过氧化物酶体增殖物激活受体_激动剂对脂代谢的作用及其机制研究进展_崔立坤
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过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)a与脂质代谢
过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）ａ与脂质代谢脂代谢紊乱是代谢综合征（MS）的重要组成部分，PPAR系统与脂代谢关系密切，尤以PPARα为重要。
PPAR是配体活化的受体超家族，也是一种核转录因子。
它包括三种亚型，即PPARα﹑PPARγ和PPARß/δ。
PPAR具有核受体超家族的共同特征，即具有DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。
PPAR与配体结合后，其DNA 结合域发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的活性。
另一方面，与配体结合后PPAR再与9顺式维甲酸受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体。
PPAR/RXR异二聚体能被PPAR配体或RXR配体单独或协同激活，引起辅阻断物的解离和辅活化因子的结合，使相关基因启动子活性增加。
PPAR/RXR异二聚体与所调节的基因上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合发挥转录调控作用。
PPRE存在于许多与脂代谢和糖代谢有关的基因编码蛋白中。
近年的研究发现PPARα具有广泛的作用。
1 ：PPARａ促进乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白的代谢(VLDL)。
脂蛋白脂酶（LPL）在CM和VLDL的代谢中有重要的作用。
ApoCⅡ是LPL 不可缺少的激活剂，无ApoCⅡ时LPL活性极低。
apoCⅢ能抑制LPL的活性。
研究发现现给予PPARα特异的激动剂后脂肪组织LPL表达增加，已证实LPL启动子附近有一序列元件能与PPAR-RXR异二聚体结合，这表明PPARａ激动剂对LPL的作用是通过PPAR-RXR异二聚体介导的。
一些实验发现给予小鼠贝特类降脂药后，apoCⅡmRNA表达降低，同时apoCⅢmRNA降低，且后者的作用大于前者，即apoCⅢ/apoCⅡ比值降低，这将促进甘油三酯的水解。
2：PPARa促进脂肪酸氧化：（1）促进肉碱脂酰转移酶（CPT）的表达。
（2）促进脂酰辅酶A合成酶(ACS) 的合成。
（3）降低丙二酰辅酶A脱羧酶含量﹑活性及其mRNA表达，丙二酰辅酶A 脱羧酶能降解丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A能竞争抑制CPTⅠ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体进行ß氧化。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ) 是一种核转录因子，广泛参与多种生物学过程。
它通过调节基因表达来发挥作用，包括脂肪细胞分化、胰岛素敏感性、细胞增殖、免疫和炎症等过程。
此外，PPARγ还是细胞分化和脂类代谢的一个关键调节因子。
1. PPARγ与糖尿病糖尿病是一种代谢性疾病，随着生活方式的改变、不良饮食和缺乏运动等因素，其发病率不断上升。
研究发现，PPARγ能够调节细胞代谢和胰岛素分泌，可以作为糖尿病治疗的一个潜在靶点。
目前，PPARγ激动剂是治疗2型糖尿病的一个重要药物类别。
同时，PPARγ拮抗剂也可以用于治疗糖尿病并发症，如病理性增生、心血管疾病和神经退行性疾病等。
2. PPARγ与高血压高血压是一种常见的心血管疾病，其主要特征是血压持续升高，容易导致血管损伤和心脏病。
当前的研究表明，PPARγ在高血压的发生和发展中发挥了重要作用。
PPARγ激动剂可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的合成和分泌，降低血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，从而发挥抗高血压的作用。
此外，PPARγ还可以通过抑制24羟基化酶的代谢活性，保护心肌细胞免受氧化应激的影响。
3. PPARγ与肥胖症肥胖症是一种多因素和代谢性疾病，其特点是脂肪细胞数量和大小的明显增加。
研究发现，PPARγ在脂肪细胞分化和代谢中发挥了重要作用。
PPARγ激动剂可以促进脂肪细胞分化和脂质积聚，从而在治疗肥胖症方面显示出有效性。
同时，PPARγ拮抗剂也可以用于治疗脂尿组合症、肝脏脂肪变性等肥胖症并发症。
4. PPARγ与多囊卵巢综合症 (PCOS)PCOS是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是卵巢内囊肿的形成和雄激素过多产生。
最近的研究表明，PPARγ在PCOS的发生和发展中发挥了关键作用。
PPARγ激动剂可以抑制卵巢的雄激素产生和促进卵巢的健康，从而从多个层面改善PCOS患者的病情。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。
它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。
PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。
PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。
激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。
研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。
1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。
自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。
恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。
这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。
目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。
2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。
PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。
在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。
PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。
在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。
除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。
过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPARγ)激动剂与高血压高血脂
过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPARγ)激动剂与高血压高血
脂
佚名
【期刊名称】《高血压杂志》
【年(卷),期】2004(12)2
【总页数】2页(P101-102)
【关键词】过氧化物酶体增殖剂活化受体;PPARγ;激动剂;高血压;高血脂;治疗【正文语种】中文
【中图分类】R544.1;R589.2
【相关文献】
1.过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂对大鼠成骨细胞增殖分化的影响 [J], 吴艳;夏秦
2.过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂对人肾间质成纤维细胞增殖及凋亡的影响[J], 刘峰;陈佳韵;王伟铭;陈楠
3.过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPARs)激动剂治疗Ⅱ型糖尿病的研究进展 [J], 梁晓霞;赵慧敏;马宇衡;张振涛
4.过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂抗支气管哮喘作用机制研究进展 [J], 周晓媚;张跃明;南李
5.压力负荷性大鼠肥厚心肌过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)和肉碱棕榈酰转移酶(MCPT-I)mRNA的表达变化 [J], 胡琴;李隆贵;耿昭华
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过氧化物酶体增殖物激活受体的神经保护作用研究进展
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
闭塞模型（ ＭＣ ＡＯ） 中， 血管 平滑 肌细 胞 Ｐ Ｐ ＡＲ ￣特 异 性 缺 失 的 小 鼠脑 血 管 通 透 性 和 梗 死 面 积 增 加 ｌ ２ Ｊ 。此 外 给 予 大 鼠 注 射 Ｐ Ｐ ＡＲ ？ ￣ 激动剂 Ｉ 一１ ６ ５ ０ ４ １ 可 显 著 减 少 ＭＣ ＡＯ 后 ２ ４ ｈ缺 ｍ性 脑
ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ Ｉ Ｎ Ｆ Ｅ ＧＲＡＴＩ ＶＥ ＭＥＤ Ｉ Ｃ Ｉ ＮＥ ＯＮ Ｃ ＡＲＤＩ Ｏ一 ／ Ｃ ＥＲＥ Ｂ Ｒ（ ） ＶＡＳ ＣＵＬＡＲ ＤＩ Ｓ Ｅ ＡＳ Ｅ Ｓ ｅ ｐｔ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ Ｖｏ１ ．１ １ Ｎｏ ９
的 亚 型 。给 予 Ｐ Ｐ Ａ Ｒ Ｉ ３ 激 动剂 可 以 改 善 和 减 少 各 种 急 性 和 慢 性
脑 缺 血 后 氧 化 应 激 反 应 增 加 。此 外 ， 在 小 鼠 的 血 管 平 滑 肌 细
