氡暴露致肺癌相关基因研究的进展
- 格式:docx
- 大小:70.27 KB
- 文档页数:7
氡及其子体健康危害与控制一、氡及其子体是人类受到的最大天然辐射源自古以来,人类就一直受到氡及其子体的辐射照射,习以为常。
氡及其子体存在于一切生活环境中,在正常情况下人类每年接受的天然辐射剂量约为2.4mSv,其中有二分之一(1.2mSv)来自氡及其子体的照射,其余分别来自宇宙射线、伽玛射线、内照射,其剂量贡献分别是 0.4 mSv、0.5mSv和0.3mSv。
因此,氡及其子体是人类受到的最大天然辐射源。
氡及其子体的公众照射辐射剂量是实践活动引起的公众照射年个人有效剂量限值国家标准(1mSv)的1.2倍,约是我国核电站正常运行所致公众照射的1000倍。
二、国际最新研究成果为“居民长期受到高浓度水平氡照射可以引起癌症”提供了直接证据氡及其子体广泛地存在于室内、外环境,尤其是地下环境具有很高的氡浓度。
过去关于氡的危害是基于铀矿山职业工作人员受到高浓度氡照射的效应外推得到的,近年来国际上关于居民氡照射的健康危害研究取得了突破性进展,为居民长期受到高浓度水平氡照射可以引起癌症提供了直接证据,因而已引起了全世界的密切关注。
不论是天然辐射还是人工辐射,对于持续小剂量(率)照射,总会对人们的健康产生影响。
氡及其子体既可以对人类健康产生辐射危害,也是造成环境污染的重要因素之一。
因此,氡及其子体的致癌物效应研究、室内高水平氡与肺癌危险度关系研究,已成为各国重要的研究领域。
据国际组织公布的资料分析,流行病学调查、动物实验、细胞和分子生物实验研究均已证实天然辐射照射的主要贡献者——氡及其子体是导致人类肺癌的主要危害因素之一。
国际放射防护委员会(ICRP)第50号出版物估计公众肺癌的10%可归因于氡及其子体的照射。
世界卫生组织(WHO) 公布氡及其子体是19种致癌物质之一。
1987年国际癌症研究机构(IARC)将氡归为I类致癌因素。
1998年美国公布的电离辐射生物效应第VI号报告《室内氡照射对健康影响》估计,1995年全美大约有157400人死于肺癌,其中15400-21800人是由于氡暴露和吸烟的共同作用所致,其中2100—2900人肺癌死亡是由氡的单独作用造成的。
氡暴露致肺癌相关基因研究的进展(一)氡是地壳中的铀的天然衰变产物,普遍存在于环境空气中。
近年来,随着建筑材料的广泛应用,普通人群对氡的接触机会和暴露水平明显增加。
主要的职业性氡接触人群是铀矿工。
矿工吸入高浓度氡(222Rn)会增加患肺癌的危险性。
利用矿工模型的外推表明,氡是第二位致肺癌的因素。
德国7%的肺癌、荷兰4%的肺癌、瑞典4%的肺癌以及美国的10%~15%的肺癌由氡暴露引起。
为了证明这些估计的可靠性,许多国家进行了居室内氡暴露与肺癌关系的流行病学研究。
目前认为居室氡暴露可能导致患肺癌的危险性增加,主要根据从高浓度接触氡矿工的研究结果的外推,尚缺乏直接的生物学证据和分子流行病学调查资料证实。
随着肿瘤分子生物学研究的发展,对肺癌基因的研究已较透彻,确定了许多与肺癌相关的基因,显性基因如ras家族(H-ras、N-ras、K-ras)、myc家族(c-myc、Lmyc、N-myc)、erbB家族(erbB、1erbB2/Her~2/neu);隐性基因如p53基因、Chr3p、Chr5p13~5q14、Chr9p21~9q、视网膜母细胞田基因(Rb),其他基因如raf基因(C-ral-Ⅰ)、jun家族(c-jun、junB)src家族(src、lck)、视黄酸受体基因(RARα、RARβ、RARγ)、磷酸酶(磷酸酪氨酸磷酸酶)等。
自20世纪90年代以来,人们陆续研究氡辐射致肺癌的相关基因,如p53、K-ras、p16、6-氧-甲基嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-MGMT)和hprt基因,试图寻找氡致肺癌的特异性分子标志物。
一、p53基因p53基因发现于1979年,它位于17p13.1,是一个重要的肿瘤抑制基因,其编码一种相对分子质量为53000的磷酸化核蛋白,全长20kb,由11个外显子组成。
P53分为野生型和突变型。
正常组织细胞中,p53为野生型,参与细胞G0~G1期的负调节,从而调控细胞的生长、分化,控制细胞增殖,抑制癌细胞生成;突变型p53基因抑制野生型p53的活性,破坏其对细胞生长、分化的负调控作用,促进癌细胞增殖。
2024年氡气对人类的健康危害和防护氡对人类的健康危害主要表现为确定性效应和随机效应。
1.确定性效应表现为:在高浓度氡的暴露下,集体出现血细胞的变化。
氡对人体脂肪有很高的亲和力,特别是氡与神经系统结合后,危害更大。
2.随机效应主要表现为肿瘤的发生。
由于氡是放射性气体,当人们吸入体内后,氡衰变发生的阿尔法粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤,诱发肺癌。
研究表明,氡是除吸烟以外引起肺癌的第二大因素,世界卫生组织把它列为19种主要的环境致癌物质之一,国际癌症研究机构也认为氡是室内重要致癌物质。
二、室内的氡来源氡的分布很广,它存在于家家户户的房间里。
调查表明,室内氡的来源主要有以下几个方面:1.从房基土壤中析出的氡。
在地层深处含有铀、镭、钍的土壤、岩石中人们可以发现高浓度的氡。
这些氡可以通过地层断裂带,进入土壤和大气层。
建筑物建在上面,氡就会沿着地的裂缝扩散到室内。
如:北京地区的地质断裂带上检测表明,三层以下住房室内氡含量较高。
2.从建筑材料中析出的氡。
xx年联合国原子辐射效应科学委员会的报告中指出,建筑材料是室内氡的最主要来源。
如花岗岩、砖砂、水泥及石膏之类,特别是含有放射性元素的天然石材,易释放出氡。
