国际药学研究杂志２００９年２月第３６卷第１期
纳米粒疗法：一种新兴的癌症治疗方法
梁尔光１”，王玉丽１，高春生１’２’
（１．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０；２．河南大学药学院，河南开封４７５００４）
摘要：纳米粒具有在肿瘤细胞靶向定位和促进细胞吸收的功能，可在增强疗效的同时减少副作用，纳米粒疗法作为一种新型的癌症治疗方法正逐渐应用于临床。本文主要介绍纳米粒的主要结构及其区别于其他类型抗癌药物的特性，讨论目前第ｌ代纳米粒疗法的临床应用以及处于临床前研究的最新纳米粒治疗系统，并总结纳米粒治疗系统目前已取得的成果和今后发展的趋势及挑战。
关键词：纳米粒；靶向；癌症治疗；研究进展
中图分类号：Ｒ９．３９；Ｒ９４３．４２文献标识码：Ａ文章编号：１６７４舭４０（２００９）０１枷７１旬５
纳米粒疗法是一种正在兴起的癌症治疗方法，典型的纳米粒治疗系统由治疗药物（如小分子化合物、多肽、蛋白质以及核酸等）和与之能组装成纳米粒子的类脂或高分子聚合物组成。纳米粒可改善药物的药代动力学和药效学特性，促进药物在细胞内的传递，从而提高药物对肿瘤组织的靶向性，因此纳米粒治疗系统可以显著增强治疗药物抗癌作用，这主要取决于纳米粒的粒径大小和特殊的表面性质（包括靶向配体的存在等）。
１抗癌纳米粒的主要性质
１．１纳米粒的大小
抗癌纳米粒的直径应在１０—１００ｎｍ范围内，其下限取决于肾小球毛细血管壁的筛分系数（可以被肾脏首过消除的粒子直径下限是１０ｎｍ），但上限是由多种因素共同决定的。肿瘤血管可以渗漏大分子，被称之为“ＥＰＲ效应”（增强渗透和驻留效应）。大小在几百纳米的纳米粒能够从血管里渗漏出来并在肿瘤内蓄积，还可在细胞外间隙进行有限的扩散。动物模型实验数据显示，大小在１０～１００ｎｍ范围内且表面略带正或负电荷的纳米粒进入血液循环系统时，很容易到达肿瘤组织并在肿瘤组织内蓄积。因此，若粒径范围设计合理，纳米粒可以防止从正常血管中被渗漏清除（粒径低于ｌ一２ｎｍ时发生），但仍能够到达肝脏（粒径增大至１００—１５０ｎｍ时仍可
收稿日期：２００８一１２Ｊ０９
作者简介：梁尔光，男，在读硕士研究生，研究方向：药物新剂型与新技术，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｊａｎｇｅｇ＠ｙａｌｌＩ）０．ｃｏｍ．ｃｎ
·通讯作者：高春生，男，副研究员，研究方向：新型药物传递系统，Ｔｅｌ：０１０Ｊ６６９３１６３８；Ｅ—ｎｌａｉｌ：ｌａｒｇｅｄｎａ＠１６３．ｃｏｍ以）。
１．２纳米粒的表面性质
相对于大粒子，纳米粒有较高的比表面积，控制其表面性质对于纳米粒在体内的表现至关重要。纳米粒在体内能否发挥应有的作用是由纳米粒和其所在的局部环境间的相互作用决定的，而这种相互作用取决于纳米粒粒径大小和表面性质。立体结构稳定且略带正电荷或者负电荷的纳米粒会减少粒子自身或粒子间的相互作用。血管内表面和细胞表面带有大量负电荷也对荷负电的纳米粒具有排斥作用。当纳米粒所带电荷增加，巨噬细胞的清除增加，从而导致内皮系统清除增加。因此，通过立体稳定化和控制表面电荷的手段尽量减少纳米粒非特异性相互作用，可防止纳米粒在非靶向部位的损失。此外，体内还存在由粒子大小限制的区域而引起的纳米粒在体内分布的不均匀，如大脑，因血脑屏障作用而对进入脑部的粒子在大小和表面性质上有严格的限制。１．３纳米粒的靶向配体
靶向配体的引入可以使纳米粒与细胞表面产生特异性相互作用，它在纳米粒最终的定位过程中发挥着关键的作用。靶向配体能使纳米粒和细胞表面受体结合，从而使纳米粒通过受体介导的内摄作用进入细胞。近期的研究显示，对比非靶向和靶向的纳米粒，靶向配体的作用主要是提高纳米粒在肿瘤细胞内的吸收而不是增加在肿瘤组织内的蓄积。１．４抗癌纳米粒的特点
通过严格控制纳米粒的大小和表面性质，可以调节其在体内的循环时间，进一步通过靶向配体还可以使纳米粒直接定位于靶组织内的特定类型细胞（如肝脏Ｋｕｐ能ｒ细胞）。尽管其他类型的癌症治疗
如Ｍｍ。ｆ矿饥￡ｅｍｍ如舳Ｚ，‰册删已眦如口Ｚ胍ｅｎｒｃ．Ｉｌ２００９Ｆｅｂ；３６（１）
