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国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2005.03.18•【文号】国食药监注[2005]106号•【施行日期】2005.03.18•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知（国食药监注[2005]106号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为促进我国药品的研究开发，指导药物研究单位用科学规范的方法开展药品研究工作，我局自2003年5月开始正式启动了化学药物研究技术指导原则的起草和修订工作。
指导原则的修订是以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据，以科学性、前瞻性、可操作性为指导思想，充分借鉴了ICH等技术指导原则。
目前我局已制定了化学药物稳定性等16个研究技术指导原则（见附件），现予发布，请参照执行。
附件：1．化学药物稳定性研究技术指导原则（略）2．化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则（略）3．化学药物杂质研究的技术指导原则（略）4．化学药物制剂研究基本技术指导原则（略）5．化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则（略）6．化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（略）7．化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（略）8．化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（略）9．化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则（略）10．化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（略）11．化学药物急性毒性试验技术指导原则（略）12．化学药物长期毒性试验技术指导原则（略）13．化学药物一般药理学研究技术指导原则（略）14．化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则（略）15．化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则（略）16．化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（略）国家食品药品监督管理局二○○五年三月十八日。
关于制剂中试批量的依据1、制剂研究的一般过程1.1原辅料相容性试验1.2处方设计与筛选（采用最基本的制剂工艺）正交/平行试验选择2个质量指标较好的处方进行影响因素试验确定1个最佳的制剂处方1.3工艺研究（确定参数范围和最佳控制点）确定1个最佳的制备工艺1.4重复性试验：小试3批（实验室规模、验证处方工艺的可行性）1.5中试3批试验目的：小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产。
试验要求：采用与生产设备原理一致的中试设备，批量为生产规模1/10。
1.6大生产3批试验目的：工艺验证（无菌制剂必须进行），考察工艺的大生产重现性与可行性。
试验要求：连续生产、工业化生产设备。
2、《化学药物稳定性研究指导原则》对批量要求：固体（片剂、胶囊）应为10000个制剂单位左右大体积包装的制剂（输液等）应至少为稳定性试验所需样品总量的10倍特殊品种、剂型所需量视情况而定样品包装需与拟上市包装一致3、《化学药品质量标准建立的规范化过程技术指导原则》对批量的要求：临床前质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少3批）进行。
4、《CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答》中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。
工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。
临床研究（生物等效性研究）批样品的生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。
由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次的批生产纪录、检验报告等。
5、《化学药物研究和评价药学问题（四）》首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。
化学药品标准化遵循的原则在化学药品领域，标准化是一项重要的任务，它可以帮助确保药品的质量、安全性和有效性。
以下是在制定和实施化学药品标准时需要遵循的一些关键原则。
1. 明确性原则明确性原则是指在制定药品标准时，需要明确规定所有相关的要求和条件。
这包括对药品的成分、纯度、稳定性、安全性、有效性以及其他相关参数的明确规定。
只有当标准中的要求清晰、明了，才能确保所有相关的药品制造和使用方都能够准确地理解和遵守这些标准。
2. 统一性原则统一性原则是指在制定标准时，需要确保标准在不同时间、不同地点和不同情况下的一致性。
这样，所有符合该标准的药品都应该具有相同的质量、安全性和有效性。
这需要制定一个明确的标准化程序，并确保所有相关方都遵循这个程序。
3. 稳定性原则稳定性原则是指在药品标准实施期间，需要确保标准的稳定性和不变性。
在标准制定后，除非在科学和实际情况发生变化时，否则不应随意修改标准。
这有助于确保药品的质量、安全性和有效性在长时间内保持一致。
4. 可控性原则可控性原则是指药品标准的实施需要具有可控制性。
这意味着需要有一种方法来检查和确认所有药品是否符合标准。
这通常涉及到对药品的成分、纯度、稳定性、安全性、有效性以及其他相关参数进行定期检查和测试。
5. 安全性原则安全性原则是指在制定药品标准时，需要将安全性考虑在内。
这意味着所有药品必须符合安全性的要求，包括没有毒性、无副作用或者其他不良反应。
这是确保公众健康和安全的关键。
6. 有效性原则有效性原则是指在制定药品标准时，需要将有效性考虑在内。
这意味着所有药品必须符合有效性的要求，即能够产生预期的治疗效果。
这是确保药品能够发挥其预期的治疗效果的关键。
7. 规范性原则规范性原则是指在制定药品标准时，需要遵循相关的规范和法规。
这意味着所有药品必须符合国家和国际的法律法规，包括药品的注册、审批、生产、销售和使用等方面。
这是确保合法性和合规性的关键。
8. 可追溯性原则可追溯性原则是指在药品标准实施过程中，需要保持对药品的可追溯性记录。
药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。
一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。
