萘丁美酮生产工艺规程

SDF-MF-301-01 萘丁美酮的生产工艺规程起草人：起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日颁发部门：生产技术部（2份）、质量保证部（2份）、设备部（1份）目录1.产品概述 (3)1.1.通用名称：萘丁美酮 (3)1.2.化学名称：4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮 (3)1.3.俗称：萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮 (3)1.4.汉语拼音：萘丁美酮 (3)1.5.英文名称：Nabumetone (3)1.6.结构式： (3)1.7.分子式：C15H16O2 (3)1.8.分子量：228.29 (3)1.9.批准文号：国药准字H10983069 (3)1.10.临床用途：非甾体抗炎药，适应于骨关节炎和类风湿性关节炎及需抗炎治疗的类似症状。

(3)2.产品的包装及规格 (3)2.1. 包装：纸板桶、铝罐 (3)2.2. 包装规格：25kg/纸板桶 (3)2.3. 规格：药用 (3)2.4. 存储：遮光，密闭保存。

(3)3.原辅料包装、材料质量标准 (3)3.1. 原辅料质量标准 (3)3.2. 包装材料质量标准 (5)4.化学反应式及工艺流程图 (5)4.1 化学反应方程式 (5)4.2 简易流程图 (6)5.工艺过程 (8)5.1 原料配比 (8)5.2重点工艺控制点 (8)5.3 异常现象的处理 (8)5.4 注意事项 (8)6.中间体、半成品的质量标准和检查方法 (8)6.1 中间体质量标准和检查方法 (8)6.2 成品质量标准和检查方法 (9)7.防中毒、防火、防爆和技术安全 (9)7.1 防中毒 (9)7.2 防火、防爆 (13)7.3 技术安全 (13)8.回收利用及三废处理 (16)8.1 回收利用 (16)8.2 三废处理 (16)9.操作工时和生产周期 (17)10.劳动组织与定员 (17)11.设备一览表与主要设备的生产能力 (17)11.1 设备一览表 (17)11.2 主要设备的生产能力 (18)12.原材料、能源消耗和技术经济指标 (18)12.1原材料 (18)12.2 能源消耗 (18)13.物料横算 (19)14.附录 (20)15.附页 (20)1. 产品概述1.1. 通用名称：萘丁美酮1.2. 化学名称：4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮1.3. 俗称：萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮1.4. 汉语拼音：萘丁美酮1.5. 英文名称：Nabumetone1.6. 结构式：1.7. 分子式：C15H16O21.8. 分子量：228.291.9. 批准文号：国药准字H109830691.10. 临床用途：非甾体抗炎药，适应于骨关节炎和类风湿性关节炎及需抗炎治疗的类似症状。

微粉化萘丁美酮的工业制粒工艺研究目的通过优化制粒溶液量百分比和制粒时间，将微粉化的萘丁美酮制成适合片剂生产的颗粒。

方法以微粉化的萘丁美酮作为主要活性成分，以萘丁美酮超过80%（W/W）处方配比的条件下，以纯水、羟丙基甲基纤维素E-3和十二烷基硫酸钠为制粒溶液，将萘丁美酮，羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素PH101进行制粒，流化床干燥，并对制得的颗粒进行物理性状检测，包括颗粒外观、颗粒粒径分布、颗粒堆实密度及可压性指标。

然后将颗粒压片，检测片剂的硬度、崩解度及和溶出度，获得制粒溶液量百分比和制粒时间的最优值。

结果制粒溶液量30%（W/W）和制粒时间60 s时，为最佳制粒工艺参数。

结论以此工艺进行制粒，可达到适合工业生产的片剂指标。

标签：微粉化；萘丁美酮；制粒工艺；片剂萘丁美酮（Nabumeton）又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮。

其化学名为4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮（图1），该物质为白色结晶粉末，属于酮型结构的前体药物，在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代谢物无肝肠循环，几乎全部经尿液排出体外，胃肠道反应小、副作用少、耐受性好，具有抗炎、止痛和解热作用。

主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎[1]、软组织损伤、强直性脊椎炎，对前列腺素合成酶也有抑制作用[2]。

萘丁美酮是英国Beecham公司开发的非甾体类抗炎药，于1985年在爱尔兰上市。

萘丁美酮的水溶性很差，可通过改变其晶型提高溶解度[3]，也可进行微粉化处理改善颗粒的润湿性，以提高水不溶性药物的溶解度和溶解速率[4]。

微粉化是以先进的物理或化学的手段将物料制备成微米级或以下粉体的过程，其操作简单技术要求不高，工业上广泛应用此方法提高原料的溶解性[5]。

但微粉化的弊端是增大了物料颗粒的表面积，流动性降低，在固体制剂生产中，物料的流动性对产品质量有重要影响[6]。

本研究在工业化规模的制粒设备上，通过正交实验设计对影响颗粒及压片的2个关键工艺参数（制粒溶液量和制粒时间）进行考察，以期寻找改善流动性差的微粉化萘丁美酮颗粒的重要影响参数，同时保证压片的结果符合质量标准。