胞 中特 异 的敲 除 Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ ， 在小 鼠大脑 缺血后 ２ ４ ｈ促 炎 症 介 质 最著 增 加 ， 包括 白细 胞 介 素 一１ Ｈ （ Ｉ Ｉ 一１ ｐ ） ， Ｉ Ｉ 一６ 、 细 胞 问 黏 附 分 子一１ 、 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白一 ｌ的 ｍＲ ＮＡ 水 平 增 加 ， 这 表 明脑 缺 血后炎症反应增加 ， Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ 在 脑 缺 血 后 可 能 通 过 调 节 以 上过 程 发挥 保 护 作 用 。Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ 可 以激活抗 氧化基 因如过 氧化氢 酶 和 超 氧化 物 歧 化 酶 的 转 录 一 ； Ｐ Ｐ ＡＲ Ｉ ３ 也可 以控制 结合 到 Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ｓ 基 因 的转 录 ； Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ￣ Ｉ 可 以通 过 直 接 与 核 因 子一 Ｂ （ ＮＦ一 Ｂ ） 作 用 抑制 其 转 录 ， 抑制促炎 症转 录因子 的激活［ ６ １ ； Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ￣可 通 过 将
闭塞模型（ ＭＣ ＡＯ） 中， 血管 平滑 肌细 胞 Ｐ Ｐ ＡＲ ￣特 异 性 缺 失 的 小 鼠脑 血 管 通 透 性 和 梗 死 面 积 增 加 ｌ ２ Ｊ 。此 外 给 予 大 鼠 注 射 Ｐ Ｐ ＡＲ ？ ￣ 激动剂 Ｉ 一１ ６ ５ ０ ４ １ 可 显 著 减 少 ＭＣ ＡＯ 后 ２ ４ ｈ缺 ｍ性 脑
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的 亚 型 。给 予 Ｐ Ｐ Ａ Ｒ Ｉ ３ 激 动剂 可 以 改 善 和 减 少 各 种 急 性 和 慢 性
脑 缺 血 后 氧 化 应 激 反 应 增 加 。此 外 ， 在 小 鼠 的 血 管 平 滑 肌 细
胞 中特 异 的敲 除 Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ ， 在小 鼠大脑 缺血后 ２ ４ ｈ促 炎 症 介 质 最著 增 加 ， 包括 白细 胞 介 素 一１ Ｈ （ Ｉ Ｉ 一１ ｐ ） ， Ｉ Ｉ 一６ 、 细 胞 问 黏 附 分 子一１ 、 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白一 ｌ的 ｍＲ ＮＡ 水 平 增 加 ， 这 表 明脑 缺 血后炎症反应增加 ， Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ 在 脑 缺 血 后 可 能 通 过 调 节 以 上过 程 发挥 保 护 作 用 。Ｐ Ｐ ＡＲ ￣ 可 以激活抗 氧化基 因如过 氧化氢 酶 和 超 氧化 物 歧 化 酶 的 转 录 一 ； Ｐ Ｐ ＡＲ Ｉ ３ 也可 以控制 结合 到 Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ｓ 基 因 的转 录 ； Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ￣ Ｉ 可 以通 过 直 接 与 核 因 子一 Ｂ （ ＮＦ一 Ｂ ） 作 用 抑制 其 转 录 ， 抑制促炎 症转 录因子 的激活［ ６ １ ； Ｐ Ｐ Ａ Ｒ ￣可 通 过 将
过氧化物酶体增殖剂激活受体的研究进展和应用前景
过氧化物酶体增殖剂激活受体的研究进展和应用前景
傅小雅;黄娴
【期刊名称】《中国热带医学》
【年(卷),期】2008(8)2
【摘要】过氧化物酶体增值剂激活受体(PPARs)基因属于类固醇/甲状腺/维甲酸受体超家族,有3个亚型,即PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ,具有多种生物学功能,如增强机体对胰岛素敏感性,调节体内糖平衡等,尤其在脂肪分化、生成等多方面起到重要作用,是目前的研究热点。
【总页数】5页(P321-325)
【关键词】PPAR基因;受体;PPAR—α;PPAR—β;PPAR-γ;生物学功能
【作者】傅小雅;黄娴
【作者单位】海南省药品检验所;海南碧凯药物研究所有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R961
【相关文献】
1.过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活剂的非降糖作用研究进展 [J], 姜惠芳;余学清
2.动脉粥样硬化治疗中应用过氧化物酶体增殖活化受体-γ拮抗剂的研究进展及应用前景 [J], Aled W Roberts;Andrew Thomas;Alan Rees;Marc Evans;雷瑛;夏永静;周迎生
3.针刺通过过氧化物酶体增殖剂激活受体调节白色脂肪棕色化的研究进展 [J], 黄煜智;曾豪杰;钟少敏;郭晋言;周玉其;杨春;杜以宽
4.过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展 [J], 魏士雄;孙赫
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对转化生长因子β1诱导体外血管外膜成纤维细胞表型的改变
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中 国组 织 工 程 研 究 与临 床 康 复