2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。
1。
3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。
2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。
对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。
如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。
2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。
2。
3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。
晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月1目录一、前言 (2)二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (7)（一）制备工艺研究 (8)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (13)（五）稳定性研究 (18)四、安全性、有效性研究 (20)（一）口服给药制剂 (22)（二）注射给药制剂 (25)（三）局部给药制剂 (27)五、参考文献 (29)六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30)七、著者 (35)2一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。
在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。
二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。
（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则《化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则》一、化学式与化学键咱们先来说说化学式啊。
化学式就像是化学物质的一张名片，告诉我们这个物质是由哪些元素组成的，以及它们之间是怎么连接的。
这就不得不提到化学键啦。
化学键呢，就好比是原子之间的小钩子。
离子键就像是带正电和带负电的原子之间像超强磁铁一样吸在一起。
比如说氯化钠（NaCl），钠原子（Na）最外层有1个电子，它就想把这个电子扔掉，变成带正电的钠离子（Na⁺），而氯原子（Cl）最外层有7个电子，它就想再得到1个电子凑成8个电子的稳定结构，于是钠原子就把自己的电子给了氯原子，这样它们就一个带正电，一个带负电，像磁铁吸铁屑一样紧紧吸在一起，这就是离子键。
共价键呢，就是原子们共用小钩子连接起来。
像氢气（H₂），两个氢原子（H）都想有2个电子达到稳定结构，但是它们谁也不愿意把自己的电子完全给对方，于是就商量好，把各自的一个电子拿出来共用，就像两个人一起握住一个小钩子一样，这样就形成了共价键。
二、化学平衡化学平衡就像一场拔河比赛。
反应物和生成物就像两队人。
刚开始的时候，比如说左边反应物这边人多力量大，反应就向生成物那边进行得比较快，就像拔河比赛开始时一方把绳子往自己这边拉得比较多。
但是随着反应进行，反应物这边的人（浓度）越来越少，力量就小了，而生成物那边的人（浓度）越来越多，力量就大了。
最后呢，会达到一种状态，就是正反应和逆反应的速率相等了，就像拔河比赛中两队人拉绳子的力量一样大了，这时候绳子就不动了，在化学里就是反应物和生成物的浓度不再变化了，这就是化学平衡。
三、分子的极性分子的极性啊，可以把分子想象成一个个小磁针。
就拿水（H₂O）来说，水是极性分子。
氧原子（O）就像小磁针的南极，带负电，而氢原子（H）就像小磁针的北极，带正电。
这是因为氧原子吸引电子的能力比较强，把共用电子对拉向自己，所以氧一端就带负电，氢一端带正电。
指导原则编号：【H】G P H1-1化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（第二稿）二OO四年二月六日目录一、概述 (3)二、质量标准建立的基本过程 (4)（一）、质量研究内容的确定 (4)1、研制产品的特性 (4)2、制备工艺对产品质量的影响 (4)3、药品的稳定性 (4)（二）、方法学研究 (5)（三）、质量标准项目及限度的确定 (5)（四）、质量标准的制订 (5)（五）、质量标准的修订 (6)1、质量标准的阶段性 (6)2、质量标准的修订 (6)三、药品的质量研究 (7)（一）、质量研究用样品 (7)（二）、原料药质量研究的一般内容 (7)（三）、制剂质量研究的一般内容 (12)（四）、方法学研究 (16)1、方法的选择及验证的一般原则 (16)2、常规项目试验的方法 (16)3、针对所研究药品的试验方法 (17)四、质量标准的制订 (22)（一）、质量标准制订的一般原则 (22)（二）、质量标准项目和限度的确定 (22)1、质量标准项目确定的一般原则 (22)2、质量标准限度确定的一般原则 (24)（三）、质量标准的格式和用语 (25)（四）、质量标准的起草说明 (25)五、质量标准的修订 (25)（一）、质量标准修订的必要性 (25)（二）、质量标准修订的一般原则 (26)（三）、质量标准的阶段性 (26)1、临床研究用质量标准 (27)2、生产用试行质量标准 (27)3、生产用正式质量标准 (27)六、参考文献 (28)七、起草说明 (28)八、著者 (31)一、概述药品的质量研究与质量标准的制订是药物研究的主要内容之一。
药品质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性，以及安全性和有效性。
研发药物需对其质量进行系统的、深入的研究，制订出合理的、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药品的质量、保证药品的安全有效。
本指导原则是在参考美国食品药品管理局（Food and Drug Administration. FDA）、欧洲药品评价机构（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. EMEA）及国际人用药品注册技术要求协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH）有关指导原则的基础上，对《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行）的相关内容进行了修订和完善。
在阐明药品质量研究和质量标准制订的一般原则和主要内容的同时，重点强调药品研发的自身规律及质量标准建立的规范化过程。
旨在引导研发者根据所研制药物的特点和药品研发的自身规律，梳理研究思路，规范质量研究、质量标准的制订，以及质量标准的修订和完善的过程，提高质量标准的质量。
本指导原则的基本内容共分四个部分：质量标准建立的基本过程、药品的质量研究、质量标准的制订和质量标准的修订。
本指导原则仅适用于化学药品，包括新药、进口药和已有国家标准的药品。
