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ccr7基因功能
CCR7基因是CC类趋化因子受体家族的成员之一，主要在CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞和树突状细胞表面表达。
CCR7基因的功能主要涉及淋巴细胞的迁移和定位。
在免疫应答过程中，CCR7基因的表达促使淋巴细胞向炎症部位迁移，参与炎症反应。
同时，CCR7基因的表达也与淋巴细胞的发育和分化有关，影响免疫系统的功能。
此外，CCR7基因的表达还与一些疾病的发生和发展有关。
例如，在一些肿瘤细胞中，CCR7基因的高表达可能促进肿瘤的淋巴转移。
因此，研究CCR7基因的功能对于深入了解免疫应答机制以及相关疾病的发生机制具有一定的意义。
CCL20及其受体CCR6在非小细胞肺癌组织的表达及意义的开题报告一、研究背景与意义非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度恶性的肺癌，占据肺癌的80%~85%。
NSCLC的治疗一直是一个难点，临床治疗效果不尽如人意。
因此，研究NSCLC的发病机制，探寻新的治疗手段具有重要的意义。
CCL20（细胞因子趋化素20）是一种趋化蛋白，可以通过与其受体CCR6结合，参与多种生理和病理过程。
研究发现，CCL20/CCR6通路在多种人类癌症中都具有异常表达。
近年来，越来越多的研究表明CCL20/CCR6通路在NSCLC中也有重要的作用，但目前还没有形成统一的研究结论。
本研究旨在探讨CCL20及其受体CCR6在NSCLC组织中的表达及意义，为NSCLC的临床治疗提供新的思路和方法。
二、研究内容与研究方法1.研究内容（1）NSCLC组织中CCL20/CCR6的表达情况。
（2）研究CCL20/CCR6与NSCLC患者的临床特征之间的关系。
（3）通过体外实验验证CCL20/CCR6通路在NSCLC发生和发展过程中的作用。
2.研究方法（1）采用免疫组织化学（IHC）技术检测NSCLC组织中CCL20/CCR6的表达情况，并通过分析临床资料，探讨CCL20/CCR6与NSCLC患者的临床特征之间的关系。
（2）通过RT-PCR和Western blot方法检测NSCLC细胞系中CCL20/CCR6的表达情况，进一步探究CCL20/CCR6通路对NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭的影响。
三、研究预期结果及意义预期结果：（1）CCL20/CCR6在NSCLC组织中的表达水平较高。
（2）CCL20/CCR6的表达水平与NSCLC患者的临床特征有关。
（3）CCL20/CCR6通路在NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭过程中起到关键作用。
研究意义：（1）为NSCLC的治疗提供新的思路和方法。
（2）为CCL20/CCR6通路在癌症中的作用机制提供新的证据和启示。
趋化因子受体CCR7在结肠癌及转移淋巴结中的表达及其意义王磊;齐新颜;樊祥奎;高磊【摘要】目的探讨结肠癌原发灶及淋巴结转移灶中趋化因子受体CCR7的表达特点及其于临床病理特征的关系.方法对50例行结肠癌根植术的结肠癌组织标本及37例淋巴结转移灶采用免疫组化法检测CCR7表达.结果 CCR7在62%(31/50)结肠癌组织中呈阳性表达,37例结肠癌原发灶和淋巴结转移灶中CCR7高表达的阳性率分别为81.1%(30/37)、75.7%(28/37),两部位CCR7表达具有较高的同源性.CCR7表达与淋巴结转移(P<0.01),侵润深度(P<0.01), 肿瘤分期(P<0.01)密切相关,但与手术年龄、性别、肿瘤分期、肿瘤大小及分化程度无关.CCR7表达对结肠癌淋巴结转移判断的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为81.1%(30/37),92.3%(12/13),96.8%(30/31),63.2%(12/19).结论 CCR7表达与结肠癌淋巴结转移密切相关、CCR7在结肠癌原发灶及转移淋巴结中的表达具有较高的同源性,CCR7表达对结肠癌手术方式的选择及非手术治疗选择靶点具有指导价值.【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2008(029)002【总页数】3页(P110-112)【关键词】结肠癌;趋化因子受体;淋巴结;转移【作者】王磊;齐新颜;樊祥奎;高磊【作者单位】青岛大学医学院,山东,青岛,266003;泰山医学院附属泰安医院,山东,泰安,271000;泰山医学院附属泰安医院,山东,泰安,271000;泰山医学院附属泰安医院,山东,泰安,271000;泰山医学院附属泰安医院,山东,泰安,271000【正文语种】中文【中图分类】R753近年来，趋化因子及其受体在肿瘤发生发展过程中的作用倍受关注。
研究表明[1，2]，趋化因子与其受体结合可以促进肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成以及肿瘤细胞定向迁移。
