人过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)使用方法

PPARα在阿尔茨海默中的研究进展
姜厚娟;刘雨茜;武闯
【期刊名称】《科技视界》
【年(卷),期】2024(14)5
【摘要】老年性痴呆是一种进展性失能的疾病,对于这种疾病,目前尚无有效缓解的治疗方法。

过氧化物酶体的增殖体激活受体α(PPARα)在中枢作用显著。

在阿尔茨海默病(AD)的发病机理学说中,线粒体障碍学说占据一定地位,线粒体紊乱在衰老和神经退行性疾病中都起着至关重要的作用,PPAR激动剂可以增加线粒体的功能,增强线粒体的钙缓冲能力。

基于PPARα激动剂在AD领域的治疗的重要作用,对部分研究进展进行综述。

【总页数】4页(P14-17)
【作者】姜厚娟;刘雨茜;武闯
【作者单位】山东省临沭县妇幼保健院;厦门医学院厦门市中药生物工程重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R74
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/ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０７．０３４过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）在肝脏疾病中的作用及潜在意义冯帅霞，徐　莹，韩　涵上海中医药大学中药学院，上海２０１２０３通信作者：韩涵，ｐａｓｈａｎｈａｎ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６４５４－８７６Ｘ）；徐莹，ｘｕｙｉｎｇ．９１１＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４６４５－３０９４）摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）是细胞核雌激素受体家族成员，参与多种体内生理病理过程，在细胞代谢、炎症及癌症等方面发挥重要作用，目前已知ＰＰＡＲ受体分３种亚型，分别为α、β／δ和γ。

研究发现ＰＰＡＲ在肝脏中高度表达，广泛参与肝脏能量代谢、氧化应激、炎症等多种生理病理活动，与肝脏疾病的进展密切相关。

本文就ＰＰＡＲ在病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、肝纤维化、原发性肝癌等常见肝脏疾病中的作用及其在肝脏疾病治疗中的应用现状作一综述。

关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体；肝疾病；炎症基金项目：国家自然科学基金（８２１７３９４６）；上海市自然科学基金（２１ＺＲ１４６０５００）；国家自然科学基金青年项目（８２００４１６２）；上海市青年科技英才扬帆计划（２０ｙｆ１４４９５００）Ｒｏｌｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＦＥＮＧＳｈｕａｉｘｉａ，ＸＵＹｉｎｇ，ＨＡＮＨａｎ．（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＨＡＮＨａｎ，ｐａｓｈａｎｈａｎ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６４５４－８７６Ｘ）；ＸＵＹｉｎｇ，ｘｕｙｉｎｇ．９１１＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４６４５－３０９４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲ）ａｒｅｍｅｍｂｅｒｓｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙ，ａｎｄｔｈｅｙａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙａｎｄｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｍｅ ｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅａｒｅｔｈｒｅｅｋｎｏｗｎｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆＰＰＡＲ，ｉ．ｅ．，α，β／δ，ａｎｄγ．ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＰＰＡＲｓａｒｅｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄａｒｅｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖ ｉｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｌｉｖｅｒｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｙａｒｅａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓ ｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲｉｎｃｏｍｍｏｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉ ａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｉｒａｐｐｌｉ ｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（８２１７３９４６）；ＳｈａｎｇｈａｉＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（２１ＺＲ１４６０５００）；ＹｏｕｔｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２００４１６２）；ＳｈａｎｇｈａｉＹｏｕｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＴａｌｅｎｔｓＳａｉｌＰｒｏｇｒａｍ（２０ｙｆ１４４９５００）１　过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）的分类结构与其生理作用 ＰＰＡＲ是一种配体激活型转录因子，该受体主要分为Ｎ端区（Ａ／Ｂ区）、居中高度保守的ＤＮＡ结合区（Ｃ区）和Ｃ端的激素结合区（Ｅ区）。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 是一类由配体激活的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员, 存在3种亚型，即PPARα、PPARδ、PPARγ，这三种亚型在结构上有一定的相似性，均含DNA结合区和配体结合区等。

