5.第五章 细胞外基质及其与细胞的相互作用

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第五章 细胞外基质及其与细胞的相互作用

概述

 细胞外间隙充满由多种大分子组成的ECM

 ECM在不同的组织中的量和性质不同:血液的ECM:液态 骨的ECM:固态 固有结缔组织:胶态 基膜:特化的ECM

 ECM在不同的发育时间不同

 ECM在不同的病理情况下不同

 ECM参与细胞的存活、形态、迁移、代谢、功能、增殖、分化和死亡

 ECM动态参与细胞的生物学功能

 ECM通过受体和信号转导系统,调节基因的表达或蛋白质的活性,发挥其生物学效应

 ECM的异常导致疾病:膜性肾病、肝硬化、肿瘤转移等

第一节 细胞外基质是由不溶性大分子构成的精密结构

 构成细胞外基质的大分子:胶原 非胶原糖蛋白 氨基聚糖与蛋白聚糖 弹性蛋白

一、胶原是细胞外基质中的骨架结构

20种胶原

I、II、III、V、XI:Fibril I:皮肤 II:软骨 III:血管

胶原与ECM联系,构成结构与功能的统一体

胶原的基本结构:三条肽链(α链)形成的三股螺旋结构

临床意义:1.维生素C缺乏使前胶原羟化不足,不能形成稳定的三股螺旋,易在细胞内降解,导致血管脆性增加,易出血。

2.皮肤老化:随年龄增加,原胶原交联增加,胶原纤维紧密导致皮肤僵硬、老化。

3.胶原的降解产物,对血管生成(angiogenesis)有抑制作用,对肿瘤生长和转移有意义。 如:XVIII胶原的降解产物endostatin可抑制肿瘤的生长 XV胶原的降解产物restin可抑制VEGF诱导的血管生成

4.胶原基因突变导致胶原异常: I型胶原异常导致骨脆弱、骨折 II型胶原异常导致使软骨发育异常,导致骨关节病 。 III型胶原异常导致Ehlers-Danlos综合征:皮肤、血管脆弱。

二、非胶原糖蛋白是细胞外基质中的重要功能性成分

1.广泛存在于动物组织中的纤粘连蛋白

2.层粘连蛋白为基膜的主要功能成分Laminin, LN Laminin 1 --11

是出现最早的细胞外基质成分 正常成人肝基质无LN, 再生肝肝癌LN增多

3.氨基聚糖及蛋白聚糖

 1)氨基聚糖是由重复二糖单位构成的直链多糖

透明质酸是唯一不发生硫酸化的氨基聚糖 透明质酸在胚胎组织和愈合中的组织增多——有利细胞迁移。

 2)蛋白聚糖由氨基聚糖和核心蛋白质构成

蛋白聚糖结合生物分子的特点:a.储存或防止生物活性分子被酶降解;b.固定活性分子,限制作用范围;c.抑制生物活性分子的活性;d.递呈生物活性分子

三、弹性蛋白

 是动脉中含量最高的ECM蛋白质 Marfan’s综合症

第二节 基膜是特化的细胞外基质

 组成:基板、网板

 电镜:透明层、致密层  化学组分:IV型胶原、层粘连蛋白、nidogen/entactin、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖perlecan

 不同组织及相同组织不同区域的基膜的化学组分不同

 临床意义:肾小球基膜、原位癌等

第三节 细胞与细胞外基膜的相互作用

一、细胞外基质具有复杂、多样的生物学作用

1.影响细胞的存活与死亡 上皮细胞和内皮细胞脱离ECM会发生凋亡

2.决定细胞的形状 细胞在ECM上,会发生铺展

3.调节细胞的增殖 依赖性生长:细胞在ECM黏附和铺展,能使细胞周期运行

4.控制细胞的分化 乳腺细胞在适当的ECM,才具有分化表型 肿瘤细胞的转移是异常分化的结果

5.影响细胞的迁移 ECM控制细胞迁移的速度和方向

二、在细胞表面存在各种细胞外基质成分的特异性受体

1.跨膜糖蛋白-受体

2.受体和基质成分的复杂性: 一种基质蛋白质有数种受体; 一种受体有不同基质成分的配体

整和素:细胞黏附分子,具有双向信号传导作用。

胞内信号外传:细胞可通过细胞内的信号调节整合素受体与配体结合的活性。胞外信号内传:整合素与细胞外基质蛋白结合后启动细胞内信号传导。

可影响细胞形状、铺展和迁移。

CD44:透明质酸受体-肿瘤淋巴转移作用

三、胞外基质成分通过与细胞表面特异性受体结合,启动一定的信号传导途径

1.整合素亲和性提高的过程即受体的活化过程;

2.整合素在不同的条件下或不同细胞,可活化不同的信号转导途径;胞内信号外传和胞外信号内传。 3.整合素与ECM结合后的丛集,对于所介导的信号转导有重要意义

4.细胞骨架组装的改变可影响细胞的形状、铺展和迁移

5.基因调节和信号蛋白质的磷酸化可控制细胞的存活、增殖及分化 6.整合素介导的信号通路与生长因子受体介导的信号通路是连通的 7.细胞的迁移需要生长因子受体及黏附受体信号途径的协同活化

细胞对细胞外基质具有控制作用

1.ECM成分是由局部的细胞生产

2.器官中的实质细胞及间质细胞均可产生ECM

3.MMP是依赖Zn离子的内肽酶,有降解胶原的活性

4.ECM的蛋白质成分由MMP家族和丝氨酸蛋白酶家族的联合作用降解。

5.糖链由糖苷酶降解

6.MMP受转录水平的调节、酶原的活化和抑制物的拮抗7.肿瘤组织中的蛋白酶不仅来自于肿瘤细胞,也可来自于基质细胞

ECM的意义支持、保护、整合组织细胞 生物学作用 细胞与ECM间相互作用的定势与平衡是生物体结构完整性与功能多样性的保障 细胞与ECM间相互作用的紊乱与多种疾病相关