趋化因子受体CCR7及其配体的肿瘤生物学作用重庆医学2006年6月第35卷第11期chroniclymphocyticleukaemiaenhancedbyII一15anddendriticcell—B-CILelectrofusionhybrids[J].ClinExpImmunol,2003,131(1):82[21]SchmidtSM,SchagK,MullerMR,eta1.Inductionofadipophilin—'specificcytotoxicTlymphocytesusingano—-velHIA—A2一bindingpeptidethatmediatestumorcellly—sisEJ].CancerRes,2004,64(3):1164E22]Y otndaP,FiratH,Garcia—PonsF,eta1.CytotoxicT cellresponseagainstthechimericp210BCRABIprotein inpatientswithchronicmyelogenousleukemia[J].JClinInvest,1998,101(10):2290[23]CathcartK,Pinilla—IbarzJ,KorontsvitT,eta1.Amul—tivalentbcr-ablfusionpeptidevaccinationtrialinpatients withchronicmyeloidleukemia[J].Blood,2004,103(3):1037[24]MolldremJJ,LeePP,WangC,eta1.Evidencethatspe～cificTlymphocytesmayparticipateintheeliminationof chronicmyelogenousleukemia[J].NatMed,2000,6(9):1018[25]于津浦,任秀宝.CIK细胞一肿瘤过继免疫治疗的新希望综述?1043[J].中国肿瘤临床,2001,28(7):557[26]HoyleC,BangsCD,ChangP,eta1.ExpansionofPhila—delphiachromosom~negativeCD3(+)CD56(+)cyto—toxiccellsfromchronicmyeloidleukemiapatients:in vitroandinvivoefficacyinseverecombinedimmunodefi—ciencydiseasemice[J].Blood,1998,92(9):3318L27]LinnYC,LauLC,HuiKM.Generationofcytokine-in—ducedkillercellsfromleukaemicsampleswithinvitrocy—totoxicityagainstautologousandallogeneicleukaemicblasts[J].BrJHaematol,2002,116(1):78[28]AlvarnasJC,LinnYC,HopeEG,eta1.Expansionofcy-totoxicCD3(+)CD56(+)cellsfromperipheralblood progenitorcellsofpatientsundergoingautologoushema-topoieticcelltransp1antation[J].BiolBloodMarrowTransplant,2001,7(4):216[29]张乐萍,陆爱东,童春荣,等.细胞因子诱导的杀伤细胞/白细胞介素2治疗儿童急性淋巴细胞白血病微小残留病疗效观察[J].实用儿科临床杂志,2003,18(3):185[30]陈幸华.血液肿瘤治疗的现状与前景[J].重庆医学,2003,32(10):1281趋化因子受体CCR7及其配体的肿瘤生物学作用曾涛综述,温剑虎审校(重庆医科大学附属第一医院胸心外科400016)关键词:CCR7;淋巴细胞归巢;肿瘤转移;趋化因子;树突细胞中图分类号:R392.1;R73O.5文献标识码:A文章编号:1671—8348(2006)1l一1l43一O4趋化因子(chemokine)是一类由不同类型细胞分泌的对免疫细胞具有趋化作用,能使细胞发生趋化运动的低分子量(8～12kd)的细胞因子,在淋巴细胞的定向迁移,造血细胞,免疫细胞的发育和分化,炎症的发生,血管的生成及肿瘤的发生中分别起着不同的作用.趋化因子的功能行使由趋化因子受体(chemokinereceptor)介导,趋化因子与其受体的相互作用控制着各种免疫细胞在循环系统和组织器官间定向迁移.迄今为止,已发现近50余种人的趋化因子,19种人的趋化因子受体.趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能的GTP一蛋白耦连的7次跨膜受体(GPCR),通常表达于免疫细胞,内皮细胞的细胞膜上.按趋化因子的分类,可将趋化因子分为CXC,CC,C,CX3C4个亚家族,又分别称为d,B,7和S趋化因子,其相应受体称为CC类受体(CCR),CXC类受体(CXCR),C和CX3C受体(CR,CX3CR)l1],分别包括6种CXC趋化因子受体(CXCR1～CXCR6),11种CC趋化因子受体(CCR1～CCR11),一种C趋化因子受体XCRI和一种CX3C趋化因子受体CX3CR1.CCR7是CC类趋化因子受体的成员之一,曾用替代名(EBL一1/BIR一2/CMKBR7).含有氨基酸378个,基因定位于17q12一R7最初是由于B细胞感染EB病毒而被发现的,在幼稚T细胞(naiveT),B细胞及树突状细胞(dendritic cells,DC)表面表达,感染人类疱疹病毒一6和人类疱疹病毒一7 后在CD4T细胞的表达上调,随DC的成熟,CCR7的表达也上调.CCL21属于CC类趋化因子(曾用名6CKine/SLC/exo—dus一2/TCA一4),是CCR7的配体之一,定位于人类染色体的9pl3,由Nagria于1997年在淋巴结中发现并首次报道.主要分布于外周免疫器官或组织,对多种免疫细胞有趋化作用,其趋化的归宿主要是次级淋巴组织或器官(如脾脏,淋巴结等). CCL21在二级淋巴器官特别是淋巴结和脾脏上高表达,在淋巴结和派尔氏结(PeyersPatches,PPs)的毛细血管后微静脉也有表达.CCI21对某些人类T细胞株和外周血淋巴细胞具有高效的化学驱动作用,但对单核细胞和中性粒细胞没有趋化作用,提示它对淋巴细胞具有特异性.CCI19也是CC类趋化因子的成员之一(曾用名MIP一3~/ELC/exodus一3),是CCR7的另1个高亲和力的配体,同样定位于9p13,但CCL19主要在二级淋巴器官和胸腺表达.