工业萘工艺操作规程工业萘是一种重要的有机化工原料，在合成染料、医药、橡胶、塑料等领域有广泛的应用。

工业萘的生产过程需要注意操作规程，以确保工艺的稳定性和安全性。

以下是工业萘工艺操作规程的详细内容。

一、工艺步骤：1.原料准备：准备工业萘的原料，包括木质纤维、酸、碱和醇类溶剂。

2.酸解：将木质纤维与酸反应，产生萘醚。

3.碱解：将酸解得到的萘醚与碱进行反应，生成萘醇。

4.萘醇脱水：将萘醇经过蒸馏和脱水处理，得到工业萘。

二、操作规程：1.安全要求：操作人员应穿戴好防护设备，如防护服、防护眼镜、口罩和手套等。

操作中应注意避免直接接触原料和产物，防止对皮肤和呼吸系统造成伤害。

2.操作环境：操作时要保持通风良好的作业环境，以排除有害气体和蒸汽。

特别是在操作有毒酸和有害溶剂时要格外注意。

3.环境监测：操作过程中应定期进行环境监测，确保操作环境符合相关的安全标准。

4.仪器设备：操作中应使用合适的仪器和设备，确保生产过程的稳定性和效率。

如酸碱反应采用反应釜，需要定期检查反应釜的密封性和搅拌效果。

5.原料搅拌：酸解和碱解过程中需要进行充分的搅拌，以加速反应速度，并保证反应均匀。

6.温度控制：操作过程中应控制好反应温度，过高或过低都会影响反应效果。

特别是在脱水过程中，需要控制好温度和蒸馏压力，以保证产品的纯度。

7.产物分离：工业萘需要通过蒸馏和过滤等手段进行分离。

操作过程中要严格按照操作规程进行，以避免产物的污染和损失。

8.废弃物处理：操作结束后，废弃物的处理要符合相关的环保法规。

废弃物应分类存放，并交由专业的单位进行处理。

三、事故应急预案：1.火灾事故：如发生火灾，应立即采取适当的灭火措施，并迅速疏散人员。

同时报警并通知相关部门进行处理。

2.溶剂泄漏事故：如发现溶剂泄漏，应迅速切断泄漏源，并采取适当的措施进行泄漏物的收集和处理。

操作人员应尽可能远离泄漏点，并避免直接接触泄漏物。

3.中毒事故：如发生中毒事故，应立即将中毒人员送往医院进行救治。

目的：制订萘丁美酮生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。

适用范围：萘丁美酮的生产。

责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部，质管部负责监督该规程的实施。

内容：目录1.产品概述................................................................................................. 错误！未定义书签。

1.1.通用名称：萘丁美酮................................................................... 错误！未定义书签。

1.2.化学名称：4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮............................... 错误！未定义书签。

1.3.俗称：萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮....... 错误！未定义书签。

1.4.汉语拼音：萘丁美酮................................................................... 错误！未定义书签。

1.5.英文名称：Nabumetone .............................................................. 错误！未定义书签。

1.6.结构式：....................................................................................... 错误！未定义书签。

1.7.分子式：C15H16O2 .................................................................... 错误！未定义书签。

1.8.分子量：228.29 ............................................................................ 错误！未定义书签。

萘丁美酮片溶出度试验方法的建立王昕;唐素芳【摘要】目的:建立萘丁美酮片的溶出度测定方法.方法:采用桨法,以2％的十二烷基硫酸钠为溶出介质,转速50r/min,溶出45 min,采用紫外分光光度法,在262 nm 的波长处进行测定.结果:萘丁美酮在9.0 ～45.2 μg/ml浓度范围内线性关系良好,A =2.17 ×10-2 C+1.62×10-2(r =0.999 6,n=6);平均回收率为100.0％;样品溶出度均一性良好.结论:本法快速简便,可作为萘丁美酮片的质量控制方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2012(024)005【总页数】3页(P4-6)【关键词】萘丁美酮片;溶出度;紫外分光光度法【作者】王昕;唐素芳【作者单位】天津市药品检验所,天津300070;天津市药品检验所,天津300070【正文语种】中文【中图分类】R927.11萘丁美酮是英国Beecham公司开发研制的一种长效非甾体抗炎镇痛药，具有很强的抗炎活性，可用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病。