PPAR与配体结合后被激活，与9-顺视黄酸类受体形成异二聚体，然后与靶基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合而发挥转录调控作用。

PPRE 由含相隔一个或两个核苷酸的重复序列AGGTCA组成。

与配体结合后，PPAR在DNA结合区发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的能力。

PPARδ几乎在所有组织中表达，浓度低于PPARα及PPARγ，直至最近以前尚未找到此一核受体的选择性配基。

PPARδ是代谢综合征（肥胖、胰岛素抵抗、高血压是与脂质紊乱有关的共同的病态表现）的一个新靶点。

有不少的研究表明：GW501516可作为PPARδ的特异激动剂用于研究。

参考网址：/cjh/2003/shownews.asp?id=156/conference/preview.php?kind_id=03&cat_name=ADA2001&title_id=59219 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARδplos biology，Volume 2 | Issue 10 | October 2004/plosonline/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020294NF-KB通路中的抑制剂好像有1.PDTC(pyrrolidine dithiocarbamate),是一种抗氧化剂，主要作用于IκB降解的上游环节（IκBα的磷酸化或IKK的活性水平），2.Gliotoxin 是一种免疫抑制剂，机制可能从多个环节阻断NF-KB的激活，如IκB的降解，NF-KB的核移位和与DNA的结合。

过氧化物酶体增殖物激活受体的作用
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类核受体，能够通过与类固醇、甘油三酯和血糖等物质结合，调节脂肪代谢和糖代谢。

PPARs有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，它们在不同组织中的表达量和功能有所不同。

PPARα主要参与脂肪氧化代谢，PPARγ参与脂肪细胞生成和糖代谢，而PPARβ/δ则在多种生理过程中发挥作用。

PPARs的激动剂有很多，其中包括一些药物和天然物质。

例如，类胰岛素增敏剂和降糖药物噻唑烷二酮类可以激活PPARγ，而肾上腺素能类药物和一些天然物质如芦丁和黄酮类物质可以激活PPARα。

PPARs的作用涉及到许多生理过程，包括脂肪酸氧化、胆固醇代谢、炎症反应、肿瘤生长和分化等。

因此，PPARs被认为是治疗肥胖症、心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的潜在靶点。

虽然PPARs的激动剂被广泛应用于临床治疗，但其作用机制仍有待深入研究。

未来的研究将继续探索PPARs在生理和病理过程中的作用机制，以及开发更安全、有效的PPARs激动剂。

- 1 -。

过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）ａ与脂质代谢——来源中国心血管网脂代谢紊乱是代谢综合征（MS）的重要组成部分，PPAR系统与脂代谢关系密切，尤以PPARα为重要。

PPAR是配体活化的受体超家族，也是一种核转录因子。

它包括三种亚型，即PPARα﹑PPARγ和PPARß/δ。

PPAR具有核受体超家族的共同特征，即具有DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。

PPAR与配体结合后，其DNA结合域发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的活性。

另一方面，与配体结合后PPAR再与9顺式维甲酸受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体。

PPAR/RXR异二聚体能被PPAR配体或RXR配体单独或协同激活，引起辅阻断物的解离和辅活化因子的结合，使相关基因启动子活性增加。

PPAR/RXR异二聚体与所调节的基因上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合发挥转录调控作用。

PPRE存在于许多与脂代谢和糖代谢有关的基因编码蛋白中。

近年的研究发现PPARα具有广泛的作用。

1 ：PPARａ促进乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白的代谢(VLDL)。

脂蛋白脂酶（LPL）在CM和VLDL的代谢中有重要的作用。

ApoCⅡ是LPL不可缺少的激活剂，无ApoCⅡ时LPL 活性极低。

apoCⅢ能抑制LPL的活性。

研究发现现给予PPARα特异的激动剂后脂肪组织LPL 表达增加，已证实LPL启动子附近有一序列元件能与PPAR-RXR异二聚体结合，这表明PPAR ａ激动剂对LPL的作用是通过PPAR-RXR异二聚体介导的。