在淋巴结中CCL19和CCL21的表达都很丰富,CCL21的表达量相对更高,提示CCL21在淋巴细胞的归巢中起着更重要的作用【2].次级淋巴组织趋化因子(secondarylymphoid-tissueehemokine,SLC)为重要的CC族趋化因子成员,目前认为SLC是第1个参与体内淋巴细胞归巢(1ymphocytehoming)的趋化因子.CCR7和CXCR3是SIc的受体,由于SLC具有种属特异性,人的sIc只能和CCR7结合,鼠sIc则可以和鼠CCR7,CXCR3结合.1SIC及CCR7参与淋巴细胞归巢及免疫应答淋巴细胞归巢的实质就是淋巴细胞迁移并黏附到内皮细胞表面.SLC是高内皮细胞微静脉(HEV)惟一表达的趋化因1044子,表达CCR7的T细胞受到趋化就在HEV上滚动,并优先黏着在分布高水平SIC的节段.CCR7不仅介导T细胞,B细胞,树突状细胞(dendriticcells,DC)穿过HEV,而且还能把它们正确定位在外周淋巴器官的T,B细胞区,CCR7缺陷鼠就表现为明显的T细胞分布紊乱.DC是体内惟一能激活未致敏T细胞的抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC),其能否发挥强大功能与趋化因子介导的迁移活动密切相关.在免疫反应起始阶段DC携带抗原从周围组织迁移到引流区淋巴器官,此过程中伴随DC成熟CCR7上调.CCR7为成熟DC上惟一表达的趋化因子受体.体外培养研究外周血中分离获得的前体树突状细胞,对Cc型趋化因子MCP一3,RANTES和MIP—Q的诱导的定向趋化运动有反应,而对CXC型趋化因子无反应..树突细胞(DCs)是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞,DCs的渗人及活化主宰着免疫系统是行使免疫耐受还是免疫激活应答.若DCs具备较高的迁移率及成熟度,免疫系统就呈现强劲的免疫应答,反之则诱导免疫耐受].在DCs成熟过程中,其膜上的趋化因子受体种类有规律的消长,趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC,控制和调节DC完成其迁移过程,在进行抗原摄取和处理的过程中.由不表达CCR7的末成熟DC转变为高表达CCR7的成熟DC (mDC),使之能在表达于输人淋巴管高内皮静脉(HEV)和次级淋巴组织中的副皮质区(T一区)的趋化因子SIC/ElC的引导下,从周围组织进人二级淋巴组织中l_5].同样,幼稚T细胞亦高表达CCR7,与mDC一样,受HEV和周围淋巴组织中SLC/EIC的引导进人淋巴结的副皮质区(T一区域),并在此接受APC提呈的抗原信息而被激活成效应T细胞.效应T细胞离开淋巴结并经血液循环游走到外来抗原部位启始特异性免疫反应一.幼稚(naive)B细胞亦高表达CCR7和CXCR5,受SIC/EIC和表达于周围淋巴组织浅皮质区的BCA—l(Bcell activatingchemoklne-1)的引导,通过HEV进人淋巴结并定位于浅皮质区(B细胞区域)而被活化j.2趋化因子与肿瘤患者系统免疫缺陷状态的关系长期以来,人们观察到肿瘤患者多伴有免疫抑制,机体免疫反应低下状态,肿瘤患者血液单核细胞对趋化因子的反应缺陷的现象.其可能的作用机制是:(1)趋化因子过度表达与长期作用可能阻断II1,TNF退路所诱发的正常免疫反应;(2)随肿瘤生长所持续排泌的大量趋化因子不断释放进人血液,可能导致富集相应受体的白细胞"脱敏".对趋化因子所诱导的正常反应障碍.因此,趋化因子对肿瘤的增殖与转移具有双向性:一方面,趋化因子通过促肿瘤细胞增生,移行.促进蛋白水解酶的分泌和诱导血管生成来促进肿瘤的发展;另一方面,一些趋化因子通过激活免疫活性细胞毒性细胞或抑制肿瘤相关血管生成来抑制肿瘤的生长和发展.而肿瘤细胞分泌的相关趋化因子释放人血,对机体免疫细胞正常的免疫应答反应的影响——免疫抑制,尤其在进展期肿瘤患者免疫缺陷的机制可能有重要的临床意义,CCR7及其配体在肿瘤发生,发展,转移与免疫缺陷关系中同样扮演重要角色.3SIC,CCR7与肿瘤生物行为的关系sIC发挥抗肿瘤机制主要表现为对免疫细胞的募集和抗血管生成.研究发现sIc和受体CCR7相互作用与肿瘤外周淋巴转移有关,淋巴结转移是影响肿瘤预后的重要因素.不少研究认为,在肿瘤组织中有趋化因子和趋化因子受体的表达, 重庆医学2006年6月第35卷第11期包括肿瘤细胞和浸润细胞,但趋化因子对肿瘤的发生和发展的正向或负向作用是多方面的和不确切的.趋化因子在肿瘤中的作用比较复杂,具有双向性:一方面,趋化因子引导的白细胞可供应生长因子,促进血管生成,从而促进肿瘤生长;另一方面,白细胞也可以增加宿主对肿瘤的免疫反应,从而抑制肿瘤生长.3.1抗肿瘤效应Sharma等～研究发现SLC能有效治疗动物的肺肿瘤,在两组小鼠肺癌模型中,一组在瘤内注人SIC,而另一组注人缓释液作为对照,发现注人SLC组小鼠肿瘤体积明显缩小,4O的小鼠肺肿瘤明显消失,而对照组小鼠的肿瘤迅速无限制的生长.其可能的机制是:3.1.1诱导D(:及淋巴细胞DC是功能最强的抗原提呈细胞,在肿瘤免疫应答的诱导中具有独特的地位,其中DC从肿瘤部位到淋巴组织的迁移是关键的一步.研究发现DC在迁移成熟的过程中表达CCR7的量逐渐增多[5],CCR7基因转染DC后能有效促进DC向淋巴结的迁移,当DC与凋亡的纤维肉瘤细胞共培养后,观察到24h内DC从肿瘤部位向引流淋巴结迁移,并检测到CCR7的表达增高,而区域淋巴结中SICm—RNA增高,因此认为CCR7及其配体在诱导DC的抗肿瘤免疫反应中起重要作用.3.1.2抑制血管生成作用肿瘤的生长需要新血管的生成以保证足够的供氧及营养物质,在肿瘤的生长和发展过程中存在血管生成及血管稳定因子之间的平衡,血管的生成与肿瘤的生长关系密切.