滤泡性淋巴瘤的诊断及治疗指南.docx

滤泡性淋巴瘤的诊断和治疗指南一、诊断要点（一）病理分级诊断滤泡性淋巴右(FL) 的治疗与其病理分级密切相关，因此，在病理检查时应该仔细观察所有的切片，其中至少包括一张代表肿瘤组织的石蜡包埋切片，如果这些材料不能确诊，则必须重新活检。

滤泡性淋巴瘤的WHO分级诊断标准如表所示。

1 级： O-5 中心母细胞 /hpf2 级： 6-15 中心母细胞 /hpf3 级：大于15 中心母细胞/hpf3a ：大于 15 中心母细胞/hpf, 但仍存在中心细胞3b ：中心母细胞成片浸润，无中心细胞（二）免疫表型检查免疫表型检查是目前淋巴瘤分型诊断的必备项目， Fl 的典型免疫表型为： CD20（＋）、CD10（＋ / —）CD23（＋ / —） , CD43 （—） , CD5 （—） , cydinD （—） , bcl-2 （＋） (～ 90 ％ ) 。

当怀疑 FL时，需检查下列项目以确诊。

1．石蜡包埋切片：检查 CD20 (L26/Pan B ) 、 CD3, CD5, cyclin Dl, CD10 和 bcl-2 等表型即可确立诊断CD43- 和 k／入为备选项目．2 流式细胞仪细胞表面标志分析：检查k/ 入、 CD19, CD20, CD5, CD23, CD43和CD10等标志即可确立诊断。

3 冰冻切片免疫组化检查：在某些情况下，在冰冻切片上检查K/ 入 ,CD5, CD23, CD10,CD43 和 bd-2 等表型有助诊断。

（三）细胞和分子遗传学检查t(14; 18) (q32; q21）和 BCL-2 重排均见于80%FL 病人，在某些情况下有助FL 诊断。

（四）临床分期检查同其他惰性淋巴瘤的常规检查。

由于治疗方法在不同病期FL 病人之间显著不同，因此要特别重视骨髓活检、骨髓涂片和腹部、盆腔CT 等检查。

二、治疗FL (3 级）的治疗同弥漫大 B 细胞淋巴瘤。

FL（1 、2级）的治疗方法决定于就诊时疾病累及的范围．（一）无腹部巨大肿块的I/II期（ Ann Arbor) FL 的治疗以病灶局部放射治疗（RT,30-40Gy)为主。

扩大部位RT 或 R 丁加化疗是二种备选方法，它们可以改善无失败生存期（FFS)，但并不能改善总的生存期(OS) 。

如果考虑到病灶部位 RT 的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。

持续完全缓解(CR ）或部分缓解(PR）的病人可继续观察直至复发，也可鼓励病人加入临床试验。

（二） I/II 期 FL 复发后、伴腹部巨大肿块的II 期 FL 及Ⅲ、Ⅳ期FL 病人的治疗这些病人的治疗指征如下：①有症状；②危及脏器功能；③继发于淋巴瘤的血细胞减少；④有巨大肿块；⑤在 6 个月期间病情稳定进展；⑥病人偏爱。

无治疗指征者，每 3 个月体检 1 次，直至 1 年，以后每 3－ 6 个月体检 1 次。

有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：①临床试验：由于常规治疗不能治愈FL，应考虑研究性治疗为一线治疗；②局部RT:为减轻局部症状的姑息性治疗方法；③单药或联合化疗加或不加干扰素；④抗体治疗；⑤抗体联合化疗。

初始治疗后达 CR 或 PR 后可进行随访，直至疾病进展．初始治疗无效(NR ）者，如果有治疗指征（同前），可给予进一步治疗，方法如下：①临床试验；②单药或联合化疗；③单抗为基础的治疗：单用、与化疗联合、或放射免疫治疗（RIT ）；④局部RT,进一步治疗达CR 或 PR 者可考虑①自身造血干细胞移植(SCT) ；②异基因SCT;①非清髓性SCT;④临床试验；⑤观察对于进一步治疗NR 者可考虑大剂量化疗或临床试验。