一些实验发现给予小鼠贝特类降脂药后，apoCⅡmRNA表达降低，同时apoCⅢmRNA降低，且后者的作用大于前者，即apoC Ⅲ/apoCⅡ比值降低，这将促进甘油三酯的水解。

2：PPARa促进脂肪酸氧化：（1）促进肉碱脂酰转移酶（CPT）的表达。

（2）促进脂酰辅酶A合成酶(ACS)的合成。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，已被广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肿瘤等疾病的治疗研究中。

PPARγ在脂质与糖代谢、细胞增殖和分化等过程中起着重要作用。

近年来，研究发现PPARγ还与许多其他疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和感染性疾病。

通过深入了解PPARγ的功能和调控机制，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

本文将针对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。

一、PPARγ与糖尿病、肥胖症研究表明，PPARγ在调控葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用，因此成为糖尿病和肥胖症的重要治疗靶点。

PPARγ激动剂被广泛应用于二型糖尿病的治疗，可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和代谢，从而降低血糖水平。

PPARγ激动剂还可以促进脂肪细胞的分化和脂肪的储存，减少脂肪酸的流动，降低血脂水平，减轻肥胖症患者的症状。

二、PPARγ与心血管疾病PPARγ在心血管系统中的作用也备受关注。

研究表明，PPARγ激动剂可以抑制动脉粥样硬化的形成，减少血管内皮细胞的增殖和炎症反应，保护血管壁的完整性，降低动脉硬化和心血管疾病的发病风险。

PPARγ激动剂还有降低血液中胆固醇和三酰甘油的作用，可以改善血脂代谢，降低血压，减少心血管疾病的发生。

三、PPARγ与肿瘤近年来的研究表明，PPARγ在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的分化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

PPARγ还可以调节肿瘤相关的炎症反应和血管生成，影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤的发展。

PPARγ激动剂被认为有望成为肿瘤治疗的新靶点。

四、PPARγ与神经退行性疾病最新研究发现，PPARγ在神经保护和修复中也起着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制神经炎症和氧化应激反应，保护神经细胞免受损伤，促进神经干细胞的分化和再生，有望成为治疗神经退行性疾病的新药物。

相关蛋白过氧化物酶体的增殖体激活受体 alpha（原创版）目录一、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的概述二、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的功能与作用三、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的研究进展四、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的应用前景正文一、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的概述过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha（PeroxisomeProliferator-Activated Receptor alpha，简称 PPARα）是一种由配体激活的核转录因子，属于过氧化物酶体增殖物激活受体家族的一员。

该受体在细胞内调控多种代谢过程，如糖代谢、脂代谢和能量代谢等，对维持机体正常生理功能具有重要作用。

二、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的功能与作用PPARα具有广泛的生物学功能，包括以下几个方面：1.调节糖代谢：PPARα能够促进胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，降低血糖水平，从而预防和治疗糖尿病。

2.调节脂代谢：PPARα能够促进脂肪细胞分化，增加脂肪氧化，降低血脂水平，对防治高脂血症具有积极意义。

3.调节能量代谢：PPARα能够影响线粒体的生物发生和功能，促进氧化磷酸化，提高细胞能量代谢水平。

4.抗炎作用：PPARα能够抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，减少炎症因子的释放，从而具有抗炎作用。

三、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的研究进展近年来，PPARα在多种疾病的防治方面的研究取得了显著进展。

例如，在糖尿病、肥胖症、心血管疾病、炎症性疾病等领域均有重要的研究报道。

此外，针对 PPARα的激活剂和拮抗剂的研究也在不断深入，为开发新型药物提供了可能性。

四、过氧化物酶体增殖物激活受体 alpha 的应用前景由于 PPARα在糖代谢、脂代谢和能量代谢等方面的重要作用，其在糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的治疗中具有广泛的应用前景。