将小鼠的sIc转染C26结肠癌细胞系后,观察其在体内的抗肿瘤效应,发现成瘤性降低.进一步对血管密度及血红蛋白进行检测后提示sIC的抗肿瘤效应部分是通过抑制血管的生成而达到的,迄今为止,SIC是惟一的具有抗血管形成作用的Cc类趋化因子,在小鼠体内SLC不仅能与CCR7结合,还能与CXCR3结合,但通过对CXCR3和CCR7检测发现,肿瘤细胞中CXCR3表达量无变化,而CCR7含量明显升高,因此推测sIC的抗血管生成作用是通过与CCR7结合而并非与CXCR3结合所致;另外当注人SLC后,VEGF,PGF-2, TGF—B均明显下降,IFN一7升高.继之引起MIG和IP一1O的升高,从而起到抑制肿瘤血管生成的作用[1.3.2在恶性肿瘤转移中的作用转移是恶性肿瘤最基本的特征之一,是一种非随机的,有组织器官选择性的高度组织化的过程,与淋巴细胞的定向迁移有相似之处.越来越多的证据表明,肿瘤的转移是嗜器官的趋化因子及其受体在肿瘤生长,转移中发挥重要作用.趋化因子与相应受体结合可引起细胞内肌动蛋白的聚合,后者与肿瘤细胞的伪足形成有关,是肿瘤细胞浸润,转移所必需的.CCR7表达与淋巴管浸润和淋巴结转移的密切关系已见于非小细胞肺癌¨,食管鳞癌[16_和胃癌DT],黑色素瘤[18,193.Muller等发表在Nature上的研究表明,趋化因子及其受体的表达在决定肿瘤转移的部位上起着非常关键的作用.与正常乳腺上皮细胞相比,人乳腺癌细胞系高表达趋化因子受体CXCR4和CCR7,免疫组化研究证实,乳腺癌的原发灶及腋窝淋巴结,肺和肝脏转移灶的CXCR4和ccR7表达比正常乳腺组织高得多.在乳腺癌最常见的转移部位淋巴结,肺,肝脏和骨骼高水平地表达这两种受体的配体CXCI12/SDF-1以和CCI2l/6Ckine,而在不常转移的小肠,皮肤,骨骼肌和脑等组织则是明显的低表达.趋化因子与相应受体结合可引起细胞内肌动蛋白的聚合作用,随后调节细胞的运动和迁移.体外实重庆医学2006年6月第35卷第11期验用共聚焦显微镜观察到,100nmol/I的CXCLI2和CCL21在20s内就可使乳腺癌细胞内的F一肌动蛋白增加2.2和1.6 倍,形成明显的伪足,还能直接诱导乳腺癌细胞的迁移和侵袭基底膜,并呈现一个剂量效应关系,抗CxCR4或抗CCI21抗体能阻断这种作用.正常肺,肝脏组织的蛋白提取物对乳腺癌细胞有明显的趋化作用,抗cxcR4或抗ccI21抗体能有效地阻断其对癌细胞的趋化,但皮肤,肌肉这些乳腺癌不易转移到的组织的提取物则对癌细胞没有明显的趋化作用.国内马飞[21j 的研究发现,CCR7及其配体促进了乳腺癌细胞的趋化和侵袭,趋化活性与侵袭活性的强弱与乳腺癌细胞CCR7的表达水平可能相关,另外还发现其配体(SIC)的浓度明显与乳腺癌的趋化活性和侵袭活性相关,浓度过高或过低均会影响趋化活性和侵袭活性,理想的sIc浓度是5O～500nmol/L,这在某种程度上表明CCR7及其配体在恶性肿瘤的趋化与侵袭过程中的调控是精细的.Wiley等研究B16黑色素瘤时发现,当在鼠脚垫注射CCR7后淋巴结转移率提高十多倍,注射SLC单抗则能完全阻断肿瘤转移.京都大学DingY】等检测了2O种食管癌细胞系及96例手术标本,2O种食管癌细胞系中有9种CCR7高表达,手术标本提示CCR7高表达与食管癌淋巴浸润,淋巴结转移,肿瘤大小,TNM分期及预后不良密切相关.Kohio等64例l临床胃癌标本研究中发现,在6种胃癌细胞系中有4种都表达CCR7;42例(67)免疫组化染色可见有CCR7的阳性细胞,在CCR7阳性的胃癌并立中66有明显的淋巴浸润和淋巴结转移,与CCR7阴性病例比较差异有统计学意义(P< 0.001),且CCR7阳性患者较阴性患者预后更差,差异有统计学意义(P<0.05);对多因素行逐步回归分析得出与淋巴结转移相关的最重要的因素是CCR7的表达.同时CCR7阳性胃癌细胞系表现出对CCI21明显的剂量依赖型的趋化性,而CCR7 阴性胃癌细胞系则没有这种特性,表明CCR7及其配体在肿瘤的淋巴结特异性转移方面与淋巴细胞的归巢有类似的作用机制,即可能作为优势趋化因子,由其浓度梯度控制肿瘤细胞的移动.Takanam在71例非小细胞肺癌患者手术标本验证了上述CCR7高表达与淋巴浸润,淋巴结转移,肿瘤大小,TNM分期密切相关的结论.7l例手术标本45例(63.3)CCR7表达,45例CCR7表达的标本中26例(57.8)有淋巴结转移,而在26例CCR7阴性表达的患者标本中仅3例(11.5)有淋巴结转移.多元分析结果也提示CCR7是一项与淋巴结转移相关的小细胞肺癌的独立预后因素.4展望综上所述,癌细胞很可能是因基因突变或翻译异常造成CCR7表达,用与淋巴细胞归巢相似机制形成转移.肿瘤细胞的移动是肿瘤转移过程中最关键的一步,有关研究发现:大量趋化因子的产生使得一些肿瘤细胞优先转移至受伤和炎症组织部位,而一些趋化因子又可以促进某些肿瘤向特定部位扩散L23表明在肿瘤的形成和发展中趋化因子网络的参与是复杂而精细的].因此,进一步研究趋化因子在肿瘤生长及转移中的作用,将为肿瘤疾病的治疗开辟新的前景.目前,趋化因子在肿瘤生物治疗和免疫治疗方面已成为研究的热点.在人类免疫性相关疾病方面一些趋化因子已显示出良好的应用前景],细胞因子基因治疗与基因疫苗的研制应用有望成为新的肿瘤治疗策略与手段口.