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，广泛参与调节葡萄糖、脂肪代谢，炎症和免疫反应等生理活动。
近年来，PPARγ在相关疾病的研究中备受关注，因其在调节葡萄糖和脂肪代谢中的重要作用，成为治疗2型糖尿病、肥胖症、心血管病等代谢性疾病的重要靶点。
PPARγ还参与调节炎症和免疫反应，对炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病等具有重要的影响。
本文将对PPARγ在相关疾病中的研究进展进行综述。
1. PPARγ与2型糖尿病2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为主要病理生理特点的慢性代谢性疾病。
PPARγ在调节胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中起着关键作用。
研究发现，PPARγ激动剂可以增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，减少外周组织的胰岛素抵抗，并通过促进胰岛素敏感受体的表达来改善胰岛素信号转导通路，从而降低血糖。
目前，PPARγ激动剂已经成为治疗2型糖尿病的一线药物，如吡格列酮和罗格列酮等。
2. PPARγ与肥胖症肥胖症是一种由于能量摄入过多、消耗不足而导致的慢性代谢性疾病，与2型糖尿病有密切关联。
PPARγ在促进脂肪细胞的分化和脂肪代谢中发挥重要作用。
研究表明，PPARγ激动剂可以促进脂肪细胞的成熟和脂肪的储存，减少游离脂肪酸的水平，从而改善胰岛素敏感性和脂质代谢。
PPARγ激动剂被广泛应用于肥胖症的治疗中。
3. PPARγ与心血管病PPARγ在心血管病的发病机制中也起着重要作用。
研究发现，PPARγ激动剂可以通过降低血脂和血糖、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖和炎症反应等途径，对心血管病具有保护作用。
临床研究表明，PPARγ激动剂可以显著降低心血管事件的发生率，改善患者的预后。
4. PPARγ与炎症性疾病除了代谢性疾病和心血管病外，PPARγ在炎症性疾病中也发挥重要作用。
研究表明，PPARγ激动剂可以抑制炎症介质的产生和炎症细胞的活化，减轻关节炎、炎症性肠病等疾病的炎症反应。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）是一种重要的核受体，参与调控脂肪细胞发育、糖脂代谢和炎症反应等多种生理过程。
近年来，研究发现PPARγ与许多相关疾病的发生发展密切相关。
本文对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。
PPARγ在糖脂代谢调控中的作用备受关注。
研究发现，PPARγ参与调控脂肪细胞发育和胰岛素敏感性，对糖尿病的发生具有重要作用。
PPARγ激动剂可提高胰岛素敏感性，降低血糖水平，对2型糖尿病患者具有良好的治疗效果。
PPARγ还调节脂肪细胞的脂代谢，促进脂肪酸的摄取和氧化，减少脂质沉积，从而减轻肥胖和脂肪肝等代谢性疾病的发生。
PPARγ在炎症反应中的调控作用受到广泛关注。
研究发现，PPARγ激动剂可抑制炎性细胞因子的产生和炎症反应，对慢性炎症性疾病具有抗炎作用。
PPARγ激动剂可减轻风湿性关节炎、肠炎、皮肤炎症等炎症相关疾病的症状和病程。
PPARγ还通过调节蛋白激酶信号通路，参与调控免疫细胞的增殖和分化，对免疫调节也具有重要作用。
PPARγ在肿瘤发生发展中的作用也受到研究关注。
一方面，PPARγ可抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，并通过调节细胞凋亡和细胞周期相关因子的表达等机制，抑制肿瘤的发生发展。
PPARγ激动剂还可通过抑制血管新生和炎症反应等途径，抑制肿瘤的血液供应和转移能力，对肿瘤治疗具有潜在的抗肿瘤作用。
PPARγ在神经系统疾病中的作用也备受关注。
研究发现，PPARγ激动剂可减少神经细胞的凋亡和氧化应激，保护神经系统免受损伤。
PPARγ还参与调控神经炎症反应和神经发育等过程，对阿尔茨海默病、帕金森病和脑卒中等神经系统疾病的治疗具有潜在作用。
PPARγ是一种重要的核受体，在糖脂代谢调控、炎症反应、肿瘤发生发展和神经系统疾病等多个生理过程中发挥重要作用。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，已被广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肿瘤等疾病的治疗研究中。
PPARγ在脂质与糖代谢、细胞增殖和分化等过程中起着重要作用。
近年来，研究发现PPARγ还与许多其他疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和感染性疾病。
通过深入了解PPARγ的功能和调控机制，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
本文将针对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。
一、PPARγ与糖尿病、肥胖症研究表明，PPARγ在调控葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用，因此成为糖尿病和肥胖症的重要治疗靶点。