同时，PPAR α在抗炎、抗肿瘤等方面的作用也引起了科学家的关注，为其在多种疾病的防治中提供了可能性。

ppar信号通路PPAR信号通路是一种重要的细胞信号传导机制，它对于细胞的代谢调节、炎症反应以及基因表达起着关键作用。

本文将介绍PPAR信号通路的概念、结构与功能、调节机制以及在疾病治疗中的应用。

一、概念PPAR全称为过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor），是一类核受体家族的成员。

它主要存在于胚胎组织、脂肪组织、肝脏、肌肉等器官和组织中。

PPAR信号通路是一种通过与配体结合而激活的信号传导通路，从而启动一系列的代谢和生理反应。

二、结构与功能PPAR信号通路主要由三个亚型组成：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ。

每个亚型都含有一个活性结构域（activation domain）、一个DNA结合结构域（DNA binding domain）和一个肽激活结构域（peptide activation domain）。

这些结构域的结合和相互作用形成了复杂而精密的信号转导网络。

PPAR-α主要参与脂肪酸氧化和脂质代谢的调节，它通过促进脂肪酸的摄取和氧化，提高机体的能量利用效率。

PPAR-β/δ主要参与细胞的生长和分化，它能够调节线粒体的功能和代谢。

PPAR-γ则广泛参与糖脂和脂肪的代谢，对于炎症反应、免疫调节、细胞增殖和存活起着重要作用。

三、调节机制PPAR信号通路的激活主要通过与特定的配体结合而实现。

常见的PPAR配体包括脂肪酸和脂质类化合物。

一旦配体结合到PPAR的DNA结合结构域上，PPAR会与共激活蛋白和其他转录因子相互作用，从而启动一系列的基因表达和代谢调控。

此外，PPAR信号通路的活性可以受到多种机制的调节。

包括转录后修饰、共激活蛋白的变化、反馈控制等。

这些调节机制使得PPAR信号通路能够精准地响应外界环境的变化。

四、在疾病治疗中的应用PPAR信号通路在许多疾病的治疗中都显示出重要的潜力。

例如，在糖尿病治疗中，PPAR-γ激动剂能够增加胰岛素敏感性，降低血糖水平。

以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 以PPARy为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强,尚文斌(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心江苏省中医医院,江苏南京210046)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARy为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.文章意在探讨以PPARy为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路.关键词:PPARy:糖脂代谢;中药有效成分DOI标识:doi:10.3969/i.issn.1008-0805.2011.03.088中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008—0805(2011)03~706—03 ResearchProgressinPPAR~,TargetedEffectiveComponentsofChineseMedicineonthe- RegulationofCarbohydrateandLipidMetabolismW ANGGuo-qiang,SHANGWen—bin(MedicalResearchCenter,FCollegeofClinicalMedicine,』]V0ngUniversityofTraditiona lChineseMedic—ne;DepartmentofEndocrinology,JiangsuProvinceHospitalofTraditionalChineseMedici ne,Nanjing210046,China)Abstract:Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^y(PPARy)isanuclearreceptorthatactsasasubtypeofligand—activa—tednucleartranscriptionfactorperoxisomeproliferator—activatedreceptor(PPARs).SeverallinesofevidenceindicatePPARy hasmanybiologicaleffects,iscloselyrelatedwithadipocytesdifferentiation,glucoseandlipi dmetabolism,theformationofather—osclerosis,inflammation,cancer,insulinsensitivity.StudiesoneffectivecomponentsofChi nesemedicinethatactthroughPPARy signalingpathwayhavebecomeanewhotspotofdrugdevelopment.Inaddition,thecurrentst