国内现有批准文号3个，生产厂家3个，本试验收集到两个厂家样品，标准分别为(1998)XF-0145号批件所附标准(试行)和WS-043(X-033)-95(试行)，《美国药典》35版、《英国药典》2011亦有收载。

但国内、外药典均无溶出度的测定方法，亦未见有关本品溶出度测定方法的文献报道。

为了更好的控制和评价各厂家产品质量，本试验对萘丁美酮片的溶出度测定方法进行了研究，结果满意。

1 仪器与试药岛津UV-2450紫外分光光度计;RCZ-8B药物溶出度仪(天津大学无线电厂);萘丁美酮对照品(北大国际医院集团西南合成制药有限公司提供，批号110103)，萘丁美酮片1#～4#(规格为 0.5 g，含量分别为含萘丁美酮为标示量的 101.7%、103.2%、102.6%、101.2%，分别由天津某药厂和江西某药厂提供);十二烷基硫酸钠(SDS)为分析纯。

萘丁美酮分散片的制备与含量测定
胡盛松
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2009(018)005
【摘要】目的制备萘丁美酮分散片并建立其含量测定方法.方法通过正交试验考察处方中组分的影响因素,以崩解时限为指标对萘丁关酮分散片处方进行优选;用高效液相色谱(HPLC)法测定分散片中萘丁美酮的含量.结果最佳处方为羧甲基淀粉钠6%,十二烷基硫酸钠1%,微晶纤维素10%,聚乙烯吡咯烷酮浓度2%;优选处方的分散片崩解时间小于3 min,分散均匀,均通过 2 目筛;萘丁美酮质量浓度线性范围为20-100 μg/mL,r=0.999 9(n=5),平均回收率为99.54%,RSD=0.48%(n=6).结论用优选处方制备的萘丁美酮分散片崩解快,分散均匀,且含量测定结果符合限度要求.【总页数】3页(P32-34)
【作者】胡盛松
【作者单位】湖南中医药大学第一附属医院药剂科,湖南,长沙,410007
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6;R971+.1
【相关文献】
1.西咪替丁水分散片的制备及含量测定 [J], 臧志和;张丽莎;陈代勇;辛志伟;朱卫东
2.藤茶素分散片的制备与含量测定 [J], 陈卫卫;覃洁萍;许晨霞
3.高效液相色谱法测定萘丁美酮分散片的溶出度 [J], 谭峻英;胡盛松
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5.催化加氢制备萘丁美酮工艺研究 [J], 李巍巍;童国通;吕路平
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萘丁美酮的合成工艺[摘要]萘丁美酮又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮，合成萘丁美酮的工艺较多,但这些方法大多存在着产率较低，反应时间长的缺陷。

目前，相转移催化法是一种较好的方法，以6-羟基-2=萘甲醛为原料，经成醚、还原、氯代、缩合及水解等反应合成目标化合物．产物及中间体结构经1H-NMR，IR，MS确认，总产率为50．4％，相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点．[关键词] 化学，药物；萘丁美酮；超声波；相转移催化剂；合成1.前言萘丁美酮又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮. 萘丁美酮[1～4]是英国Beecham 公司开发的非甾体类抗炎药, 化学名为4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮,该物质为白色结晶粉末, 是一个非甾体抗炎药; 本品属于酮型结构的前体药物, 在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸, 活性代谢物无肝肠循环, 几乎全部经尿液排出体外, 胃肠道反应小、副作用少、耐受性好, 具有抗炎、止痛和解热作用; 主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、强直性脊椎炎; 对前列腺素合成酶有抑制作用; 该药于1985 年在爱尔兰上市。

2.合成路线选择国内外文献对萘丁美酮合成路线及改进方法报道较多，但这些方法存在着产率较低，工艺路线过长，产品分离较复杂，反应后处理困难，成本过高等缺点，大部分被予以淘汰。

现如今，萘丁美酮的合成方法主要有：1)将6-甲氧基-2-萘甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，以Pd—C为催化剂催化氢化；具体合成路线为：化合物(Ⅱ)的合成，经过实验摸索发现采用70℃时一次性加入铁粉，反应较为彻底，而且副产物较少，精制时用80％的乙醇重结晶，所得产品色泽好。

格氏反应中，采用50％醋酸溶液做溶剂，加热回流水解，无油状物生成，后处理简单。

缩合反应中，我们采用苯共沸带水使反应时间缩短至5 h，而且收率提高。

由于合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，因此，在原有合成路线的基础上, 设计了这条路线（具体合成路线见下图），在超声波作用下以2-甲氧基萘为原料，使用新型催化剂合成该药的新方法.。