从近期室内环境监测的监测结果来看,此类问题不可忽视。
3.从户外空气中进入室内的氡。
在室外空气中,氡被稀释到很低的浓度,几乎对人体不构成威胁。
而一旦进入室内,就会在室内大量的积聚。
4.从供水及用于取暖和厨房设备的天然气中释放出的氡。
这方面,只有水和天然气中氡的含量较高时才会有危害。
三、降低室内氡含量的方法为了保证人民身体健康与安全,各国对室内氡的危害已经引起重视。
xx年,我国技术监督局和卫生部颁布了《住房内氡浓度控制标准》,规定新建的建筑物中每立方米空气中氡浓度的上限值为100贝克,已使用的旧建筑物中每立方米空气中氡的浓度为200贝克。
室内的氡含量无论高低都会对人体造成危害,但只要注意降低住房里的氡含量几可以减少这种危害。
室内氡气引发肺癌氡是一种无色无味的放射性气体,由自然界中广泛存在的铀、钍、镭等衰变形成。
氡进一步衰变释放出X射线和放射性同位素,这些同位素以金属粒子形式与空气一道被人们吸入肺脏,沉积在呼吸系统,产生“内辐射”损害气道上皮细胞,增加个体罹患肺癌的风险。
由于空气的稀释作用,室外氡气浓度远低于室内,对多数人而言,接触氡最多的地方是室内。
已有证据显示,个体罹患肺癌风险与氡接触量成正比,因此研究者通常使用室内氡气浓度将居住者罹患肺癌风险量化。
出于同样的原因,政府公共卫生政策也以控制室内氡气浓度为目标。
英国牛津大学公共健康部曾开展研究,调查英国室内氡气浓度对肺癌患者发病的影响。
研究发现:英国家庭住宅平均氡气浓度为21Bq/m³(贝克/立方米)。
每年约有1100人死于室内氡气引发的肺癌(占全部肺癌死亡患者3.3%)。
在新建住宅内采取氡气排放的基本预防措施,成本效益高,值得推广。
大部分发展中国家的住宅,室内氡气浓度远高于英国标准,对这些国家而言,该研究结果具有一定参考意义。
在欧洲许多国家和美国,在新建筑中加入氡预防保护措施已成为一种常规性做法。
在一些国家,它已成为一种强制性程序。
要有效防止氡对人体健康的危害,必须降低室内空气中氡的浓度,而最实用、最快捷的方式就是通风换气,不管是开窗换气,还是用排风扇、空调换气都行。
增加换气频率是减少室内氡的关键措施。
2009年,世卫组织WHO发布了《世卫组织室内氡防护手册:公共卫生角度》,提出了以下政策建议,以减少住房内的氡带来的健康危险:① 进行有关室内氡浓度及其相关健康危险的信息宣传;②实施国家氡预防规划,以降低居住在高氡浓度环境中整体人群风险和个体风险;③设立100Bq/m3 的氡浓度年平均值国家参考水平,但如果按某国目前的具体情况达不到这一标准,则参考水平不应超过300 Bq/m3。
④ 在建筑规范中实施氡预防措施,以降低在建住房的氡浓度,并实施氡预防规划,以确保在建住房的氡浓度低于国家参考水平;⑤ 制定氡测量方案,以确保氡检测的质量和一致性。
氡气致肺癌仅次于吸烟时间: 2012-11-25装修要慎选建材。
氡气污染其实也不难预防,大家无需恐慌,关键在于控制室内氡气不超标本月初,加拿大卫生部呼吁国民测试自家氡气的水平,因此类气体导致人们患肺癌的风险仅次于吸烟。
该国一项调查显示,约16%加拿大人患肺癌是因氡气引发的。
肺癌是加拿大人的头号杀手,但仅有1%加拿大人知道氡气是肺癌的第二大肇因,很少人知道它与肺癌之间的关联。
在国内,人们对氡气的知晓率一样偏低,对其危害也了解不够。
据专家介绍,氡气是铀的副产品,它在衰变时会释放出α射线,这种射线长期超量存在,确可对人体细胞造成损伤。
但由于氡气无色无味、看不见摸不着,很难被觉察到,人们对其防范意识相对较弱。
在氡气致癌的病例中,大部分人在超标的环境中大概要10~15年才发现癌变。
文/记者翁淑贤通讯员胡琼珍医学指导/南方医科大学珠江医院肿瘤科副主任肖明星新闻回放:氡气成加拿大肺癌二号“元凶”本月初,加拿大卫生部呼吁国民监测自己家里的氡气含量水平,因该国一项调查显示,约有16%的加拿大人患上肺癌疑是氡气惹的祸。
跟目前不少国家一样,肺癌已成为加拿大人的“头号杀手”,很多人都知道吸烟是主要的祸因,却鲜有人知道,在我们生活的环境中不同程度地存在着一种无色无味的“毒气”——氡气。
若日积月累,长期待在氡气超标的环境中,它可以在不知不觉中对人体肺部造成无形伤害。
其杀伤力之大紧随吸烟之后,已成为肺癌的“二号元凶”。
加拿大癌病协会公布的一项有关调查显示,仅1%加拿大人知道氡气是肺癌的第二大肇因,这一结果证实了大多数人对氡气危害性的“无知”。
为此,加拿大卫生部建议民众每三个月进行一次检测。
如果测出家中氡气含量超限,即应设法降低它,以便及早预防其对身体可能带来的伤害。
专家说法:氡气超量致肺癌少人知“氡气是铀的副产品,它在衰变时会释放出α射线,这种射线长期超量存在,确可对人体细胞造成损伤。
”珠江医院肿瘤科副主任肖明星指出,氡被世卫组织列为 19种主要的致癌物质之一。
氡及其子体健康危害与控制1、 氡及其子体是人类受到的最大天然辐射源自古以来,人类就一直受到氡及其子体的辐射照射,习以为常。
氡及其子体存在于一切生活环境中,在正常情况下人类每年接受的天然辐射剂量约为2.4mSv,其中有二分之一(1.2mSv)来自氡及其子体的照射,其余分别来自宇宙射线、伽玛射线、内照射,其剂量贡献分别是 0.4 mSv、0.5mSv和0.3mSv。
因此,氡及其子体是人类受到的最大天然辐射源。
氡及其子体的公众照射辐射剂量是实践活动引起的公众照射年个人有效剂量限值国家标准(1mSv)的1.2倍,约是我国核电站正常运行所致公众照射的1000倍。
2、 国际最新研究成果为“居民长期受到高浓度水平氡照射可以引起癌症”提供了直接证据氡及其子体广泛地存在于室内、外环境,尤其是地下环境具有很高的氡浓度。