药物如抗体一药物偶合物也可以达到这种基本要求，但与之相比，靶向纳米粒还具备如下特征：（１）纳米粒装载药物的能力大并能有效防止药物降解，例如，一个７０ｎｍ的纳米粒可携带大约２０００个小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子，而抗体结合物携带不超过ｌＯ个。而且纳米粒装载药物的类型、数量不影响纳米粒的药代动力学性质及其生物分布。（２）纳米粒可以承载多个多价结合细胞表面受体的靶向配体。纳米粒调整靶细胞结合有两个参数：靶分子的亲和力和靶分子的密度。当使用低亲和力配体时，多价结合可能产生高亲和力的作用。因此，当癌细胞表面存在多个受体时，使用多配体的纳米粒可以形成多价结合而产生高亲和力。（３）纳米粒还可以荷载多种类型的药物分子，在某种条件下，同一纳米粒内可以实现多种治疗干预，而且多种治疗药物并不会改变纳米粒的体内药代动力学性质。（４）药物分子从纳米粒释放的动力学可以根据其作用机制调节。（５）纳米粒通过细胞内吞作用进入细胞，因此可以绕过包括细胞表面蛋白泵在内的多药耐药机制。总之，通过设计和应用合适的纳米粒可以降低抗癌药的副作用，提高疗效，该结论目前已通过大量的临床研究结果得到证实。
２抗癌纳米粒的应用
一些用于癌症治疗的纳米粒及其最新研究进展见表１，其中也包括一些聚乙二醇（ＰＥＧ）化的蛋白和小分子药物偶合物。携带小分子化疗药物的脂质体在２０世纪９０年代中期就已经被批准用于抗癌治疗。脂质体主要是通过提高药物溶解度而提高了其
在体内的生物分布，但并不能控制药物的释放时间，而且大多数情况下不能实现药物在细胞内的传递，因此对于已产生多药耐药的癌症，脂质体的治疗效果非常有限。细胞毒性药物多柔比星的ＰＥＧ化脂质体Ｄｏｘｉｌ就是一个典型的例子，其最早批准用于ＡＩＤＳ相关的卡波济肉瘤的治疗，目前已批准用于卵巢癌和多发性骨髓瘤的治疗。它在体内循环中以纳米粒存在，其体内半衰期比游离药物长达１００倍，它在临床上的主要优势是减少了心脏毒性，但同时也增加了游离药物本来没有的皮肤毒性。所以，新一代的纳米给药系统应同时具备缓慢释药和（或）靶向配体的多重功能，在不增加药物毒性的基础上，降低其原有的毒性。
３不含靶向配体的纳米粒
表２列出了几种载药纳米粒治疗系统，如脂质体、聚合物胶束和聚合物纳米粒等。可以看出，纳米粒治疗系统明显改变了药物自身的药代动力学性质，如Ｄｏｘｉｌ、ｘＹＯＴＡｘ、ＩＴ－１０１相对于其单体药物，清除率明显降低。纳米粒的血液循环时间延长可以增加药物在肿瘤的蓄积；与粒径较大的脂质体相比，小于１００ｎｍ的聚合物胶束更容易在肿瘤中蓄积；而且药物穿过肿瘤组织也与粒子大小有关。因此，控制纳米粒的大小对其药代动力学性质、生物分布、肿瘤蓄积和肿瘤穿透都非常重要。目前临床试验中的一些纳米粒如ＩＴ—ｌ叭还可以通过一定的机制控制药物释放，如通过胞外酶（溶菌酶，酯酶）或胞内酶（如组织蛋白酶Ｂ）水解裂解纳米粒与药物间的化学键。
表１用于癌症全身治疗的纳米粒系统纳米粒类型最新进展实例
脂质体
基于白蛋白的粒子
ＰＥＧ包合蛋白质
可生物降解的聚合物一药物复合物聚合物胶束
聚合物－药物偶合纳米粒
树状聚合物
无机或其他固体纳米粒
已获批准枸橼酸柔红霉素脂质体（Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ），盐酸多柔比星脂质体（Ｄｏｘｉｌ）
已获批准纳米粒紫杉醇（Ａｂｒａｘａｎｅ）
已获批准Ｏｎｃ０８ｐ盯，ＰＥＧ—Ｉｎｔｒｏｎ，ＰＥＧＡＳＹＳ，Ｎｅｕｌ锄ｔａ
临床试验Ｄ０ｘｏｍｂｉｃｉｎ７Ｉｈｎｓｄｍｇ
临床试验Ｇｅｎｅｘｏｌ—ＰＭ‘，ｓＰｌ０４９ｃ，ＮＫ９ｌｌ，ＮＫｏｌ２，ＮＫｌ０５．Ｎｃ枷０４
临床试验ｘＹｏＴＡｘ（ｃＴ．２１０３），ｃＴ－２１０６，ＩＴ一１０１，ＡＰ５２８０，ＡＰ５３４６，ＦＣＥ２８０６８（ＰＫｌ），ＦＣＥ２８０６９（ＰＫ２），ＰＮｕｌ６６１４８，ＰＮｕｌ６６９４５，ＭＡＧ—ｃＰＴ，ＤＥ—３１０，Ｐｅｇａｍｏｔｅｃ柚，ＮＫＴＲ—１０２，ＥｚＮ－２２０８ｆｆ缶床前研究Ｐ０ｌｙａｍｉｄｏｍｉｎｅ（ＰＡＭＡＭ）
临床前研究碳纳米管，二氧化硅纳米粒，金纳米粒（ｃＹＴ＿６０９ｌ，临床试验）
注：－在韩国批准上市