参考文献l045[1]christophersonK,HromasR.Chemokineregulationof nomalandpathologicimmuneresponsesEJ3.StemCells, 2001,19(5):388E23SteinJV,SorianoSF,MriniC,R7一mediatedphys—iologicallymphocytehominginvolvesactivationofatyro—sinekinasepathwayEJ].Blood,2003,101(1):38E33MartinFA,SebastianiS,HopkenUE,eta1.Regulationof 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趋化因子受体7在乳腺癌组织中的表达及其与血管内皮生长因子-D的关系赵云霞;姜丽娜;赵瑾【摘要】目的探讨趋化因子受体7 (chemokine receptor 7,CCR7)在乳腺癌组织中的表达及与血管内皮生长因子-D(vascular endothelial growth factor-D,VEGF-D)在乳腺癌淋巴转移中的关系.方法应用免疫组织化学Elivision法和原位杂交方法检测98例乳腺癌组织及30例乳腺正常组织中CCR7、VEGF-D及其mRNA表达情况,D2-40标记微淋巴管,计数微淋巴管密度(lymphatic vessel density,LVD).结果乳腺癌组织中CCR7和其mRNA的表达阳性率分别为67.3％和71.4％,显著高于对照组;VEGF-D和其mRNA的表达阳性率分别为69.4％和73.5％,也显著高于对照组.CCR7水平在乳腺癌淋巴结转移阳性组显著增高;CCR7及VEGF-D表达阳性组LVD值分别为12.91±3.38和13.38±3.81,均显著高于CCR7及VEGF-D表达阴性组.CCR7表达阳性组中VEGF-D表达显著高于CCR7表达阴性组,CCR7表达与VEGF-D表达呈正相关.结论 CCR7通过VEGF-D诱导淋巴管新生,是乳腺癌淋巴转移的重要因子.【期刊名称】《中国组织化学与细胞化学杂志》【年(卷),期】2018(027)005【总页数】7页(P440-445,464)【关键词】乳腺肿瘤;趋化因子受体7;血管内皮生长因子-D;淋巴转移【作者】赵云霞;姜丽娜;赵瑾【作者单位】蚌埠医学院病理生理学教研室,蚌埠233030;安徽省感染与免疫重点实验室,蚌埠233030;蚌埠医学院病理生理学教研室,蚌埠233030【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，影响其预后的最主要因素仍然是肿瘤的侵袭和淋巴转移。
近年来发现，趋化因子受体7（chemokine receptor 7, CCR7）在多种恶性肿瘤细胞中表达[1-4]，并认为CCR7的表达可能与恶性肿瘤的淋巴转移有关，但机制并不清楚。
乳腺癌中CCR7的表达及其与淋巴结转移的关系的
开题报告
一、研究背景与意义：
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内导致死亡率
高的重要疾病之一。
一般认为，乳腺癌的预后与淋巴结转移有密切关系。
CCR7是一种炎症相关的趋化因子，对淋巴细胞的转移和浸润起着十分重要的作用。
因此，分析CCR7在乳腺癌中的表达及其与淋巴结转移的关系，对于乳腺癌的治疗和预后有着重要的意义。
二、研究内容和方法：
1. 研究对象：收集200例乳腺癌患者的临床资料和组织样本。
2. 方法：
a）采用免疫组织化学方法检测组织中CCR7的表达情况。
b）对研究对象的淋巴结转移情况进行统计和分析。
c）利用统计学方法分析CCR7在乳腺癌中的表达与淋巴结转移的关系，并探讨其临床意义。
三、预期结果：
通过本研究，预计能够分析CCR7在乳腺癌中的表达情况，并探究
其与淋巴结转移的关系。
通过对临床数据和样本的统计分析，可以更加
深入地了解CCR7在乳腺癌中的作用机制和临床意义，为乳腺癌的治疗和预后提供更为准确的依据。
四、研究意义：
本研究将有助于揭示CCR7在乳腺癌发生和发展中的作用及其与淋
巴结转移的关系。
对于提高乳腺癌的诊断和治疗水平具有重要的意义。
趋化因子受体CCR7在乳腺癌淋巴结转移中的作用【关键词】乳腺肿瘤；，转移；，淋巴结；，CCR7Effect of chemokine receptor CCR7 in breast cancer tissue on lymph node metastasis【Abstract】 AIM: To detect the expressions of chemokine receptor CCR7 protein and its mRNA in breast carcinoma， and to discuss their relationship with lymph node metastasis. METHODS: The expressions of chemokine receptor CCR7 mRNA and protein in 42 cases of breast carcinoma and 10 cases of breast fibroadenoma tissue were detected by reverse transcriptionpolymerase chain reaction (RTPCR) and SP immunohistochemical technique. RESULTS: There were 18 cases of positive expression of CCR7 mRNA and 15 of CCR7 protein in 42 cases of breast carcinoma tissue. The positive expression rate of CCR7 protein (11.1%) in patients without lyphm node metastasis was significantly lower than that (54.2%) in patients with lyphm node metastasis (P＜0.01). The positive rate in clinical stage Ⅰ，Ⅱ and Ⅲ were 0%， 39.1%， 60.0%，respectively (P<0.01). The positive expression of CCR7 was correlated with lymph node metastasis as well as clinical stage. CONCLUSION: CCR7 may contribute to lyphm node metastasis in breast cancer.