过去关于氡的危害是基于铀矿山职业工作人员受到高浓度氡照射的效应外推得到的,近年来国际上关于居民氡照射的健康危害研究取得了突破性进展,为居民长期受到高浓度水平氡照射可以引起癌症提供了直接证据,因而已引起了全世界的密切关注。
不论是天然辐射还是人工辐射,对于持续小剂量(率)照射,总会对人们的健康产生影响。
氡及其子体既可以对人类健康产生辐射危害,也是造成环境污染的重要因素之一。
因此,氡及其子体的致癌物效应研究、室内高水平氡与肺癌危险度关系研究,已成为各国重要的研究领域。
据国际组织公布的资料分析,流行病学调查、动物实验、细胞和分子生物实验研究均已证实天然辐射照射的主要贡献者——氡及其子体是导致人类肺癌的主要危害因素之一。
国际放射防护委员会(ICRP)第50号出版物估计公众肺癌的10%可归因于氡及其子体的照射。
世界卫生组织(WHO) 公布氡及其子体是19种致癌物质之一。
1987年国际癌症研究机构(IARC)将氡归为I类致癌因素。
1998年美国公布的电离辐射生物效应第VI号报告《室内氡照射对健康影响》估计,1995年全美大约有157400人死于肺癌,其中15400-21800人是由于氡暴露和吸烟的共同作用所致,其中2100—2900人肺癌死亡是由氡的单独作用造成的。
氡与癌症世界卫生组织(WHO)实况报道第291号2009年9月更新重要事实∙在许多国家中,氡是肺癌的第二种最重要病因。
∙根据一个国家中的平均氡水平,氡估计造成所有肺癌的3%至14%。
∙氡更有可能使吸烟者罹患肺癌,而且是非吸烟者中肺癌的主要病因。
∙氡诱发的肺癌主要是中低浓度、而不是高浓度的氡造成的,因为有许多人在家中接触这种低浓度的室内氡。
∙家中的氡浓度越低,风险也就越小,但尚不了解氡接触低于何浓度才无风险。
氡是什么?氡是一种天然产生的放射性惰性气体,它无色、无味、无臭。
它产生于可在岩石和土壤中找到的铀自然的放射性衰变。
氡也可在水中找到。
氡很容易从地下释放到空气中并通过称为氡子核的短命衰变产物分解。
氡子核在衰变时发射出放射性阿尔法粒子,这些粒子可附着于空气中的浮质、灰尘及其它粒子。
当我们呼吸时,氡子核可堆积在呼吸道壁层的细胞上,而阿尔法粒子可破坏DNA并有可能引起肺癌。
室外的氡水平通常很低。
室外平均氡水平为5-15 Bq/m3 [氡的放射性活度以贝可(Bq)为单位。
1贝可相当于每秒转换(分解)1个原子核。
空气中氡的浓度按1立方米的空气中每秒转换的数量(Bq/m3)测定] 。
室内的氡水平较高,而矿山、岩洞和水处理设施等地方的氡水平最高。
氡的健康影响在许多国家中,氡是继吸烟之后引起肺癌的第二种最重要病因。
氡引起肺癌的比率估计范围为3-14%。
在接触高水平氡的铀矿工人中观察到显著的健康影响。
但是,欧洲、北美和中国的研究已确认较低浓度的氡,例如家中发现的浓度,也造成健康风险并在世界范围内显著促成肺癌的发生[1, 2, 3]。
氡浓度每升高100 Bq/m3,肺癌风险就增加16%。
剂量反应关系是直线的,这意味着肺癌风险与氡接触量的增加成正比上升。
氡更容易使吸烟者患肺癌。
家中的氡对多数人而言,接触的大部分氡来自家中。
家中氡的浓度取决于:∙地基的岩石和泥土中铀的含量∙可供氡进入家中的途径∙室内外空气的交换速度,这取决于房屋的构造、居住者的通风习惯和窗户的密封程度。
㊀第42卷㊀第3期2022年㊀5月㊀辐㊀射㊀防㊀护Radiation ProtectionVol.42㊀No.3㊀㊀May 2022㊃综㊀述㊃氡防护体系动态介绍与评述郭秋菊1,张㊀磊2(1.北京大学物理学院核物理与核技术国家重点实验室,北京100871;2.军事科学院防化研究院,北京102205)㊀摘㊀要:2009年世界卫生组织颁布的氡暴露流行病学研究最新结果表明,氡暴露是导致公众肺癌发生的第二大因素,3%~14%肺癌患者可归因于室内氡暴露,低㊁中水平室内氡浓度也可导致肺癌危险提高,其超额绝对危险较之前的评价结果有了大幅度提高㊂之后国际放射防护委员会(ICRP )相继发表了一系列旨在降低公众及工作人员氡暴露危险的氡防护相关出版物,在防护监管原则㊁氡浓度参考水平㊁剂量转换系数等方面均做出了较大变更㊂本文就ICRP 近年来有关氡防护内容的主要变更进行了梳理介绍,围绕ICRP 推荐的新剂量转换系数,简介评述了联合国原子辐射影响科学委员会(UNSCEAR )及国际原子能机构(IAEA )的立场和观点,希冀为国内同行提供参考㊂关键词:氡暴露;ICRP ;UNSCEAR ;IAEA ;剂量转换系数中图分类号:X82文献标识码:A㊀㊀收稿日期:2021-09-23作者简介:郭秋菊(1963 ),女,1986年本科毕业于原白求恩医科大学放射医学专业,1989年硕士毕业于中国医学科学院放射医学研究所,1993年博士毕业于日本名古屋大学原子力工学专业,教授㊂E -mail:qjguo@㊀㊀铀系衰变链中的氡(222Rn)及其短寿命子体是公众所受天然本底辐射中剂量最大的贡献者,同时也是铀矿山及某些天然存在的放射性物质即NORM (Naturally Occurring Radioactive Materials )相关设施辐射防护和辐射环境监测关注的对象㊂早在上世纪初期,在铀矿工和矿工人群中就已证实高浓度氡暴露可以导致肺癌发病率增高,因此早期针对氡流行病学调查和相关辐射防护法规主要是针对铀矿和矿工人群开展的,1986年国际放射防护委员会(InternationalCommitteeofRadiological Protection,ICRP )出版了关于铀矿工和矿工氡防护的第47号出版物‘矿山工作人员的辐射防护“[1]㊂对涉及一般公众的居室环境中氡暴露的关注始于上世纪后期,包括我国在内的很多国家开展了室内氡浓度水平测量调查,并参照1997年ICRP 