udyhasconfirmedthattheactivein—gredientsofmanyChinesemedicinecanbeusedasPPAR-yagonistorantagonist,influencead ipocytedifferentiationandcarbohy—drateandlipidmetabolism.WearegoingtodiscussthatPPARytargetedeffectivecomponents ofChinesemedicineintheregula—tionandinfluenceofcarbohydrateandlipidmetabolism,whichmayprovideatheoreticalbasi sandideasforthefurtherexperi—mentalandclinicalresearches.Keywords:PPARy;Glucoseandlipidmetabolism;ActivecomponentsinChineseherbs过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^v,PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.PPAR~主要在脂肪组织,肠细胞及巨噬细胞中表达,同时在骨骼肌和内皮组织也有少量的表达,可以调节胰岛素的敏感性,是噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏药物的作用靶点.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切.其对于脂肪细胞分化,糖脂代谢影响的研究为热点之一.目前的研究证实诸多中草药的有效成分.可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.相关研究结果可以指导糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等代谢疾病的临床治疗.收稿日期:2010-06-04;修订日期:2010-08—10基金项目:江苏省高校自然科学基金(N0.08KJB360012);江苏省中医内科学重点学科开放课题(No.ZN091002)作者简介:王国强(1982一),男(汉族),山东东营人,现为南京中医药大学在读硕士研究生,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.通讯作者简介:尚文斌(1966一),男(汉族),江苏南京人,现任南京中医药大学第一临床医学院内科研究所医学实验中心副研究员,硕士研究生导师,博士学位,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.706?1PPARy激动剂,脂肪组织是PPAR激动剂TZDs主要的靶组织.在脂肪细胞中TZDs有选择性刺激脂肪生成的作用,增加胰岛素敏感性,导致更多的胰岛素抑制脂肪分解.在一项有关中草药有效成分的筛选试验中发现,有的有效成分单独激活PPAR-y,有的可以激活PPARo./-,/或同时激活PPARc~/y/8.从近些年的研究中可以看出,部分中药有效成分可以作为PPAR'v激动剂,促进葡萄糖转运及周围组织,靶器官对糖的利用,维持血糖和血脂稳态,改善脂代谢异常,抑制脂肪分解.1.1人参皂苷(Ginsenoside)人参PanaxginsengC.A.Meyer及西洋参Panaxquinquefolius系五加科植物.人参的有效成分被认为是由一组甾体皂苷组成的人参皂苷.人参皂苷都具有相似的基本结构,分为两类:人参二醇类和人参三醇类.人参二醇类包含了最多的人参皂苷,如人参皂苷Rb,Rb:,Rb,R,R,Rg,Rh及糖苷基PD.人参三醇类包含了人参皂苷Re,Rg,,R,Rh及糖苷基.人参和其组成成分对于中枢神经,心血管,内分泌,免疫系统具有复杂的药理学作用.Rb是人参根部含量最多的人参皂苷,其以剂量依赖的方式作为促进3T3一L1细胞中的脂肪形成的诱导剂,可以增加脂质聚集.用Rb.处理正在分化的脂肪细胞,能使其mRNA以及PPARy及C/EBPoL蛋白表达增加,同时也增加了脂肪酸结合蛋白(ap2)的mRNA的表达.用Rb处理正在分化的脂肪细胞后, LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3时珍国医国药2011年第22卷第3期伴随着mRNA和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白水平及胰岛素介导的葡萄糖摄取显着增加.富含人参皂苷R的人参醋提取物对胰岛素抵抗大鼠有明显的抗高血糖及抗肥胖作用.用其治疗的胰岛素抵抗大鼠较用媒介物处理的大鼠有较低的胰岛素水平.实验组的大鼠通过腹膜内2h糖耐量实验后证实总的葡萄糖波动下降了21.5%,预示R能改善葡萄糖耐量.治疗组大鼠肝脏重量,内脏脂肪含量,体质量及血清丙氨酸转移酶也较对照组要低.这些效应与R作用下PPARy的表达增加以及在肝脏和肌肉中腺苷磷酸激活蛋白激酶磷酸化有关.1.2大黄素(Emodin)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalma—turnL,唐古特大黄RheumtanguticumMaxim.exBalf或药用大黄RheumofficinaleBaill的干燥根及根茎.虎杖为蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc的干燥根茎和根.