【Keywords】 breast carcinoma; metastasis; lymph node; CCR7【摘要】目的：探讨趋化因子受体CCR7在乳腺癌中的表达意义. 方法：应用RTPCR及免疫组织化学方法检测42例乳腺癌组织和10例乳腺纤维腺瘤中CCR7的表达. 结果：在乳腺癌组织中CCR7 mRNA表达42.9%， CCR7蛋白表达35.7%，在乳腺纤维腺瘤中仅有1例CCR7 mRNA表达. 无淋巴结转移者CCR7蛋白阳性表达率为11.1%（2/18），而有淋巴结转移阳性表达率为54.2%（13/24）（P＜0.01）；临床TNM分期Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期的阳性表达率分别为0%，39.1%，60.0%（P＜0.01）. 结论：CCR7可能是介导淋巴结转移和组织浸润的重要机制之一.【关键词】乳腺肿瘤；转移；淋巴结； CCR70引言目前肿瘤细胞向淋巴结侵袭转移的机制仍然未完全阐明. 趋化因子受体CCR7（CC chemokine receptor 7）在多种免疫细胞上表达，它及其配体在引导这些细胞向淋巴组织或器官归巢中起主导作用. 最近的研究发现，它也在恶性肿瘤细胞上表达，并且在肿瘤细胞淋巴道转移过程中起重要作用. 我们检测乳腺癌细胞株和乳腺癌组织中CCR7的表达水平，以及与淋巴结转移的关系.1材料和方法1.1材料人乳腺癌MDAMB231和MDAMB435s细胞培养用含100 mL/L胎牛血清的L15培养液（Gibco公司），人乳腺癌MCF7细胞培养用含100 mL/L胎牛血清的DMEM培养液（Gibco公司），培养条件为37℃，50 mL/L CO2饱和湿度. 200403/200412在江苏省人民医院行乳腺癌手术42例，乳腺纤维腺瘤10例，均为女性，乳腺癌患者年龄29～72（中位43）岁，手术后常规病理诊断确诊为乳腺癌，并进行免疫组织化学检测ER，PR.1.2方法1.2.1RTPCR组织100 mg在液氮中研碎后，用Trizol试剂(Invitrogen公司)提取总RNA，并用紫外分光光度计测定RNA浓度. 采用逆转录试剂盒（Promega 公司，A3500）合成cDNA，配制20μL 反应体系：RNAsin 20 U，Oligo (dT) 150.5 μg，RNA模板1.5 μg，逆转录缓冲液1 mmol/L，AMV反转录酶15 U，dNTPs1 mmol/L，MgCl2 25 mmol/L，混匀后42℃反应1 h，95℃ 5 min，4℃放置10 min. PCR反应体系50 μL：模板cDNA（约50 ng），上、下游引物（各50pmol/L），94℃ 4～5 min，立即冰浴，瞬时离心，加入PCR缓冲液（4.8 μL），MgCl2（3.8 μL），dNTPs（0.9 μL），Taq酶（Promega公司，M1661） 2.5 U，最后加无核酸酶的水定容为50 μL. RTPCR引物：上游5′AAGGGTCAGGAGGAAGAGGA3′，下游5′GGCTGGTCGTGTTGACCTAT3′ (102 bp). 反应条件为: 95℃预变性5 min，94℃ 60 s，56℃ 60 s，72℃ 60 s，30个循环. 同时应用βactin作为内对照，引物：5′CGGTTGGCCTTGGGGTTCAGGGGG3′，下游5′ATCGTGGGGGCGCCCCAGGCACCA3′（242 bp），引物由上海华诺生物科技有限公司合成. PCR产物5 μL经20 g/L琼脂糖凝胶电泳观察.1.2.2免疫组织化学采用SP法，鼠抗人CCR7一抗（R & D公司），其他试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司. 用已知阳性结果标本切片作为阳性对照，用PBS代替一抗作阴性对照. ER，PR以细胞核有黄色颗粒为阳性细胞，CCR7以细胞膜或细胞质呈现棕黄色为阳性细胞（图1）. 高倍镜下连续计数5个视野，染色细胞数＞25%定为阳性，≤25%为阴性.A： ER阳性； B： CCR7阳性.图1乳腺癌免疫组织化学结果×200（略）统计学处理：采用统计学软件SPSS 11.5进行χ2检验.2结果经RTPCR扩增后，产物为102 bp的片段，在乳腺癌组织中有18例(42.9%)检测出CCR7 mRNA的表达(图2) ，在3种乳腺癌细胞株中，MDAMB435s表达阳性，而乳腺纤维腺瘤中仅有1例(10.0%)表达阳性. 乳腺纤维腺瘤10例无CCR7蛋白表达，在乳腺癌组织中35.7%（15/42）表达阳性. CCR7阳性表达与肿瘤大小、ER和PR阳性表达无关（P＞0.05）. 无淋巴结转移者CCR7阳性表达率为11.1%（2/18），而有淋巴结转移阳性表达率为54.2%（13/24），其中淋巴结转移数3个以内者阳性率46.2%（6/13），4个以上者阳性率63.6%（7/11），有统计学意义（P=0.007）；临床TNM分期Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期的阳性表达率分别为0%，39.1%，60.0%（P=0.005，表1）. 