二、质量标准建立的基本过程药品质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。
以上过程不是孤立的，而是密切相关的，且相互支持、相互印证。
（一）、质量研究内容的确定药品质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。
确定质量研究的内容，还应根据所研制产品的特性（原料药或制剂）、采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。
1、研制产品的特性原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同剂型的特点、临床用法，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。
2、制备工艺对产品质量的影响原料药通常考虑在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对终产品质量的影响。
制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响及可能产生的降解产物等。
同时还应考虑生产规模对产品质量的影响。
3、药品的稳定性确定质量研究内容时还应参考药品稳定性方面的特点，通常要考虑在储藏过程中质量可能发生变化的情况。
（二）、方法学研究方法学研究包括方法的选择和方法的验证。
通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。
一般要有方法选择的依据，包括文献的依据、理论的依据及试验的依据。
常规项目通常可采用药典收载的方法。
鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。
选择的试验方法应经过方法的验证。
（三）、质量标准项目及限度的确定质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药品的特性确定，以达到控制产品质量的目的。
质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对性项目（针对产品自身的特点），能灵敏地反映产品质量的变化情况。
质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性的考虑，研发者还应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。
对一般性杂质，可参照现行版《中华人民共和国药典》的常规要求确定其限度。
对特殊杂质，则需有限度确定的试验的或文献的依据。
（四）、质量标准的制订根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版《中华人民共和国药典》的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。
质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式、分子式、分子量、化学名（对原料药），含量限度，性状、理化性质（原料药），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。
各项目应有相应的起草说明。
（五）、质量标准的修订1、质量标准的阶段性按《药品注册管理办法》（试行），药品质量标准分为：临床研究用质量标准、生产用试行质量标准、生产用正式质量标准。
药品研发阶段的不同，其质量标准制订的侧重点也应不同。
临床研究用质量标准，重点在于保证临床研究用样品的安全性，质量标准中的质量控制项目应全面，限度应符合安全性和有效性的要求；生产用试行质量标准，可根据生产工艺中试放大或工业化生产规模产品质量的变化情况，并结合临床研究的结果对质量标准中的项目或限度做适当的调整和修订，在保证产品质量可控性、安全性和有效性的同时，还要注重质量标准的实用性；质量标准试行期间，需继续对质量标准中项目的设置、采用的方法及设定的限度进行研究考察，并积累多批产品的实测数据，在试行标准转正时进行修订。
2、质量标准的修订随着药品研发的进程、分析技术的发展、多批产品实测数据的积累、以及生产工艺的放大和成熟，质量标准应进行相应的修订、提高。
研发者通常还应考虑处方工艺发生改变、改换原料药生产单位等对质量标准的影响。
质量标准的完善过程通常要伴随着产品研发和生产的始终。
其目的一方面使质量标准能更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况，并随着生产工艺的成熟和稳定，以及产品质量的提高，严格质量标准；另一方面是通过实践验证方法的可行性和稳定性，并随着新技术的发展，不断地改进或优化方法，使项目设置更合理，方法更成熟、更稳定，操作更简便、快捷。
三、药品的质量研究（一）、质量研究用样品药品质量研究一般需采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定。
药品临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品进行。
药品临床研究期间，应对中试放大或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作，进一步考察所拟订质量标准的可行性。
可根据工艺中试放大或工业化生产规模产品质量的变化情况，对质量标准中的项目或限度做适当的调整，但要注意工业化生产规模产品与临床前研究样品和临床研究样品质量的一致性。
（二）、原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改变。
液体原料药应考察其相对密度。
凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。
物质的纯度变更，凝点亦随之改变。
液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。
馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。
折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。
黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。
测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。
碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。
2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。
包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。
2.2 色谱法色谱法主要包括气相色谱法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄层色谱法（Thin Layer Chromatography. TLC）等。
