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第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
新药研发概论新药研发概论新药研发是通过系统性的科学研究和临床试验，从而创制出可用于治疗疾病的全新药物。
该领域需要跨学科的知识和专业技能，包括化学、生物学、药理学、临床医学等。
新药的研发通常需要数年甚至数十年的时间和巨额的投资。
新药的研发过程通常由以下几个步骤组成。
首先，新药的发现是整个研发过程的起点。
科学家通过不同的方法，如药物筛选和分子设计，寻找可能对特定疾病起作用的分子。
这是一个非常复杂和耗时的过程，需要大量的实验和数据分析。
然后，新药的设计和合成是必不可少的。
一旦找到了可用于治疗的分子，化学家会进行修改并合成出新的化合物。
这个过程需要深入的化学知识和技术，以确保新药的安全性和有效性。
随后，药物的评估和筛选成为重要环节。
这个阶段通常涉及对新药的活性、毒性和代谢动力学等进行测试和评估。
这些测试用于评估新药的有效性和安全性，并选择出最有潜力的候选药物进入下一阶段。
进入临床试验阶段后，新药研发面临着更多的挑战。
临床试验通常分为三个阶段。
第一阶段是安全性试验，目的是评估新药对人体的耐受性和毒副作用。
第二阶段是有效性试验，通过对具体疾病患者的治疗来评估新药的疗效。
最后一个阶段是大规模的三期试验，包括数百乃至上千名患者，用于评估新药的疗效和安全性。
最后，新药的上市审批是最终的目标。
当新药通过所有必要的临床试验，并获得相关监管机构的批准后，才能正式上市。
这个过程通常需要向监管机构提交完整的申请文件，包括临床试验数据、药物说明书和生产工艺等。
值得注意的是，新药研发的成功率非常低。
据统计，只有很少一部分新药能够通过所有的临床试验并最终上市。
这是因为新药研发的过程异常复杂和昂贵，其时间和资金的投入都极大。
然而，新药研发对于医药行业和患者来说都是非常重要的。
新药的问世可以为患者提供新的治疗选择，改善疾病的治疗效果。
同时，新药的研发也为企业带来巨大的商业机会，促进了医药科技的进步和发展。
总之，新药研发是一项复杂而艰巨的任务，需要科学家们的不懈努力和持久的耐心。
新药研究概论新药研究概论(Outline of Drug Research )⼀、单项选择题1．下列不正确的说法是A．前药进⼊体内后需转化为原药再发挥作⽤B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．⽣物电⼦等排体置换可产⽣相似或相反的⽣物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有⽣物活性的药物合成前体2．下列具有正诱导效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原⼦或基团是A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原⼦或基团是A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH27．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是A．B．C． D.N CH3OON(CH3)2++NCH3O CON+(CH3)3+NCH2OCOC(CH3)3O CON(CH3)2+NCH2COC(CH3)3O CON(CH3)28．通常前药设计不⽤于A．增加⾼极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提⾼药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作⽤靶点9．醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛11．新药研发过程不包括下列哪⼀项A．制定研究计划，设计实验⽅案并实施之，获得NCEB．临床前研究，获得INDC．临床试验（或临床验证），获得NDAD．上市后研究，临床药理和市场推⼴12．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种⽣物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分⼦，称作孪药C．外围电⼦数⽬相同或排列相似，具有相同⽣物活性或拮抗⽣物活性的原⼦、基团或部分结构，即为经典⽣物电⼦等排体D．软药是指⼀类本⾝有治疗效⽤或⽣物活性的化学实体，当在体内起作⽤后，转变成⽆活性和⽆毒性的化合物13．下列何者是从天然⽣物活性物质产⽣先导物A．南美洲古柯叶中的局⿇物质可卡因B．抗过敏药异丙嗪的镇静作⽤C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺D．由HIV蛋⽩⽔解酶的作⽤及其三维结构设计出HIV蛋⽩酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药A．普鲁卡因B．氯化⼗六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作⽤作为新的治疗作⽤来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。
新药研究概论(Outline of Drug Research )一、单项选择题1．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体2．下列具有正诱导效应的原子或基团是A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原子或基团是A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原子或基团是A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原子或基团是A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原子或基团是A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH27．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是A．B．C． D.N CH3OON(CH3)2++NCH3O CON+(CH3)3+NCH2OCOC(CH3)3O CON(CH3)2+NCH2COC(CH3)3O CON(CH3)28．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点9．醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛11．新药研发过程不包括下列哪一项A．制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCEB．临床前研究，获得INDC．临床试验（或临床验证），获得NDAD．上市后研究，临床药理和市场推广12．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称作孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，转变成无活性和无毒性的化合物13．下列何者是从天然生物活性物质产生先导物A．南美洲古柯叶中的局麻物质可卡因B．抗过敏药异丙嗪的镇静作用C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺D．由HIV蛋白水解酶的作用及其三维结构设计出HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药A．普鲁卡因B．氯化十六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作用作为新的治疗作用来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。
其一如下A．缩氨硫脲的合成中间体异烟肼B．黄花蒿中抗疟有效成分青蒿素C．由组胺的促进胃酸分泌作用研究出西咪替丁D．磺酰脲类降血糖药二、填空题1．范围包括、、、和的天然生物活性物质是先导化合物的重要来源。