第65号出版物‘住宅和工作场所氡-222的防护“[2]内容,制定了居室和工作场所氡浓度控制限值,针对公众的氡流行病学调查也得到了广泛开展㊂与其他放射性核素所致辐射的防护相比,氡暴露在辐射防护体系中一直被单独对待,ICRP 关于 以单独的方式处理氡暴露 问题给出的解释理由是 氡有特殊的剂量学问题和流行病学问题 ㊂氡的照射途径与其他天然源的照射途径不同,以示区别通常称之为氡暴露(radon exposure),并单独给氡暴露一个年有效剂量限值,即10mSv /a [2],可见氡暴露有其显著的独特性㊂至上个世纪末,在辐射防护框架体系内,已经建立了相对完善的针对住宅和工作场所氡防护的法规体系㊂国际放射防护委员会(ICRP )第65号出版物‘住宅和工作场所氡-222的防护“[2],以及国际原子能机构(International Atomic Energy Agency,IAEA )安全丛书115号[3]针对氡暴露防护的实施,分别从不同的角度提出了氡防护的建议和规定,是氡防护体系的重要基石㊂我国现行国标‘电离辐射防护与辐射源安全基本标准“(GB 18871 2002)[4]中氡防护相关条款内容的参考依据是ICRP 60号出版物‘国际放射防护委员会1990年建议书“[5]和ICRP 第65号出版物‘住宅和工作场所氡-222的防护“以及IAEA 的BSS -115中相关内容,表1是GB 188712002中氡防护相关规定的主要内容,其中,氡浓度控制的上限值并没有采用ICRP 第65号出版物针对住宅和工作场所的推荐值600Bq㊃m-3和1500Bq ㊃m -3,而是采用的IAEA BSS -115中的规定值㊂㊃771㊃㊀辐射防护第42卷㊀第3期表1㊀氡持续照射情况下的行动水平(Bq㊃m-3)(GB18871 2002)Tab.1㊀Action level of radon concentration for-3㊀㊀在‘国际放射防护委员会1990年建议书“中,氡暴露的 照射情况 分类属于 持续照射 (prolonged exposure),并规定氡暴露年有效剂量范围为3~10mSv,建议针对职业照射和公众照射采用氡浓度的 行动水平 控制氡暴露㊂在‘国际放射防护委员会2007年建议书“[6]中, 照射情况 分类有了重大变更,将氡暴露归类为 现存照射 (existing exposure),并针对 现存照射 ,提出采用 参考水平 进行氡暴露辐射防护监管, 委员会期望监管机构以一种通用的方法应用最优化原则,使氡暴露处于一个更低的剂量水平 ,这句话明确地表述了 行动水平 与 参考水平 的本质区别㊂在氡暴露剂量控制限值上,‘国际放射防护委员会2007年建议书“与之前的出版物保持了一致,继续采用3~10mSv的年有效剂量限值,其对应的住宅和工作场所的参考水平分别是200~600Bq㊃m-3和500~1500Bq㊃m-3㊂由此可见,从1993年到2007年的较长时间里,围绕氡防护问题,ICRP除了提出 采用最优化原则和应用参考水平 这样的原则性变更外,在年有效剂量限值(或约束值)和氡浓度行动水平(或参考水平)的数值上并没有发生变化㊂如前所述,由于 氡暴露有特殊的剂量学问题和流行病学问题 ,用于剂量评价的核心参数,即由暴露量换算成有效剂量的剂量转换系数(dose conversion factor,DCF)的估算模式也一直存在有二种途径:即流行病学估算模式和剂量学估算模式㊂联合国原子辐射影响科学委员会(United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation,UNSCEAR)一直采用的是剂量学估算模式,即根据呼吸道模型和核素生物动力学模型进行估算㊂而ICRP在其65号出版物中曾明确表示:应 采用剂量转换约定把有效剂量换算成氡浓度值 ,推荐的是流行病学评估模式㊂所谓 剂量转换约定 (dose conversion conventions)是根据同等危害将用工作水平月(Working Level Month, WLM)表示的氡子体暴露量与用mSv表示的有效剂量关联起来的方法,其依据的是相同剂量危害相等,对辐射危险进行定量估算的依据则来自以日本原子弹爆炸幸存者为主要研究对象的流行病学调查结果㊂显然,这是二种科学途径不同的估算模式㊂ICRP在其2007年建议书中再次明确指出 应采用剂量转换约定把有效剂量换算成氡-222浓度值 ,坚持的依然是流行病学估算模式㊂本文在前述的氡暴露防护相关发展背景下,首先简介世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2009年发表的‘WHO室内氡手册“[7]中关于氡暴露危害的主要结论,之后依据时间顺序,对近10年来ICRP关于氡防护问题发表的重要变化进行梳理和分析,在此基础上对UNSCEAR和IAEA这两个重要国际组织针对ICRP给出的新的剂量转换系数做出的相关回应进行介绍和评述,希冀对氡防护相关领域的国内同行提供参考㊂1㊀氡暴露的健康危害 WHO室内氡手册[7]㊀㊀人类辐射致癌危险评价是制定辐射防护剂量限值的重要生物学基础㊂世界卫生组织(World Health Organization,WHO)一直积极关注环境因素对人类健康的影响,关注室内氡暴露的流行病学进展㊂早在1988年其下属组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)就明确指出:氡暴露是可原发性导致肺癌的物理诱因,并在世界范围内积极评价住宅氡暴露导致的全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)㊂2009年底颁布的‘WHO室内氡手册“,不仅是由该组织主持实施的国际氡项目(International Radon