PPARγ激动剂被广泛应用于二型糖尿病的治疗，可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和代谢，从而降低血糖水平。
PPARγ激动剂还可以促进脂肪细胞的分化和脂肪的储存，减少脂肪酸的流动，降低血脂水平，减轻肥胖症患者的症状。
二、PPARγ与心血管疾病PPARγ在心血管系统中的作用也备受关注。
研究表明，PPARγ激动剂可以抑制动脉粥样硬化的形成，减少血管内皮细胞的增殖和炎症反应，保护血管壁的完整性，降低动脉硬化和心血管疾病的发病风险。
PPARγ激动剂还有降低血液中胆固醇和三酰甘油的作用，可以改善血脂代谢，降低血压，减少心血管疾病的发生。
三、PPARγ与肿瘤近年来的研究表明，PPARγ在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。
PPARγ激动剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的分化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
PPARγ还可以调节肿瘤相关的炎症反应和血管生成，影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤的发展。
PPARγ激动剂被认为有望成为肿瘤治疗的新靶点。
四、PPARγ与神经退行性疾病最新研究发现，PPARγ在神经保护和修复中也起着重要作用。
PPARγ激动剂可以抑制神经炎症和氧化应激反应，保护神经细胞免受损伤，促进神经干细胞的分化和再生，有望成为治疗神经退行性疾病的新药物。
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Abstract: A s one subtype o f perox isom e pro liferato r- activated receptor( PPAR ), PPAR B/ Dp lays an important ro le in regulat ing blood lipid m etabolism in skeletal m uscle, liver, card iac m uscle and other tissues. It w as reported that PPAR B /D agon ists have po tentia l effect on the treatm en t of the d iseases assoc-i ated w ith lipid m etabo lism disorder. T h is art icle rev iew s the recen t progress in the pharm acolog ical effect and m echan ism that PPAR B/ D agonists regu late lipid m etabo lism. K ey w ord s: perox isom e proliferators-activated receptors ( PPAR ) B /D agonists; lipid m etabo lism; fatty acid ox idation
PPAR B/ D含有 4个功能结构域: N 端 A /B 区 为配体非依赖的细胞和组织特异性的转录激活功能 区; C端 E /F 区是配体结合区, 并与 RXR形成异二 聚体, 组成配体依赖性转录激活 /抑制功能区 AF-2, 并与转录辅助激活因子相互作用; C 区为 DNA 结合 区 ( DBD ) , 有 2 个典 型的 锌指 样 基序, 主 要 参与 DNA的序列识别, 也参与部分二聚体界面的形成; D 区作为铰链区, 连接 D BD 和配体结合区 ( LBD ) [ 3] 。
在体内实验中, 高脂饮食诱导的肥胖小鼠, 给予 GW 501516不影响进食量, 但明显减少动物体重的 增加, 诱导 Ñ 型肌纤维的 产生, 减少 腹内脂肪的积 聚, 改善葡萄糖耐受; 同时, GW 501516 能够增加肥 胖小鼠的代谢率, 促进脂肪酸氧化和线粒体增殖、减 少 骨 骼 肌 中 脂 类 积 聚 [ 13] 。 正 常 小 鼠 给 予 GW 501516, 在促进正常小鼠骨骼肌脂肪酸氧化的同 时, 也增加了脂类衍生物如血浆游离脂肪酸和酮体 的水平, 但对血清 TG 没 有明显影响。进一步的研 究表明, PPAR B /D激动剂能够上调 骨骼肌脂代谢 相关 基因 的 表 达, 如: 肉 毒 碱 棕 榈 酰基 转 移 酶 1 ( CPT-1)、PDK4、脂肪酸结合蛋 白 3、CD36 ( 清道夫 受体 B的主要成分 ) , 这从机制上阐明了 PPAR B/D 激动剂对脂代谢紊乱的改善作用。
PPAR B/ D与其天然或合 成配基结合 后活化, 并与视黄酸类受体 ( RXR ) 形成异二聚体, 然后识别 并与靶基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应 元件 ( PPRE )结合, 调节下游靶基因转录、翻译并产 生相应的生物学效应 [ 4] 。
2 PPAR B/D的生理功能 通过敲除或特异性表达 PPAR B /D基因, 研究
Pharm acological effect and m echanism of peroxisom e proliferators-activated receptors B/D agonists regulating lipid m etabolism: research advances