三、 FL 向弥漫大 B 细胞淋巴瘤转化后的治疗（一〕在组织学上广泛转化的病人这些病人往往已经过多种治疗，可选用临床试验、RIT 或姑息及支持治疗。

（二）在组织学上局部转化的病人这些病人既往未治或很少治疗，可选用以葱环类药物为基础的化疗加或不加RT, CR 者可选用大剂量化疗＋ SCT,临床试验或观察； PR 者可选用大剂量化疗＋ SCT、临床试验； NR 者可选用临床试验、RIT 或姑息及支持治疗。

知识更新 :1. FL 是惰性淋巴瘤，曾认为是不能治愈的，治疗是姑息性的。

现在认为FL 是潜在治愈性的，治疗相当积极。

虽然一些病例会复发，但是二线治疗仍然有效。

2. 美罗华对FL 分子学转阴效果的研究：2001 年美罗华单药（IDCE 试验），全部病例55 人，分子学CR37 人（ 55% ）1999 年 R+CHOP （ Roswell Park ）， 7 例患者有 6 人分子学CR（86% ）2004 年 FM 与 CHOP 联合 Rituximab治疗初治FL 的随机对照研究，159 病例入组，入组标准： CD20+，滤泡型(I-II 级 )， Ann Arbor II-IV 期， ECOG 0-2 。

一组接受 FM 28 天重复，6 疗程，另外一组CHOP 28天重复， 6 疗程，两组患者中CR 或 PR 的患者随机分组接受美罗华或者观察，结果美罗华之前FM 的分子学 CR 率为 39%， CHOP 组为 19% （ p=0.001 ），加入美罗华之后， R-FM 的分子学 CR 率为 71% ， R-CHOP 分子学 CR 率为51% （ p=0.01 ），可以看出FM 作为一线治疗滤泡性淋巴瘤，完全缓解率和分子学阴转率均优于CHOP 方案。

但是这项试验中两组的总生存没有显著差异。

3.FMD 方案对 FL 的分子学 CR 也在 50% 以上，这方面数据不是很多， 1998 年 MD anderson 报道一次。

Follicular lymphoma滤泡性淋巴瘤（ follicular lymphoma,FL ）是非霍奇金淋巴瘤（ non hodgkin s lymphoma,NHL ）的常见类型，在我国约占NHL 的 10%，欧美占NHL 的 25%～ 45%。

FL 是来源于滤泡生发中心的恶性度较低的 B 细胞肿瘤，患者 5 年生存率超过70%，但是 30%～ 50%的患者可转化为侵袭性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL），从而影响预后。

现将FL 的组织形态学、免疫学及分子遗传学改变对FL 诊断、治疗和预后的影响作一综述。

1FL 的组织形态学特征淋巴结发生的FL ，诊断主要依靠其特征性的组织形态。

FL 来源于成熟 B 细胞滤泡生发中心细胞，瘤细胞呈结节状或滤泡状分布，部分可以弥漫，肿瘤性滤泡比正常滤泡稍大，缺乏外套层。

瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成，小和中等大小细胞核不规则，有裂沟，胞质少而淡染，大细胞核可呈泡状。

根据修正的欧洲美国分类（r evised European American lymphoma classification,REAL ）和 2001 年 WHO 分类[1]，在不同的滤泡内观察 10 个不同的高倍视野， FL 分为Ⅰ级（小细胞为主，即中心母细胞数每高倍视野0～ 5 个）、Ⅱ级（大小细胞混合，中心母细胞数每高倍视野6～ 15 个）和Ⅲ级（大细胞为主，中心母细胞数每高倍视野 >15 个） 3 级。