大黄素的化学名为1～38一三羟基一6一甲基蒽醌,是中药大黄和虎杖的主要活性成分.具有抗肿瘤活性,抗微生物生长,免疫抑制作用,解痉,止咳作用.经大黄素治疗后的非酒精性脂肪肝的小鼠体重,肝指数,谷丙转氨酶,血脂和甘油三酯显着降低,肝组织学表现也大大改善.同时,肝脏的PPAR-ymRNA表达明显增加.同时纤维结合蛋白,腺苷磷酸化蛋白激酶p38,磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)及结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达显着减少,PPARy蛋白质水平明显升高.同时促进3T3一L1成纤维细胞向脂肪细胞的转化,三磷酸甘油脱氢酶的活性和脂肪细胞aP2 基因的mRNA的表达增加得以证明这一点,此外使与C/EBPct 及PPAR~/mRNA的表达水平增加有关的甘油三酯的蓄积加快.1.3肉桂提取物(CinnamomiCassiaeextract)肉桂为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的树皮.肉桂皮含有1%～2%挥发油,主要成分是肉桂醛(CHO).现代药理研究其有镇静作用,降温,降血压,杀菌,祛痰镇咳,利尿,控制血糖,防治糖尿病的作用.肉桂提取物治疗的2型糖尿病C57BL/Ksdb/db小鼠的空腹血糖和餐后2h血糖水平均明显低于对照组,而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组.肉桂组小鼠血脂和肝脂肪含量也明显改善.相比对照组肝脏中PPARctmRNA和脂肪组织中PPARymRNA的表达水平显着增加12J.肉桂,被广泛的用作食品制作的调味剂和传统的抗糖尿病药物,其能激活PPARy和d,改善高热量饮食引起的肥胖和db/db小鼠胰岛素抵抗,降低空腹血糖,游离脂肪酸,低密度脂蛋白一胆固醇和谷草转氨酶水平.在体外研究表明,肉桂增加在3T3一L1前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体PPARy/ct.肉桂水提取物可以充当PPARy和仅的双重激动剂,并可能在肥胖有关的糖尿病和高脂血症的治疗中充当PPARy的激动剂的角色.1.4黄芪提取物(Astragalusextract)中药材黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)的根.现代研究发现,黄芪含皂苷,蔗糖,多糖,多种氨基酸,叶酸及硒,锌,铜等多种微量元素,有增强机体免疫功能,保肝,利尿,抗衰老,抗应激,降压和较广泛的抗菌作用.黄芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)对1型糖尿病拥有免疫治疗的作用.给予APS治疗后,在脾脏中血糖水平下调, 血清胰岛素浓度上调,13细胞数量增加,B细胞凋亡百分率降低, Thl/Th2细胞因子比下调和PPA的基因表达上调.研究发现黄芪及葛根提取物可以明显激活PPARct和PPARy.从黄芪中分离出的芒柄花黄素,能够活化PPAR~的驱动受体基因活性并诱导3T3一L1前脂肪细胞分化.黄芪甲苷可明显促进胰岛素诱导前脂肪细胞分化,能改善脂肪细胞在高糖诱导下产生的胰岛素抵抗,显着提高胰岛素诱导的葡萄糖摄取,抑制内皮细胞中肿瘤坏死因子一诱导的细胞凋亡和细胞活力的丧失.1.5葛根素(Puerarin)葛根为豆科植物野葛Puerarialobata (Willd)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根.葛根素化学名为4,7一二氢基一8B—D葡萄糖基异黄酮,是葛根的有效活性成分之一,对肝组织免疫损害具有保护作用,可有效逆转化学诱导的肝纤维化,增强心肌收缩力,保护心肌细胞及能扩张血管,降低血压,改善微循环等作用.据报道葛根素有全面的治疗糖尿病和心血管疾病的药理作用.葛根素可以使胰岛素诱导脂肪细胞分化增强,促进高糖诱导的胰岛素抵抗下脂肪细胞的葡萄糖摄取,防止肿瘤坏死因子一仅诱导细胞凋亡和血管内皮细胞丧失活力.此外,这些影响可能是由于部分通过促进PPARy的表达和抑制异常TNF一,而引起的血管内皮细胞细胞内自由钙离子的积累所致.葛根素对于公认的包括肥胖,2型糖尿病和心血管疾病等代谢症候群有综合的药理作用:.2PPARy拮抗剂近期的一项研究表明,适度的减弱PPARy的活性对于治疗肥胖和胰岛素抵抗有益,PPAR-/拮抗剂可作为治疗肥胖和糖尿病的潜在药物.充当PPAR~拮抗剂调节糖脂代谢的中药有效成分相关研究证实,PPARy拮抗剂抑制PPARy依赖的脂肪细胞分化,抑制脂滴的积累,降低脂肪量和体重,改善糖耐量,改善糖血液和肝脏中的糖脂代谢.可以用于肥胖,2型糖尿病等疾病的防治.2.1小檗碱(Berberin~)黄连为毛茛科植物黄连Copt/schinensis Franch,三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连copt/~teetaWall的干燥根茎.小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素,是中药黄连的主要有效成分.小檗碱有抗菌作用,并有增强白血球吞噬作用,近年来将其改善胰岛素抵抗,降血糖,纠正脂质紊乱的作用作为研究重点,广泛应用于2型糖尿病,肥胖,代谢综合征等代谢相关性疾病的防治.