女妊娠后，血清AFP开始升高，分娩后恢复正常。
评价】♦1. AFP浓度和肝癌大小有关；♦2. AFP假阳性的情况主要见于良性肝病；♦3. AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期。
AFP异质体L3♦AFP异质体(AFP variant)：是指氨基酸序列相同而糖链结构不同的AFP。
♦亚型分类：–AFPL1、L2、L3三种亚型（扁豆凝集素）–AFPC1、C2两种亚型（刀豆凝集素）–AFPP1、P2、P3、P4、P5五种亚型（云豆凝集素）【检测方法】♦免疫荧光液相结合分析（Immunofluorescent liquid-phase binding assay），可同时检测AFP和AFP-L3，再计算AFP-L3占总AFP的百分比。
♦【参考区间】血清0.5%～9.9%。
♦【临床意义】♦ 1. AFP-L3可用于鉴别AFP阳性的良、恶性肝病；♦ 2.原发性肝细胞癌的早期诊断。
(carcinoembryonic antigen，CEA)♦【检测方法】♦放射免疫法(RIA)、化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、金标记免疫渗滤法等。
♦目前常用的是ELISA和CLIA。
♦【参考区间】♦血清＜3 μg/L（非吸烟者）♦或＜5 μg/L（吸烟者）。
【临床意义】♦1.血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；♦2.血清CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗病人的疗效观察；♦3.肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病也有不同程度的升高；♦4.吸烟者中约有3.9％的人CEA＞5μg/L。
♦糖类抗原(carbohydrate antigen, CA)：♦①高分子粘蛋白抗原：主要包括CA 125、CAl5–3、CA549、CA27–29等；♦②血型类抗原：包括CAl9–9、CAl9-5、CA50、CA 72–4、CA 242等。
♦糖类抗原的检测方法：化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法（IRMA）等。
♦目前常用的是ELISA和CLIA。
（一）糖类抗原125♦（carbohydrate antigen 125，CA125）♦【参考区间】血清＜35kU/L。
♦【临床意义】♦1.卵巢癌病人血清CA 125水平明显升高，检出率可达70%～90%；♦2.其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌；♦3.非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。
【评价】♦1. CA125首选用于协助诊断卵巢癌、估计疗效和监测病程，亦可作为CA 19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物；♦2.卵巢上皮癌的术前CA 125水平与预后明显相关；♦3.本项目不宜用作卵巢癌的筛查，也无早期诊断价值。
（二）糖类抗原15-3♦（carbohydrate antigen 15-3，CA 15-3）♦【参考区间】正常血清＜30kU/L。
♦【临床意义】♦1.乳腺癌患者常有CA 15-3升高；♦2.其他恶性肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；♦3.肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病，也有不同程度升高。
【评价】♦1. CA 15-3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标；♦2. CA 15-3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关；♦3. CA 15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物的污染，以免影响测定结果。
（三）糖类抗原19-9♦（carbohydrate antigen 19-9，CA 19-9）♦【参考区间】血清＜37kU/L。
♦【临床意义】♦1.胰腺癌、胆囊癌、胆管癌时，血清CA 19-9水平明显升高，阳性率高，是它们的首选肿瘤标志物；♦2.其他肿瘤，如胃癌、肝癌、直肠癌、乳腺癌等，CA19-9也升高，但是阳性率较低；♦3.急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等，CA 19-9也有不同程度的升高。
【评价】♦1. CA 19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。
它主要用于胰腺、肝胆和胃癌患者的诊断、治疗监测和预后判断；♦2.在胰腺癌中，CA 19-9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置、肿瘤范围有关，与是否转移有关，但与组织学分型无关。
（四）糖类抗原72-4♦（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）♦【参考区间】血清＜6kU／L。
♦【临床意义】♦1. CA72-4在胃癌、卵巢癌时升高；♦2.其他肿瘤如结肠癌、胰腺癌和非小细胞性肺癌，CA72-4含量也可见增高。
【评价】♦1. CA 72-4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物，灵敏度优于CA19-9和CEA ，若三者联合检测效果更好；♦2.作为CA 125之后的次选标志物，对于卵巢癌有较高的临床灵敏度；♦3.相对于CEA和CA 19-9，CA72-4在良性疾病中有较高的临床特异性。
♦激素分类：♦正位激素(entopic hormone)♦异位激素(ectopic hormone)（一）降钙素（calcitonin，CT）♦【检测方法】RIA、CLIA。
♦【参考区间】血清＜100ng／L。
♦【临床意义】♦1.甲状腺髓样癌患者血清降钙素明显升高，而且由于降钙素的半减期较短，因此可作为观察临床疗效的标志物；♦2.部分肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及嗜铬细胞癌患者可因为高血钙或产生异位分泌而使血清降钙素增加。
【评价】♦ 1.CT是用于诊断和监测甲状腺髓样癌的特异而敏感的肿瘤标志物。
♦ 2.甲状腺髓样癌手术前CT浓度高，手术后数小时内CT下降，如手术后CT值长期持续增高，提示肿瘤切除不完全或有可能转移。
（二）人绒毛膜促性腺激素♦（human chorionic gonadotrophin，HCG）♦【检测方法】♦一般采用ELISA、RIA、CLIA，也可用时间分辨荧光免疫分析法。
♦【参考区间】♦正常男性血清＜5.0 U/L；♦女性＜7.0 U/L（绝经前），＜10.0 U/L(绝经后）。
【临床意义】♦1.女性葡萄胎、绒毛膜癌HCG异常升高，可高达100万U／L。
睾丸母细胞瘤、精原细胞瘤HCG阳性，胚胎性肿瘤通常AFP和HCG 均为阳性；♦2.其他肿瘤hCG也可见升高，如胃肠道恶性肿瘤、肝癌、乳腺癌和肺癌；♦3.良性疾病如肝硬化、十二指肠溃疡、炎症也可见HCG轻度异常。
【评价】♦1. HCG主要用于胚胎细胞肿瘤的诊断、随访和疗效监测。
也适合于罹患胚胎细胞瘤风险增高的患者的筛检；♦2.在睾丸母细胞瘤患者中HCG应该与AFP联合检测，因为两种肿瘤标志物都是独立分泌且分别与不同类型肿瘤有关。
♦（一）雌激素受体（estrogen receptor, ER）孕酮受体（progesterone receptor, PR）♦【检测方法】♦ER和PR的检测方法包括配体-受体结合法、酶免疫法和免疫组织化学的方法。
♦【参考区间】♦一般以10 fmol/mg蛋白为“阳性”或“阴性”的临界水平。
