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EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
-1068-吉林医学2021年5月第42卷第5期晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析吴春娇，孔珊珊,马丽霞（吉林省肿瘤医院，吉林长春130012）［摘要］目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）经EGFR-TKI治疗耐药后化疗的方案选择及其疗效分析。
方法：收集EGFR-TKIs获得性耐药后经ARMS检测T790M阴性的晚期NSCLC患者37例，执行TC方案化疗，分析化疗方案的影响因素及治疗效果。
结果：获得性耐药后临床模式体现为快速进展型的患者接受TC方案后DCR高于缓慢进展型患者，差异有统计学意义（P<0.05），同时其中位PFS也长于后者，但二组总生存期未见统计学差异。
结论：出现EGFR-TKIs获得性耐药后检测为T790M阴性的晚期NSCLC患者，临床模式表现为快速进展型时，选择TC方案化疗较具优势。
［关键词］非小细胞肺癌；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）；耐药；化疗方案Chemotherapy Choice and Efficacy Analysis in Patients with Advanced NSCLC after EGFR-TKI Resistance WU Chun-jiao,KONG Shan-shan,Ma Li-xia（Jilin Provincal Tumor Hospital,ChangChun130012,China）Abstract:Objective To choice and investigate the therapeutic effect of subsequent chemotherapy in patients with advanced NSCLC after EGFR-TKI resistance.Method TC chemotherapy regimens were analyzed about effecacy and influencefactor in37patients with advanced NSCLC who with T790M-and acquired EGFR-TKI resistance.Results The control rate（DCR）of patients whose clinical manifestation developed rapidly was significangly higher than that of patients whose clinical manifestation developed slowly after receiving TC chemotherapy regimen（P<0.05），In the meanwhile the median PFS of patients of the former was longer than the latter，but there was not statistical significance in OS between the twogroups.Conclusion For T790M-patients with advanced NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance and clinical manifestation developing rapidly，TC chemotherapy regimen could be more beneficial.Key Words:Non small cell lung cancer;EGFR-TKI;Drug resistance;Chemotherapy regimen肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。
EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，我们应该如何抉择？EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是用于EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要抗肿瘤药物，单独使用EGFR-TKIs 或与抗血管生成药物、化疗药物联合使用均可显著改善EGFR 突变阳性NSCLC 患者的无进展生存期（PFS）。
目前，制定EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗方案，需要综合多种因素，如患者特征（年龄、合并症、是否适合接受过铂类化疗）、诊断时是否有脑转移以及EGFR 突变的类型。
所以，对目前常用的治疗方案进行梳理和讨论，并得出适合患者的最佳治疗方案显得很尤为重要。
对于一线治疗药物的选择，我们不妨来看看国内外各大指南共识的推荐。
2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南最新的CSCO非小细胞肺癌指南将各EGFR TKI单药作为一线治疗的Ⅰ级推荐，并且证据级别均为1A类。
对于脑转移病灶≥3个的患者，指南也推荐EGFR TKI治疗。
中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）对于EGFR敏感驱动基因阳性患者的一线治疗，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）推荐使用EGFR TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（1类推荐证据），脑转移患者优先推荐奥希替尼（2A类推荐证据）,无脑转移者也可使用达可替尼2A 类推荐证据）；对于G719X、L861Q、S768I等少见突变的患者，首先推荐阿法替尼。
一线已经开始化疗的过程中发现EGFR驱动基因阳性的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。
第17届中国肺癌高峰论坛专家共识近期公布的第17届中国肺癌高峰论坛专家共识，对EGFR敏感突变晚期NSCLC患者进行了进一步的细化。
共识指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（Exon 19Del和Exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给予不同的治疗：对于Exon 19Del，优先推荐奥希替尼或阿法替尼；对于Exon 21 L858R突变，优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼；对于脑转移患者，优先推荐奥希替尼、埃克替尼。