Project)的结题报告[8],更是对近30年来世界多国开展的室内氡暴露与公众健康流行病学病例对照研究的重要总结㊂其中关于氡暴露健康危险的主要结论包括:1)氡暴露是仅次于吸烟的第二大致公众肺癌诱因,贡献率占肺癌患者的3%~14%;2)肺癌发病率与室内氡浓度成正比,肺癌患者的绝大部分是低㊁中浓度水平㊃871㊃郭秋菊等:氡防护体系动态介绍与评述㊀氡暴露所致,没有发现存在阈值;3)建议将室内氡浓度参考水平设置在100~300Bq㊃m-3,并倡导提出了旨在降低氡致公众肺癌危险的国家氡行动计划(National Radon Action Plan)㊂2㊀氡暴露防护原则㊁参考水平与剂量转换系数 近期ICRP氡防护相关出版物2.1㊀ICRP第115号出版物‘氡及其子体的肺癌危险与关于氡的声明“[9]2009年‘WHO室内氡手册“的颁布,在氡相关辐射防护领域如同一石激起波澜,或许这是ICRP氡防护相关一系列重大改变的重要背景和契机[10]㊂‘WHO室内氡手册“一问世,很快ICRP 就颁布了第115号出版物‘氡及其子体的肺癌危险与关于氡的声明“㊂在这份声明中,ICRP做出了几点重要变更:1)通过对氡暴露危险的重新评价,其超额绝对危险为5ˑ10-4/WLM,即每工作水平月暴露情况下每万人中5人罹患肺癌㊂此数值比ICRP第65号出版物中以矿工为主要调查人群的流行病学结果给出的危险系数升高近2倍(2.8ˑ10-4/WLM),而与UNSCEAR2009年报告书中给出的数值更加接近㊂2)关于氡暴露剂量转换系数DCF估算,ICRP明确指出:应该同其他放射性核素一样,采用剂量学估算模式,并依据不同环境中氡子体特征参数计算典型场所的剂量转换系数㊂至此,ICRP放弃了多年来坚持的流行病学评价模式,转向和UNSCEAR一样推荐采用剂量学模式来评估氡暴露剂量,同时,第115号出版物还提示:DCF数值有可能要增加一倍㊂3)接受WHO 建议,对于居室,将参考水平上限值从2007年建议书中的600Bq㊃m-3降至300Bq㊃m-3;并指出其对应的有效剂量依然是每年10mSv㊂对于工作场所,设定1000Bq㊃m-3是对氡暴露现存照射实施职业照射管理的进入水平(entry point),取代了ICRP 第65号出版物和ICRP2007年建议书中建议的工作场所控制上限值1500Bq㊃m-3㊂可以说,出现在ICRP第115号出版物中的上述变化来得突然,影响重大㊂2.2㊀ICRP第126号出版物‘氡暴露的辐射防护“[11]㊀㊀关于氡暴露的防护,ICRP随后做出了系统和全面的更新,这就是委员会于2014年颁布的题为‘氡暴露的辐射防护“的第126号出版物㊂ICRP 声明此出版物取代该组织1993年出版的‘住宅和工作场所氡-222的防护“的第65号出版物㊂这是历经20余年之后,委员会针对氡暴露防护推出的新历史阶段的全面阐述,表明了第126号出版物的核心位置和重要性㊂ICRP第126号出版物延续并集合了上述介绍的‘ICRP2007年建议书“和ICRP第115号出版物‘氡及其子体的肺癌危险与关于氡的声明“中的基本观点,‘氡暴露的辐射防护“中的重大变更主要包括:1)建筑物分类原则:不再依据使用目的对建筑物进行分类,将所有室内环境统一称之为建筑(buildings)㊂不再区分 工作场所 和 居室 ,可以理解为不再区分车间厂房㊁办公室㊁学校还是医院或图书馆等公共场所,不再区分地下空间和地面建筑,有人员停留的所有室内环境中的氡暴露防护监测与控制均纳入同一体系㊂的确,现实情况是很多大型建筑物是具有多功能的综合建筑体,同一建筑物内会存在诸多使用目的不同的部分或区域,可能既是住宅又是办公室,同时还是学校或医院等,从管理角度看,不再区分工作场所和居室的统一管理原则,可以带来管理程序和操作上的简化,提高效率又节约管理成本;2)采用分级管理原则(graded approach)㊂ 分级管理 有三个层次步骤:a)开展氡浓度测量,确定建筑物内氡浓度在参考水平(100~300Bq㊃m-3)范围内,通过实施最优化原则,实现可合理做到的低水平;这里可以阐述为:无论是工作场所还是住宅,首先要开展氡浓度测量,确认氡浓度没有超过参考水平,继而再实施防护的最优化;需要强调的是:对于居室,要采取一切可能的措施,确保氡浓度不得超过参考水平;b)对于工作场所,当氡浓度大于300Bq㊃m-3时,需要通过各种途径的努力,例如改善通风条件或减少居留时间等措施,之后进行暴露剂量评价,以确保氡暴露剂量小于10mSv㊃a-1的参考水平上限;c)当无论采取什么措施,该工作场所的年有效剂量还是有可能大于10mSv时,则应纳入职业辐射照射管理体系进行监管㊂针对某些特殊工作场所,如铀矿山㊁部分矿山以及高氡温泉利用或水处理设施等场所,则需要进行氡暴露剂量评价,以确保辐射安全㊂㊃971㊃㊀辐射防护第42卷㊀第3期从辐射防护监管的角度,无论是针对公众还是工作人员,其分级管理的第一步都是以氡浓度参考水平为标准实施的,也就是说管理评价指标都仅针对氡浓度,所以通常情况下测量氡气浓度就应该满足监管需求㊂对于工作人员,只有需要进行不同照射情况下的剂量比较,或对工作场所最优化措施进行效果评价时,才需要评价有效剂量,这时则需要监测氡子体浓度,并使用剂量转换系数DCF进行估算㊂在‘氡照射的放射防护“中,ICRP并没有给出重要且敏感的剂量转换系数数值,因为其之前的报告中已经明确指出,氡暴露DCF也应该与其他放射性核素导致的内照射剂量的估算模式一样,通过剂量学模式计算导出,即通过呼吸系统模型和生物动力学模型计算给出㊂所以,我们期待并关注的DCF出现在了ICRP第137号报告‘放射性核素的职业摄入:Part3“中[12]㊂在第126号出版物中,ICRP针对国家监管机构,正式提出了国家氡行动计划建议,明确规定了国家氡行动计划的目标㊁框架内容和基本要求,在此不再赘述㊂2.3㊀剂量转换系数 