用游离脂肪酸棕榈酸处理L6肌细胞建立胰岛素抵抗细胞模型,小檗碱使其葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取分别降低了43%和63%.小檗碱治疗增加了在正常细胞中葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取,提高了游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取.小檗碱作用下葡萄糖摄取的改善伴随着PPAR和骨骼肌脂肪酸转位酶及CD36蛋白表达降低'j.有研究显示,小檗碱以时间和剂量依赖的方式抑制由分化培养基诱导的3T3一L1前脂肪细胞的分化及有丝分裂的克隆扩增.小檗碱抑制与脂肪形成有关的转录因子PPAR~,C/EBPoL及它们上游调节子C/EBPBmRNA的蛋白水平.结果证实PPARy和0【转录活性受到小檗碱抑制,涉及脂肪细胞分化的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的靶基因,诸如脂肪酸结合蛋白(aP2),CD36,脂酰辅酶A氧化酶(ACO),脂蛋白脂肪酶(LPL)都受~Ufl, 檗碱的抑制[2o3.小檗碱降低糖尿病大鼠体重,肝重和肝体比.小檗碱可以降低升高的血糖,糖化血红蛋白,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B和降低高密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白AI.并减缓了肝脏的病理进展并恢复升高的肝糖原,甘油三酯,使其接近正常水平.使得糖尿病大鼠肝脏中PPARoJ8的表达增加和PPARy的表达减少并接近对照组.小檗碱可能是通过调节与代谢相关的PPARc~/8/y在肝脏中的蛋白表达,从而改善糖尿病大鼠血液和肝脏中的糖脂代谢.2.2桔梗皂苷(P1atycodin)桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC的根.桔梗中主要含有皂苷,黄酮,甾醇,多聚糖,酚类,聚炔,脂肪油,脂肪酸,氨基酸,无机元素,挥发油等成分.桔梗皂苷为其主要活性成分之一.现代药理学研究表明桔梗有免疫调节,抗炎,祛痰,保肝等作用.桔梗的提取物桔梗皂苷D处理3T3一L1细胞后,与脂质代谢有关的脂肪酸结合蛋白4和脂蛋白脂肪酶基因的表达水平显着下调.导致PPAR'y表达及其目的DNA序列结合均减少.在PPARy上游的各种调节因子中,抗脂肪形成因子Kruppel样因子707?时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 (KLF2)的表达,经桔梗皂苷D处理后显着上调.当KLF2上调被KLF2siRNA抑制时,PPARy的表达和其与靶序列的结合显着增加.可见,桔梗皂苷D抗脂肪形成的作用涉及对KLF2表达的上调和对PPAR~表达的下调.2.3丹参酮(Tanshinone)丹参为双子叶植物唇形科丹参Sal—viam.Bge.的干燥根及根茎.丹参酮ⅡA是丹参根中含有的二萜醌类色素中的一种,被广泛用于治疗心血管疾病,最近发现其可以减轻体重,降低血脂.丹参酮ⅡA抑制3T3一L1前脂肪细胞分化,并抑制PPAR~的配体结合域的转录活性,提示丹参酮可能是PPARy的天然拮抗剂.丹参酮ⅡA在不改变高脂肪饮食引起的肥胖动物模型的食物摄入量的同时,可以降低脂肪量和体重,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值.3问题与展望目前研究证实许多中药有效成分能够调节PPARy的活性,并以此为药物靶点对于机体的糖脂代谢有明显影响,这些研究结果提示这些活性成分可用于糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等以糖脂代谢障碍为特点的代谢疾病的治疗,但目前的研究面临一些问题和不足.首先,目前已发现以PPAR~为靶点的中药成分对糖脂代谢的调节作用活性较弱,有待于在前期的研究基础上,透过对其化学结构的改造,提高其药物活性;其次,对于其确切的临床疗效临床研究缺乏,总体疗效尚不清楚,并且缺乏将有效成分与中医药理论和实践紧密结合的研究,所以,一方面需要继续筛选PPAR~ 的活性成分,另一方面,对已探明活性得有效成分加大基础和临床研究力度,开发新型PPARy调节剂;此外,PPAR~激动剂往往产生水肿,体重增加,肝肾损害等副作用,应针对此类中药及活性成分的毒副作用进行监测,评估其药物安全性.总之,进一步开展以PPARy为药物靶点中药及其有效成分的研究,有望开发出具有自主知识产权的调节糖脂代谢的新药物.参考文献:[2][3][4][5][6]QuinnC,HamiltonP,LoekhartC,eta1.Thiazolidinediones:effeetson insulinresistanceandthecardiovascularsystem[J].BritishJournalof 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PPARα激动剂非诺贝特治疗新靶点的探讨非诺贝特（Fenofibrate）为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过激活PPARα（过氧化物酶增殖体激活受体α），激活脂解酶和减少载脂蛋白CⅢ合成，使血浆中脂肪降解和甘油三酯清除明显增加，同时也有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。