2．氢化物置换规则是指：从周期表中的第列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，其化学性质，由其所含的原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较族元素相似。
3．按Topliss决策法，对芳环进行优化时，若苯环4-Cl取代使活性增强，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代使活性减弱，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代后使活性不变，则下一步应合成苯环取代的化合物。
4．药物进入体内到产生药效，要经历、和三个重要相。
5．药物具有、和的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的所决定的。
6．先导化合物是指具有，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。
其和构成了药物分子设计的两个大体阶段。
7．组合化学的研究内容包括、和。
8．组合化学同时制备含众多分子的，当构建块的数目以代数级数增加时，所生成的库容量则以增加。
组合化学与技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度。
9．组合化学库的规模大小，即库中含有的化合物数目多少，取决于和。
若以N 表示化学库规模，n表示投入构建块的步骤数，若每步投入相同构建块数b，则N ＝。
若每步投入不同构建块数a，b，c，…则N＝。
若为多组分缩合反应，一步完成，投入构建块（即各组分）数a，b，c，…则N＝。
10．组合合成的主要方式有和，合成策略可大致分为和。
11．能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成的互补链称作，是以为靶点的药物，其作用的基础是原则。
12．抗体导向的酶促前药方法是新近发展起来的一种新药设计策略，目的是提高药物作用的部位特异性，其中常用的酶有、和。
13．药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有的的分子操作。
14．新药研究的主要因素包括：①；②；③；④。
15．分子的、和构成了药物分子设计方法的策略基础。
16．药物合成的因其与目标药物结构的相似性，或有相同的配置，会呈现与终产物相似或相同的活性，成为发现先导物或有效药物的途径之一。
三、名词解释题1．molecular drug design2．rational drug design3．computer aided drug design (CADD)4．lead compound5．combinatorial chemistry6．virtual screening7．structure-based drug design8．bioisosteres9．Topliss决策法10．t win drug11．p rodrug12．s oft drug13．h ard drug四、问答题1．以吗啡为先导化合物，采用剖裂法对其进行结构简化和作用优化，产生了一系列合成镇痛药。
从吗啡的结构出发，简析此过程。
2．药物分子设计过程可大致分为哪两个阶段？简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
3．简述先导化合物的发现有哪些途径。
4．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
5．就新药研发而言，组合化学研究与传统药物化学手段比较，有何区别？6．简述组合生物合成（combinatorial biosynthesis）的基本原理。
7．简述组合生物催化（combinatorial biocatalysis）的基本原理。
8．简述设计反义寡核苷酸类药物时应有哪些考虑。
9．以内源性活性物质的生物化学为基础进行合理药物设计，是药物分子设计的有效方法。
举出几个成功典型事例对此加以说明。
10．举例说明基于受体结构的药物分子设计。
11．应用生物电子等排原理进行先导化合物优化，取得过并正在取得广泛成功。
举例对其发展和应用加以说明。
12．举例说明孪药设计的目的和方式有哪些。
13．何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？14．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
15．软药与前药有何区别？软药和硬药有何区别？16．举例说明如何设计软药。
参考答案一、单项选择题1．D 2．C 3．B 4．B 5．A 6．C 7．C 8．D 9．D 10．A 11．D 12．C 13．A 14．B 15．D三、填空题1．植物；动物（包括人体）；微生物；海洋生物；矿物2．四；氢；高3．3,4-Cl2；4-OCH3；4-CH34．药剂相；药代动力相；药效相5．安全性；有效性；可控性；化学结构6．预期的治疗价值的生物活性；发现；优化7．组合化学库的合成；高通量筛选；化学库编码及解析8．化合物库；几何级数；高通量筛选9．投入构建块的次数；每次投入构建块的个数；b n；abc…；abc…10．固相合成；液相合成；平行合成；混分合成11．反义寡核苷酸；核酸；碱基配对12．碱性磷酸酶；糖苷酶； -内酰胺酶13．预期药理活性；新化学实体14．确定药物作用靶标；建立活性评价系统；发现先导化合物；优化先导化合物15．多样性；互补性；相似性16．中间体；药效团四、名词解释题1．molecular drug design 药物分子设计：通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。
2．rational drug design 合理药物设计：以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法，包括基于结构的药物设计（structure-based drug design）和基于机理的药物设计（mechanism-based drug design）。
3．computer aided drug design (CADD) 计算机辅助药物设计：以计算机为工具，采用各种理论计算方法、逻辑判断过程和分子图形模拟技术，根据累积的大量有关结构和功能的资料，设计新药物分子。
4．lead compound 先导化合物：是指具有预期的治疗价值的生物活性，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但作为线索物质却为进一步优化提供了前提。
5．combinatorial chemistry 组合化学：是指将一系列具有各种各样不同结构的构建块，彼此间经过系统地、重复地、共价地连接，同时产生多样性分子实体的巨大排列（化合物库）；经过群集的高通量筛选发现生物活性化合物；再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。
6．virtual screening 虚拟筛选：对组合化学设计的化合物库，或商业提供的化合物库中的化合物，用计算机筛选方法对成药的各种因素加以初步判断，剔除那些不能成为苗头的化合物，进而用分子对接或药效团搜寻方法筛选出可能有活性的分子，这种方法称为虚拟筛选（Virtual screening），或称in silico筛选。
7．structure-based drug design 基于结构的药物分子设计：以生物大分子的三维结构，特别是其活性中心的三维结构为出发点，应用高效计算机技术，设计出可与大分子相互识别并较好结合的小分子。
基于结构的药物分子设计理念和方法构成了计算机辅助药物设计的重要组成部分。
8．bioisosteres 生物电子等排体：是指一组原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。
常用于先导物优化时进行类似物变换。
9．Topliss决策法：是一种根据线性自由能相关原理设计和优化先导物的方法，本质上是一价生物电子等排基团的变换。
此法不用回归分析，在受体结构未知的情况下，只需通过对合成的第二个化合物与第一个化合物的活性进行比较，就可决定第三个化合物的设计。