在乳腺癌细胞株MDAMB435s的CCR7 mRNA表达与蛋白表达均为阳性，乳腺癌组织中CCR7 mRNA表达与蛋白表达也有很高的一致性，18例CCR7 mRNA表达阳性病例中14例蛋白表达阳性，24例CCR7 mRNA表达阴性病例中23例蛋白表达阴性.M：Marker；1：MDAMB435s乳腺癌细胞株；2，3：乳腺癌组织；4：乳腺纤维腺瘤；5：MDAMB231乳腺癌细胞株；6：MCF7乳腺癌细胞株.图2CCR7 RTPCR扩增电泳图（略）表1乳腺癌组织CCR7蛋白表达与临床病理的关系（略）bP＜0.01 vs相应项目.3讨论肿瘤细胞由原发灶向区域淋巴结转移与一些蛋白水解酶和生长因子有关，如金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），血管生长因子C （vascular endothelial growth factor C，VEGFC）等［1-3］，然而内在趋化吸引因子可能在此过程中起着至关重要的步骤. Mashino等［4］用半定量RTPCR的方法检测了64例胃癌组织标本，其中68.8% CCR7 mRNA表达，免疫组织化学结果60%为阳性，并且CCR7表达阳性与淋巴结转移、淋巴管浸润、组织学分级差、分期晚和预后差相关，由此提示CCR7及其配体的相互作用与胃癌淋巴结转移有关. 有学者通过胃镜活检组织检测CCR7和VEGFC预测淋巴结转移情况并指导手术范围的可能性［5］. 在非小细胞肺癌中，CCR7 mRNA表达也是判断淋巴结转移独立的预后指标［6］. 乳腺癌细胞株CCR7有不同程度表达，且与趋化活性和侵袭力相关［7］. 在本组乳腺癌组织中CCR7蛋白阳性表达与淋巴结转移和临床分期有关，而与肿瘤大小、ER和PR阳性表达不相关. 由于淋巴结转移状况是影响乳腺癌预后的重要因素，因而CCR7表达可能也是影响因素之一. Tamamura等［8］发现在体外CXCR4拮抗剂T140，可以抑制乳腺癌细胞MDAMB231的移行，在人乳腺癌裸鼠动物模型中，可以降低肺转移的发生. 因此，淋巴细胞归巢途径与恶性肿瘤细胞淋巴结转移途径相似，CCR7及其配体的相互作用可能是介导淋巴结转移和组织浸润的重要机制之一，针对性的拮抗剂有望成为恶性肿瘤治疗新的靶点.参考文献［1］王新友，王岭，王辉，等. 乳腺癌患者血浆基质金属蛋白酶2， 9的明胶酶谱分析［J］. 第四军医大学学报，2005，26(11):1015-1017.［2］李伟，张建国. 乳腺癌中肿瘤相关淋巴管生成［J］.中国现代普通外科进展，2005，8(2):67-68.［3］ Randolph GJ， Angeli V， Swartz MA. Dendriticcell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessels ［J］. Nat Rev Immunol， 2005，5(8):617-628.［4］ Mashino K， Sadanaga N， Yamaguchi H， et al. Expression of chemokine receptor CCR7 is associated with lymph node metastasis of gastric carcinoma ［J］. Cancer Res， 2002，62(10):2937-2941.［5］ Yan C， Zhu ZG， Yu YY， et al. Expression of vascular endothelial growth factor C and chemokine receptor CCR7 in gastric carcinoma and their values in predicting lymph node metastasis ［J］. World J Gastroenterol， 2004， 10(6):783-790.［6］ Takanami I. Overexpression of CCR7 mRNA in nonsmall cell lung cancer: Correlation with lymph node metastasis ［J］. 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三阴性乳腺癌(TNBC)组织中CCR4和CCR7的表达及意义陈祥锦;张茂泉;张惠灏;朱有志;吴坤琳;张德杰【摘要】目的探讨三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)组织中CC族趋化因子受体4(cc chemokine receptor 4,CCR4)和CCR7的表达意义及其与临床病理特征和预后之间的相关性.方法应用免疫组织化学染色SP法检测TNBC、HER-2过表达型乳腺癌、TNBC癌旁组织及乳腺良性肿瘤(3组,各38例)和管腔型乳腺癌组织(40例)中CCR4和CCR7的表达.结果在TNBC组织中,CCR4和CCR7的表达率分别为47.4％ (18/38)和50％(19/38),与非TNBC组相比,差异有统计学意义(P值分别为0.001和0.004).CCR4表达与TNBC肿瘤直径(P=0.023)、腋窝淋巴结转移(P=0.006)、肿瘤分期(P=0.016)和远处转移(P=0.028)相关.Kaplan-Meier生存分析显示CCR4表达与TNBC患者总生存率(overall survival,OS)相关(P=0.018).CCR7表达和TNBC患者的腋窝淋巴结转移相关(P=0.038),而与TNBC患者无病生存率(disease free survival,DFS)和OS无关.