Cu i L -i kun1, CH EN W ei2, WANG L -i li2, L I Song2
近代药物化学、合理药物设计以及高通量药物 筛选的发展, 为发现 PPAR B/ D小分子激动剂奠定 了基础。默克公司在随机筛选中发现, 白三烯拮抗 剂 L-165041对 PPAR B /D有较强的激动作用, 对人 类 PPAR B/D的选择性高于 A和 C亚型 10倍; 葛兰 素史克公司运用基于结构的药物设计结合组合化学 的方 法 得 到 了 强 效、高 选 择 性 的 GW 501516 和 GW 610742。目前, GW 501516以脂代谢紊乱为临床 适应证已完成了 Ò期临床试验。
我国成人高血脂患病率高达 18116% , 估计全 国约 116亿成人血脂异常 [ 1] 。脂代谢紊乱不仅是动 脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要 危险因素, 同时还与糖尿病、肾病、高血压、肿瘤等疾 病密切相关。因此, 寻找改善脂代谢紊乱的有效药 物成为迫切需求。
过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPAR ) 是脂肪 酸活化转录因子, 在脂类合成和分解代谢中具有重
# 260#
J ournal of In ternational P harm aceutical R esearch 2009 A ug; 36( 4)
大鼠的脊髓, T 淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖与分 化的角质化细胞等 [ 2] , 其中骨骼肌是 PPAR B / D分 布最多的组织, 骨骼肌也是能量代谢比较旺盛的组 织, 这与 PPAR B /D对能量代谢具有重要的调节作 用是相适应的。
骨骼肌是能量代谢旺盛的组织之一, 其生命活
国际药学研究杂志 2009年 8月 第 36卷 第 4期
# 261#
动的能量主要来源于脂肪酸氧化。 PPAR B/ D在骨 骼肌组织分布丰富, 是 PPARA和 PPARC的几倍甚 至几十倍。研究表明 PPA RA- /- 小鼠骨骼肌脂肪酸 代谢没有变化, 因此, PPARA不是骨骼肌脂肪酸代 谢的主要调节因子。然而, 大量研究表明, PPAR B/ D 在骨骼肌脂肪酸代谢调节中发挥重要作用。
性运动耐力增强 [ 6] 。
3 PPAR B/D的天然配基与合成激动剂 311 PPAR B /D的天然配基
长链脂肪酸是 PPAR B/D的天然配基, 特别是 14~ 20个碳的长链脂肪酸与 PPAR B /D有较高的亲 和力 [ 8] 。在多不饱和脂肪酸中, 亚油酸、亚麻酸、花 生四烯酸等与 PPARB /D的亲和力也较高。有研究 表明, 前列环素、半合成前列腺素也能激活 PPAR B/ D[ 9] 。虽然存在诸多的 PPAR B /D天然配基, 但这些 配基对 PPARA和 PPARC也有激活作用, 选择性较 差。 312 合成的 PPAR B /D激动剂
1 PPAR B/D的组织分布、结构特征及转录激活机 制 PPARD又称为 PPARB或脂肪酸 激活受体, 由
441 个 氨 基 酸 残 基 组 成, 其 编 码 基 因 定 位 于 6p2112~ p2111, 包括 11个外显子。 PPAR B/D分布 广泛, 在多个组织及功能特异性细胞中均有表达, 如 骨骼肌、心肌、脂肪组织、脑、肠、脾、肺、肾上腺以及
者发现 PPAR B/ D在体内具有重要的生理功能。敲 除小鼠 PPAR B/ D的 DNA 结合区, 90% 的小鼠由于 胎盘发育不全而死亡, 即使动物存活也表现为脂肪 减少; 并且在该动物模型上心肌组织肉毒碱转移酶 ( M CP ) -1、长 链 脂 肪 酸 脱 氢 酶-4、解 偶 联 蛋 白 ( UCP ) -3、丙酮酸脱氢酶激酶 ( PDK ) -4 等的表达均 下调, 小鼠心肌脂肪酸氧化受到抑制, 产生心肌细胞 脂质异位性积聚, 心肌肥大, 甚至发生心衰, 因此, 生 存率显著降低 [ 5] 。
收稿日期: 2009-03-30 基金项目: 国家高技 术研究发 展计划 ( 863 计划 ) 资助项 目 ( N o. 2003AA 235010 ) 作者简介: 崔立坤, 男, 在读硕 士研究 生, 研究 方向: 新药筛 选及 分子药理学, Te:l 010-66874603, E-m ai:l clk820513521@ 126. com * 通讯作者: 王 莉莉, 女, 研 究员, 博士 生导师, Te:l 010-66874603, E-m a i:l w angll63@ yahoo. com. cm
4 PPAR B/D激动剂改善脂代谢紊乱的作用及其 机制
411 对血脂水平的影响 血浆甘 油三酯 ( TG ) 和 低密 度脂 蛋白 胆固 醇
( LDL-C) 水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇 ( H DLC ) 水平降低是高血脂等疾病的主要表现。在胰岛 素抵抗的肥胖恒河猴动物模型上, GW 501516 可使 血清 HDL-C 升 高 79% , LDL-C 下降 29% , TG 下降 56% ; 其中 HDL-C 水平的显著增加是由 于 HDL 颗 粒数量增加而 不是由于大小的 改变而产生的。同 时, 血清中与 HDL-C 相关的载 脂蛋白 ( Apo ) A-Ñ, A poA-Ò和 A poA-Ó水平升高 [ 10] 。在肥胖和非肥胖 的小 鼠 模 型 上, GW 610742 激 活 PPAR B /D可 使 H DL-C 水平升高约 50% 。在胰岛素抵抗的大鼠模 型上, PPAR B/D激动剂 L-165041, 对血糖和 TG 无 明显影响, 但 升 高了 HDL-C 水平 [ 11] 。由 此可 见, PPAR B /D激动剂可能成为改善血脂水平的新型药 物。 412 对心肌和骨骼肌脂代谢的影响