ICRP137号出版物第3部分[12]㊀㊀通过前面介绍我们知道,无论是居室还是工作场所,大多数情况下,通过氡浓度监测控制就可以满足氡防护管理要求,但在工作场所,当氡暴露被归类为 计划照射情况 时㊁或氡浓度大于参考水平时㊁或需要与其他照射情况进行剂量比较时㊁或需要对最优化措施进行评价等情景下,则需要对氡暴露导致的内照射剂量进行估算评价㊂内照射剂量估算的核心参数是构建摄入量和有效剂量之间转换关系的剂量转换系数,对氡则是暴露量(Bq㊃h㊃m-3)与有效剂量之间的剂量转换系数DCF㊂表2列出了在ICRP第137号出版物‘放射性核素的职业摄入:Part3“出版之前UNSCEAR和ICRP给出的推荐值㊂㊀㊀表2中UNSCEAR1993年起在其报告中给出的剂量转换系数9nSv/(Bq㊃h㊃m-3)应该是至今为止最被广泛应用的数值㊂需要在此澄清的是,这里的Bq㊃m-3是平衡当量氡浓度(Equilibrium Equivalent Concentration of Radon,EEC),是氡子体浓度,因此剂量转换系数对应的是平衡当量氡浓度的暴露量㊂EEC=C氡浓度ˑf,f是平衡因子,对㊀㊀㊀㊀表2㊀UNSCEAR和ICRP剂量转换系数推荐值[nSv/(Bq㊃h㊃m-3)]Tab.2㊀The recommended DCF by ICRP andUNSCEAR[nSv/(Bq㊃h㊃m-3)]于室内环境,GB18871的推荐值是0.4㊂前面参考水平的Bq㊃m-3则是氡气的活度浓度,二者虽然单位相同,但有本质区别,不可混淆㊂ICRP第137号出版物是为估算职业人员内照射剂量给出的最新版本的放射性核素剂量转换系数,有关氡及氡子体的相关内容包含在第三分册中㊂由于DCF是采用剂量学模式计算导出的,第三分册中列出了计算所需要的氡子体物理特征参数,包括未结合态份额f p㊁气溶胶粒径分布空气动力学活度中位径(AMAD)和几何偏差(GSD)㊁氡子体活度浓度比值㊁呼吸率㊁颗粒物密度及几何因子等,如果能够获得这些参数,则建议计算特定环境中的DCF用于氡暴露剂量评价㊂在没有这些氡子体参数时,ICRP第137号出版物推荐了可应用于不同工作场所和工作状态下的DCF,见表3㊂㊀㊀可以看到,正如委员会在第115号出版物中预言的那样,表3中DCF=17nSv/(Bq㊃h㊃m-3)比至今常用的DCF=9nSv/(Bq㊃h㊃m-3)提高了近2倍㊂表3中把旅游岩洞(tourist caves)单独列出的原因是因为在岩洞这种特殊环境中,氡子体气溶胶相关物理特征参数会显著有别于其他环境㊂对于体力劳动状态,则是呼吸率明显不同㊂ICRP第137号出版物虽然是针对职业照射的,但委员会指出这里的建筑物内和地下矿山给出的DCF数值几乎适用于所有场所㊂那么今后针对公众的氡㊀㊀㊀㊀㊀表3㊀ICRP第137出版物推荐的氡子体暴露剂量转换系数DCFTab.3㊀DCF recommended byICRP Publication No.137㊃081㊃郭秋菊等:氡防护体系动态介绍与评述㊀暴露估算的剂量转换系数将做出如何规定,值得关注㊂3㊀UNSCEAR针对新剂量转换系数的观点㊀㊀联合国原子辐射影响科学委员会(UNSCEAR)从1980年代起对氡暴露健康危险进行阶段性综述评价并给出剂量转换系数,该组织于1993年报告书中给出的剂量转换系数9nSv/ (Bq㊃h㊃m-3)一直被广泛采用㊂UNSCEAR在其2006年出版的关于氡暴露危险评价的报告书中给出的DCF依然与1993年报告书中的数值一致[13]㊂ICRP第137号出版物给出新的剂量转换系数推荐值后,UNSCEAR表示了高度关注,并在2019年第66次大会上专门进行了讨论,并做出了回应[14]㊂关于ICRP推荐的新剂量转换系数, UNSCEAR做出的主要概括和结论如下:1)如果是用于辐射防护目的,该值应由其他相关国际组织给出㊂2)如果是为了与其他辐射源照射进行比较,则该值的给出是UNSCEAR的职责㊂3)近期采用剂量学模式进行了再综述和估算㊂居室环境结果:数学均值为18nSv/(Bq㊃h㊃m-3)㊁几何均值为16nSv/(Bq㊃h㊃m-3)㊁范围是(7~34)nSv/ (Bq㊃h㊃m-3)㊂4)对2006年以来发表的氡暴露流行病学研究结果进行综述的结果,对于居室:超额相对危险均值为1.21/100WLM;矿工流行病学队列研究(0.16~1.53)/100WLM㊂由于暴露条件不同,公众与矿工的肺癌危险并不相同㊂5)虽然针对剂量学模式和流行病学模式至今已经开展了大量研究工作,但结果的不确定度依然很大㊂剂量学模型的不确定度主要来源于输入参数的不确定度和模型假设条件的不确度,包括一些过程的过度简化;无论是居室还是矿山的流行病学研究,其不确定度均主要来源于氡暴露剂量估算的不确定度;由于220Rn对氡测量影响,居室流行病学研究给出的超额相对危险似乎被低估了50%~100%㊂在对上述结果进行了说明阐述之后,UNSCEAR 给出了最后的结论:鉴于目前估算DCF的这二种模式均存在较大的不确定度,以及考虑到再评价结果与之前UNSCEAR给出的数值并无显著差异,委员会推荐继续使用9nSv/(Bq㊃h㊃m-3),目前尚没有足够证据去更改㊂4㊀IAEA针对新剂量转换系数的动态国际原子能机构(IAEA)在其基本安全丛书BSS中涵盖有针对氡暴露的防护规定㊂在该组织2014年颁布的‘Radiation Protection and Safety of Radiation Sources:International Basic Safety Standards,General Safety Requirements Part3“(简称GSR Part3)[15]中规定的参考水平是居室环境为300Bq㊃m-3㊁工作场所为1000Bq㊃m-3㊂在ICRP推荐的新剂量转换系数提高为原来的2倍背景下,IAEA于2019年10月在维也纳专门召开了由多个相关国际组织和成员国代表参加的名称为 