多因素分析显示腋窝淋巴结转移是TNBC患者DFS的独立预测因素(P=0.025),而CCR4是TNBC患者OS的独立预测因素(P=0.022).结论 TNBC中CCR4和CCR7的表达与腋窝淋巴结转移相关；CCR4可作为TNBC患者预后的独立预测指标.%Objective To investigate the relationship between the expression of both CC chemokine receptor 4 (CCR4) and CCR7 and clinical pathology as well as prognosis in triple-negative breast cancer (TNBC). Methods The expression of CCR4 and CCR7 in TNBC, Her-2 over-expression breast cancer, TNBC paracancerous tissues and mammary gland benign tumor (38 cases each for the 3 groups) , and 40 cases of lumina breast cancer were assessed by immunohistochemical technology SP method. ResultsThe positive rate of CCR4 and CCR7 in TNBC were 47. 4% (18/38) and 50% (19/38) , respectively. The difference between the expression of CCR4 and CCR7 in TNBC and that in non-TNBC showed a statistical significance (P = 0. 001 and 0. 004, respectively). The expression of CCR4 in TNBC was correlated with tumor size (P = 0. 023) , axilla lymph node status (P = 0. 006), tumor stage (P= 0.016) and distance transfer (P = 0.028). CCR4 expression showed by Kaplan-Meier survival analysis was correlative withrnoverall survival (OS) (P = 0.018) time of TNBC patients. The expression of CCR7 was correlative with axilla lymph node status (P = 0. 038) ,but was not correlative with OS and disease free survivaltime (DFS) of TNBC patients. Multivariate analysis showed that axilla lymph node status was a significant independent prognostic factor for DFS (P = 0. 025) , and CCR4 expression was a significant independent prognostic factor for OS (P = 0. 022). Conclusions The expressions of CCR4 and CCR7 in TNBC were correlative with axilla lymph node status,and CCR4 expression was an independent predictor of TNBC.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2012(039)006【总页数】5页(P580-584)【关键词】乳腺癌;三阴性乳腺癌(TNBC);CC族趋化因子受体4 (CCR4);CC族趋化因子受体7(CCR7);预后【作者】陈祥锦;张茂泉;张惠灏;朱有志;吴坤琳;张德杰【作者单位】福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科,福州 350005;福建医科大学研究生教育学院福州 350005;福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科,福州 350005;福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科,福州 350005;福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科,福州 350005;福建医科大学研究生教育学院福州350005【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是一种威胁女性生命及严重影响生活质量的高度异质性恶性肿瘤，根据免疫组化检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her－2）均阴性的三阴性乳腺癌（triple－negative breast cancer，TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌，其恶性程度高，临床预后差［1］，受到国内外学者的广泛关注。