在体外实验中, GW 501516通过 上调脂肪酸转 运和氧化以及线粒体增殖相关基因的表达, 增加大 鼠 L6肌管细胞脂 肪酸氧化; 通过调节乙酰 辅酶 A 羧化酶表达, 增加原代培养的骨骼肌细胞中 AM PK 的磷酸化; 在 C2C12成肌细胞中, GW 501516能够诱 导脂肪 B氧化、胆固醇外流以及能量解偶联等相关 基因的表达, 促进细胞内特异性 A poA- I的外流 [ 12] 。
摘要: 作为过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPAR) 的一个亚型, PPARB/ D对骨骼肌、心肌、肝脏等 组织的脂代谢具有重要调节作用, 研究发现 PPARD激动剂对脂代谢紊乱的相关疾病具有潜在治疗 作用。本文对 PPARB/D激动剂对脂代谢的影响及相关机制的研究进展进行了综述。 关键词: 过氧化物酶体增殖物激活受体 B /D激动剂; 脂代谢; 脂肪酸氧化 中图分类号: R977. 6 文献标识码: A 文章编号: 1674-0440( 2009) 04-0259-05
PPAR B/ D含有 4个功能结构域: N 端 A /B 区 为配体非依赖的细胞和组织特异性的转录激活功能 区; C端 E /F 区是配体结合区, 并与 RXR形成异二 聚体, 组成配体依赖性转录激活 /抑制功能区 AF-2, 并与转录辅助激活因子相互作用; C 区为 DNA 结合 区 ( DBD ) , 有 2 个典 型的 锌指 样 基序, 主 要 参与 DNA的序列识别, 也参与部分二聚体界面的形成; D 区作为铰链区, 连接 D BD 和配体结合区 ( LBD ) [ 3] 。
在体内实验中, 高脂饮食诱导的肥胖小鼠, 给予 GW 501516不影响进食量, 但明显减少动物体重的 增加, 诱导 Ñ 型肌纤维的 产生, 减少 腹内脂肪的积 聚, 改善葡萄糖耐受; 同时, GW 501516 能够增加肥 胖小鼠的代谢率, 促进脂肪酸氧化和线粒体增殖、减 少 骨 骼 肌 中 脂 类 积 聚 [ 13] 。 正 常 小 鼠 给 予 GW 501516, 在促进正常小鼠骨骼肌脂肪酸氧化的同 时, 也增加了脂类衍生物如血浆游离脂肪酸和酮体 的水平, 但对血清 TG 没 有明显影响。进一步的研 究表明, PPAR B /D激动剂能够上调 骨骼肌脂代谢 相关 基因 的 表 达, 如: 肉 毒 碱 棕 榈 酰基 转 移 酶 1 ( CPT-1)、PDK4、脂肪酸结合蛋 白 3、CD36 ( 清道夫 受体 B的主要成分 ) , 这从机制上阐明了 PPAR B/D 激动剂对脂代谢紊乱的改善作用。
PPAR B/ D与其天然或合 成配基结合 后活化, 并与视黄酸类受体 ( RXR ) 形成异二聚体, 然后识别 并与靶基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应 元件 ( PPRE )结合, 调节下游靶基因转录、翻译并产 生相应的生物学效应 [ 4] 。
2 PPAR B/D的生理功能 通过敲除或特异性表达 PPAR B /D基因, 研究
Pharm acological effect and m echanism of peroxisom e proliferators-activated receptors B/D agonists regulating lipid m etabolism: research advances
Cu i L -i kun1, CH EN W ei2, WANG L -i li2, L I Song2
近代药物化学、合理药物设计以及高通量药物 筛选的发展, 为发现 PPAR B/ D小分子激动剂奠定 了基础。默克公司在随机筛选中发现, 白三烯拮抗 剂 L-165041对 PPAR B /D有较强的激动作用, 对人 类 PPAR B/D的选择性高于 A和 C亚型 10倍; 葛兰 素史克公司运用基于结构的药物设计结合组合化学 的方 法 得 到 了 强 效、高 选 择 性 的 GW 501516 和 GW 610742。目前, GW 501516以脂代谢紊乱为临床 适应证已完成了 Ò期临床试验。
我国成人高血脂患病率高达 18116% , 估计全 国约 116亿成人血脂异常 [ 1] 。脂代谢紊乱不仅是动 脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要 危险因素, 同时还与糖尿病、肾病、高血压、肿瘤等疾 病密切相关。因此, 寻找改善脂代谢紊乱的有效药 物成为迫切需求。
过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPAR ) 是脂肪 酸活化转录因子, 在脂类合成和分解代谢中具有重
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J ournal of In ternational P harm aceutical R esearch 2009 A ug; 36( 4)