Ⅰ级和Ⅱ级属低度恶性肿瘤；Ⅲ级具有向弥漫性大 B 细胞淋巴瘤转化的倾向，属中度恶性肿瘤。

WHO 分类根据有无中心细胞将Ⅲ级分为Ⅲa（有中心细胞）和Ⅲ b（无中心细胞），两者临床特征相似，含有浸润成分者预后较差。

Hans 等 [2] 研究了 107 例Ⅲ a 级、 53 例Ⅲ b 级和 30 例大裂细胞型 FL ，发现他们在临床特征、患者总体生存率（overall survival,OS）及无瘤生存率（event f ree survival,EFS ）上无明显差异，但含浸润成分＞50％者预后差（ OS：P＝0.0037， EFS：P＝0.012）。

目前认为FL 肿瘤细胞浸润扩散的形态学机制是肿瘤细胞增长保持滤泡模式，肿瘤细胞在滤泡间大量迁移，其克隆扩增依赖滤泡微环境 [3] 。

儿童 FL 发病率极低，睾丸部位多见，74%的儿童 FL 组织分级较高，镜下核分裂相多，凋亡细胞多 [4] 。

其临床进展缓慢，治疗困难，复发率高。

此外，还有一个临床罕见的亚型是富于浆细胞分化的FL，其基本形态是大量增生的不同分化阶段的浆细胞或浆样细胞呈滤泡样生长。

Keith 等[5] 研究 188 例滤泡中心细胞淋巴瘤（follicular center cell lymphoma,FCCL）发现，其中17 例（ 9％）有大量的浆细胞。

Vago等[6] 也报道了1 例FCCL 伴明显浆细胞分化，同时伴有丙种球蛋白血症，而且外周血可见瘤细胞。

通常细胞成熟障碍是肿瘤细胞的特点，而 FL 伴明显浆细胞分化是一个反常的特例，其原因至今不明。

一般情况下，浆细胞分化被认为是反应性滤泡型增生（ reactive lymphoid hyperplasia ， RLH ）的一个特征，因此在鉴别诊断 FL 与 RLH 时应注意这一点。

2细胞分子遗传学改变 FL 的细胞分子遗传学改变主要有染色体异位、BCL2 、BCL6 、CMYC 等基因改变。

染色体分析表明， 80%～90%的 FL 可检测到染色体异位，最常见的是t （14；18）（ q32;q21），分别涉及到BCL2 、BCL6 、 CMYC 等基因。

Fenton 等[7] 认为染色体异位是由于生发中心 B 细胞 IgH 类别转换时异常重组形成，从而提示FL 是起源于生发中心的 B 细胞。

FL 的瘤细胞分化程度与染色体易位发生有一定关系，Ott 等 [8] 研究了 89 例 FL 患者， A 组 (FL Ⅲa 与Ⅰ、Ⅱ级患者)84%出现 t(14;18) （q32;q21）， B 组(FL Ⅲb 伴或不伴DLBCL) 仅 13%，差异具有显著性，且 A 组 BCL2 和 CD10 抗原表达明显高于 B 组，这可能会影响到两组的治疗和预后。

FL染色体改变存在 3 种情况 [9] ：有 t(14;18) 而无 3q27 改变、既无t(14;18)又无 3q27 改变、有 3q27 改变而无t(14;18)。

FL 发生部位也会影响到染色体异位，原发淋巴结FL Ⅰ级大部分（ 8/9）有 t(14;18) ，皮肤 FL 无t(14;18)（ 0/16），但转移到皮肤的 FL 一半（ 2/4）存在 t(14;18) ，这种差异可能就是皮肤 FL 的预后较好但复发率较高的基础 [10] 。

BCL2 基因家族（ BCLX 、BCLXL ）是抗细胞凋亡的重要因子， 70％～ 95％的 FL可出现 BCL2 基因重排。

Zhao 等 [11] 研究 27 例 FL 发现， BCLXL 在肿瘤性滤泡中过度表达，且凋亡细胞数减少，而 10 例 RLH 生发中心不表达BCLXL ，说明 BCLXL具鉴别诊断意义，且BCLXL的过表达与凋亡细胞数减少、多部位结外侵犯、国际预后指数（international prognostic idex,IPI ）高危和总体生存期缩短有关。