现常用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症（Ⅱa型），内源性高甘油三酯血症，单纯型（Ⅳ型）和混合型（Ⅱb和Ⅲ型）。

特别是饮食控制后血中胆固醇仍持续升高，或是有其他并发的危险因素时。

药理研究证明，过氧化物增殖激活受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）是一类由配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员之一，主要有三种亚型，PPARα、PPARβ和PPARγ。

PPARα主要分布在一些脂肪分解代谢活跃的器官或组织（如肝、心、脂肪组织、骨骼肌、血管内皮细胞、动脉粥样斑块等），是脂肪酸氧化酶基因的主要转录调控子，调节脂类的摄取和氧化，调节氨基酸的代谢，参与止血、炎症反应、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化及冠心病等多种药理生理过程。

有研究显示PPARα激动剂非诺贝特能改善自发性高血压大鼠心肌肥厚，其可能通过降脂以外的作用，如其抗炎和免疫调节的作用而发生作用。

在创伤性脑损伤（TBI）后引起的神经炎性反应，近期研究人员给予脑损伤大鼠PPARα激动剂非诺贝特，能降低TBI 24小时引起的神经缺陷，减少脑水肿和细胞粘附因子-1（ICAM-1）表达，认为其机制可能是激活PPARα从而降低炎症反应，因此活化PPARα可能成为有效的治疗方法。

有科学家研究激活PPARα减轻海马神经元细胞β淀粉样肽（Aβ）产生的毒性，表明激活PPARα能改善血管机能障碍，并推测PPARα激动剂能用于缓和损伤引起的脑血管机能障碍，非诺贝特可能通过激活神经胶质细胞IL-12家族细胞因子IL-12、IL-23和IL-27p28而抑制神经炎症反应。