IAEA technical meeting on the implications of the new dose conversion factors for radon 的技术咨询会议[16]㊂IAEA关注的核心是目前规定的参考水平㊁特别是工作场所参考水平1000Bq㊃m-3是否应该变更,以及是否应该采用ICRP推荐的新剂量转换系数估算剂量㊂现状是包括欧盟在内的多个国家已经相继修改了本国的相关标准或导则,把工作场所参考水平从原来的1000Bq㊃m-3降低到了300Bq㊃m-3或200Bq㊃m-3,但依然有多个成员国表示暂时不考虑修改㊂顺便提及一下,欧盟一直积极跟随ICRP在氡防护原则上的变更,针对工作场所,目前欧盟防护标准规定:氡浓度参考水平为300Bq㊃m-3,首先进行现场实际测量,判断是否低于参考水平;如果高于参考水平,则要开展剂量评价,其年有效剂量参考水平是6mSv;如果氡暴露剂量高于6mSv则纳入 计划照射情况 开展辐射安全管理㊂显然对于部分IAEA成员国,在铀矿山或矿山等工作场所,将参考水平从1000Bq㊃m-3降低到300Bq㊃m-3会涉及到具体操作困难和成本的增加,如果进一步再采用新剂量转换系数估算评价氡暴露剂量,会提高人力成本,因此对IAEA来说,成员国之间的协商和同意非常重要㊂这个咨询性质的技术会议之后,ICRP和UNSCEAR联合发表了情况说明(information note)[16],除了再次表述了各自的观点之外,也给出了这次会议围绕GSR Part3内容达成的共识,即:1)目前没有必要立即修改GSR Part3中规定的参考水平(居室环境为300Bq㊃m-3㊁工作场所为1000Bq㊃m-3)㊂2)对所有情况下(居室㊁工作场所及计划照射情况)的氡暴露剂量估算采用ICRP推荐的新转换系数㊂㊃181㊃㊀辐射防护第42卷㊀第3期5 结束语通过上述回顾可以看出,首先,围绕氡暴露危险系数,UNSCEAR㊁WHO和ICRP认识是一致的,是达成共识的;其次,ICRP关于氡暴露防护的最优化和分级管理原则的建议,在IAEA2014年公布的BSS-GSR-Part3中既已得到采纳和体现,只是目前在工作场所氡浓度参考水平设置上存在差异,分别是300Bq㊃m-3和1000Bq㊃m-3㊂鉴于包括欧盟在内的多个成员国目前在相关国家标准中已经修改了此值,将1000Bq㊃m-3降为300Bq㊃m-3,甚至有的国家已经降至和公众防护参考水平一样,为200Bq㊃m-3,可以预计,IAEA对工作场所参考水平的修改或许仅仅是时间问题㊂关于剂量转换系数,从上面介绍可以看出ICRP推荐的新数值与UNSCEAR最新综述的结果是吻合的,但是鉴于无论是采用流行病学评价模式还是剂量学评价模式,目前均存在难以克服的较大的不确定度,因此UNSCEAR认为没有足够的科学依据进行变更㊂ICRP从辐射防护的立场出发推荐了数值翻倍的新剂量转换系数,IAEA从监管角度表示采用ICRP推荐的新数值进行氡暴露剂量估算㊂由此可能伴随的主要问题是采用新DCF计算得到氡暴露有效剂量有增加㊂例如:采用新DCF计算参考水平上限值(居室300Bq㊃m-3和工作场所1000Bq㊃m-3)对应的年有效剂量为13~14mSv㊂再举一例,依据近年调查结果,取我国室内氡浓度年均值为40Bq㊃m-3[17],采用新剂量转换系数计算,则公众氡暴露年有效剂量约为1.9mSv[40Bq㊃m-3ˑ0.4ˑ7000hˑ17nSv/(Bq㊃h ㊃m-3)],会带来天然辐射总剂量的提高㊂为此, IAEA成员国也期待IAEA早日给出新DCF的使用导则㊂ICRP第137号系列报告‘放射性核素的职业摄入“预计近期全套出版完毕,届时很多国家应该会考虑和氡的新DCF一起纳入有关监管规定或标准中㊂我国近10年来由不同的几个相关国家行政部门颁布了数个氡相关的国家标准,既有针对一般居室公众照射的,也有针对铀矿冶等工作场所职业照射的,各标准彼此之间设置的参考水平不尽一致,这是较突出的问题㊂除此之外,ICRP建议和IAEA规定的氡防护分级管理原则似乎也没有得到很好体现㊂期待这些问题能够在今后基本安全标准GB18871的修订中得到体现㊁统一和完善㊂如UNSCEAR指出的那样,环境空气中220Rn 对氡测量影响是导致氡暴露剂量估算不确定性的主要因素,今后开展220Rn及子体测量㊁环境行为和220Rn子体DCF相关研究的重要性日益凸显㊂同时,为减小氡剂量估算的不确定度,开展我国典型环境中氡子体特征物理参数的现场测量有非常重要的意义㊂参考文献:[1]㊀International Committee of Radiological Protection.Radiation protection of workers in mines[R].ICRP Publication47.ICRP,1986.[2]㊀国际放射防护委员会.住宅和工作场所氡-222的防护[M].ICRP第65号出版物.李素云,译.北京:原子能出版社,1997.International Committee of Radiological Protection.Protection against radon-222at home and work[M].ICRP Publication65.1997.[3]㊀国际原子能机构.国际电离辐射防护和辐射源安全的基本安全标准[M].安全丛书No.115.维也纳:国际原子能机构,1996.International Atomic Energy Agency.Basic safety standard for protection against ionizing radiation and radiation sources [M].BSS Series No.115.Vienna,1996.[4]㊀核工业标准化研究所.电离辐射防护与辐射源安全基本标准:GB8871 2002[S].北京:中国标准出版社,2003.[5]㊀国际放射防护委员会.国际放射防护委员会1990建议书[M].ICRP第60号出版物.李德平,等译.北京:原子能出版社,1993.[6]㊀国际放射防护委员会.国际放射防护委员会2007建议书[M].ICRP第103号出版物.潘自强,等译.北京:原子能出版社,2008.International Committee of Radiological Protection.ICRP Recommendation2007[R].ICRP Publication103.㊃281㊃。