大鼠的脊髓, T 淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖与分 化的角质化细胞等 [ 2] , 其中骨骼肌是 PPAR B / D分 布最多的组织, 骨骼肌也是能量代谢比较旺盛的组 织, 这与 PPAR B /D对能量代谢具有重要的调节作 用是相适应的。
骨骼肌是能量代谢旺盛的组织之一, 其生命活
国际药学研究杂志 2009年 8月 第 36卷 第 4期
# 261#
动的能量主要来源于脂肪酸氧化。 PPAR B/ D在骨 骼肌组织分布丰富, 是 PPARA和 PPARC的几倍甚 至几十倍。研究表明 PPA RA- /- 小鼠骨骼肌脂肪酸 代谢没有变化, 因此, PPARA不是骨骼肌脂肪酸代 谢的主要调节因子。然而, 大量研究表明, PPAR B/ D 在骨骼肌脂肪酸代谢调节中发挥重要作用。
性运动耐力增强 [ 6] 。
3 PPAR B/D的天然配基与合成激动剂 311 PPAR B /D的天然配基
长链脂肪酸是 PPAR B/D的天然配基, 特别是 14~ 20个碳的长链脂肪酸与 PPAR B /D有较高的亲 和力 [ 8] 。在多不饱和脂肪酸中, 亚油酸、亚麻酸、花 生四烯酸等与 PPARB /D的亲和力也较高。有研究 表明, 前列环素、半合成前列腺素也能激活 PPAR B/ D[ 9] 。虽然存在诸多的 PPAR B /D天然配基, 但这些 配基对 PPARA和 PPARC也有激活作用, 选择性较 差。 312 合成的 PPAR B /D激动剂
1 PPAR B/D的组织分布、结构特征及转录激活机 制 PPARD又称为 PPARB或脂肪酸 激活受体, 由
441 个 氨 基 酸 残 基 组 成, 其 编 码 基 因 定 位 于 6p2112~ p2111, 包括 11个外显子。 PPAR B/D分布 广泛, 在多个组织及功能特异性细胞中均有表达, 如 骨骼肌、心肌、脂肪组织、脑、肠、脾、肺、肾上腺以及
者发现 PPAR B/ D在体内具有重要的生理功能。敲 除小鼠 PPAR B/ D的 DNA 结合区, 90% 的小鼠由于 胎盘发育不全而死亡, 即使动物存活也表现为脂肪 减少; 并且在该动物模型上心肌组织肉毒碱转移酶 ( M CP ) -1、长 链 脂 肪 酸 脱 氢 酶-4、解 偶 联 蛋 白 ( UCP ) -3、丙酮酸脱氢酶激酶 ( PDK ) -4 等的表达均 下调, 小鼠心肌脂肪酸氧化受到抑制, 产生心肌细胞 脂质异位性积聚, 心肌肥大, 甚至发生心衰, 因此, 生 存率显著降低 [ 5] 。
收稿日期: 2009-03-30 基金项目: 国家高技 术研究发 展计划 ( 863 计划 ) 资助项 目 ( N o. 2003AA 235010 ) 作者简介: 崔立坤, 男, 在读硕 士研究 生, 研究 方向: 新药筛 选及 分子药理学, Te:l 010-66874603, E-m ai:l clk820513521@ 126. com * 通讯作者: 王 莉莉, 女, 研 究员, 博士 生导师, Te:l 010-66874603, E-m a i:l w angll63@ yahoo. com. cm
4 PPAR B/D激动剂改善脂代谢紊乱的作用及其 机制
411 对血脂水平的影响 血浆甘 油三酯 ( TG ) 和 低密 度脂 蛋白 胆固 醇
( LDL-C) 水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇 ( H DLC ) 水平降低是高血脂等疾病的主要表现。在胰岛 素抵抗的肥胖恒河猴动物模型上, GW 501516 可使 血清 HDL-C 升 高 79% , LDL-C 下降 29% , TG 下降 56% ; 其中 HDL-C 水平的显著增加是由 于 HDL 颗 粒数量增加而 不是由于大小的 改变而产生的。同 时, 血清中与 HDL-C 相关的载 脂蛋白 ( Apo ) A-Ñ, A poA-Ò和 A poA-Ó水平升高 [ 10] 。在肥胖和非肥胖 的小 鼠 模 型 上, GW 610742 激 活 PPAR B /D可 使 H DL-C 水平升高约 50% 。在胰岛素抵抗的大鼠模 型上, PPAR B/D激动剂 L-165041, 对血糖和 TG 无 明显影响, 但 升 高了 HDL-C 水平 [ 11] 。由 此可 见, PPAR B /D激动剂可能成为改善血脂水平的新型药 物。 412 对心肌和骨骼肌脂代谢的影响
在体外实验中, GW 501516通过 上调脂肪酸转 运和氧化以及线粒体增殖相关基因的表达, 增加大 鼠 L6肌管细胞脂 肪酸氧化; 通过调节乙酰 辅酶 A 羧化酶表达, 增加原代培养的骨骼肌细胞中 AM PK 的磷酸化; 在 C2C12成肌细胞中, GW 501516能够诱 导脂肪 B氧化、胆固醇外流以及能量解偶联等相关 基因的表达, 促进细胞内特异性 A poA- I的外流 [ 12] 。
摘要: 作为过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPAR) 的一个亚型, PPARB/ D对骨骼肌、心肌、肝脏等 组织的脂代谢具有重要调节作用, 研究发现 PPARD激动剂对脂代谢紊乱的相关疾病具有潜在治疗 作用。本文对 PPARB/D激动剂对脂代谢的影响及相关机制的研究进展进行了综述。 关键词: 过氧化物酶体增殖物激活受体 B /D激动剂; 脂代谢; 脂肪酸氧化 中图分类号: R977. 6 文献标识码: A 文章编号: 1674-0440( 2009) 04-0259-05