氡暴露致肺癌相关基因研究的进展集团企业公司编码:(LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-氡暴露致肺癌相关基因研究的进展氡是地壳中的铀的天然衰变产物,普遍存在于环境空气中。
近年来,随着建筑材料的广泛应用,普通人群对氡的接触机会和暴露水平明显增加。
主要的职业性氡接触人群是铀矿工。
矿工吸入高浓度氡(222Rn)会增加患肺癌的危险性。
利用矿工模型的外推表明,氡是第二位致肺癌的因素。
德国7%的肺癌、荷兰4%的肺癌、瑞典4%的肺癌以及美国的10%~15%的肺癌由氡暴露引起。
为了证明这些估计的可靠性,许多国家进行了居室内氡暴露与肺癌关系的流行病学研究。
目前认为居室氡暴露可能导致患肺癌的危险性增加,主要根据从高浓度接触氡矿工的研究结果的外推,尚缺乏直接的生物学证据和分子流行病学调查资料证实。
随着肿瘤分子生物学研究的发展,对肺癌基因的研究已较透彻,确定了许多与肺癌相关的基因,显性基因如ras家族(H-ras、N-ras、K-ras)、myc家族(c-myc、Lmyc、N-myc)、erbB家族(erbB、1erbB2/Her~2/neu);隐性基因如p53基因、Chr3p、Chr5p13~5q14、Chr9p21~9q、视网膜母细胞田基因(Rb),其他基因如raf基因(C-ral-Ⅰ)、jun家族(c-jun、junB)src家族(src、lck)、视黄酸受体基因(RARα、RARβ、RARγ)、磷酸酶(磷酸酪氨酸磷酸酶)等。
自20世纪90年代以来,人们陆续研究氡辐射致肺癌的相关基因,如p53、K-ras、p16、6-氧-甲基嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-MGMT)和hprt基因,试图寻找氡致肺癌的特异性分子标志物。
一、p53基因p53基因发现于1979年,它位于17p13.1,是一个重要的肿瘤抑制基因,其编码一种相对分子质量为53000的磷酸化核蛋白,全长20kb,由11个外显子组成。
P53分为野生型和突变型。
正常组织细胞中,p53为野生型,参与细胞G0~G1期的负调节,从而调控细胞的生长、分化,控制细胞增殖,抑制癌细胞生成;突变型p53基因抑制野生型p53的活性,破坏其对细胞生长、分化的负调控作用,促进癌细胞增殖。
在数种类型的肺癌中,都发现了p53基因的缺失、重排或突变。
突变是非随机的,多发生于外显子5~8的4个高度保守区(117~142、171~181、234~258、270~286位氨基酸残基)。
不同致癌物可留下其特殊印迹(fingerprint)。
Taylor等在分析受高浓度氡辐射的矿工肺癌时发现,p53基因第7外显子的249密码子发生AGG(精氨酸)→ATG(甲硫氨酸)的颠换。
他认为此位点是辐射诱发肺癌的标记物。
但在其后多项研究都不支持有氡特异p53热点突变的存在。
Popp等在研究氡致肺癌p53突变图谱时发现,G→T颠换的p53突变在氡暴露引起的肺癌中有多见,他认为p53基因只能是氡致肺癌早期突变基因,以前过度夸大了p53第3外显子213位密码子多态性在氡致肺癌中的作用。
Yngveson等认为居室内氡暴露似乎与肺癌p53基因较高的突变率有关联。
夏英等报道,接触氡在200~350Bqm-3a-1范围内的7例肺癌病例中,有5例发生了p53基因突变(p53基因突变还可能与肺癌患者的年龄及吸烟史有关)。
他们发现,有2个样品出现G→A碱基颠换突变,突变位置分别为第8外显子的273位密码子和第5外显子的141位密码子;1个样品在209位密码子出现A→T转换突变,编码精氨酸被置换为终止密码子。
随后他们应用PCR扩增、聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和mRNA差异显示方法,从高氡暴露地区居民肺癌组织和正常肺组织中选出有表达差异的基因片段标本进行PCR-SSCP)电泳,结果呈阳性。
其中3例经克隆测序发现有碱基置换。
经反向Northernblot杂交,将肺癌组织表达呈阳性的片段而正常肺组织呈阴性的片段进行克隆测序。
结果7条差异片段经克隆测序后,其中NA7与GenBankEST中的AI208667序列同源性达95%以上;NG2与5条基因序列同源性高达98%;CA1与任何已知基因片段的开放阅读框架同源性都小于70%。
人为CA1可能是一个新的差异基因片段。
但其同肿瘤的相关性需要进一步的实验证实。
杨梅英等以云南锡矿工肺癌切除的癌组织和正常肺组织为样品,用差异显示法比较两种组织差异表达基因,并将其克隆测序。
结果在同一患者的肺癌组织和正常肺组织中发现有30个表达差异的基因片段。
其中,16个片段仅在肺癌组织中表达而不在正常组织中表达;14个片段仅在正常组织中表达而不在肺癌组织中表达。
测定了6个片段的序列,CG2、CG7、CG8、CA5和CC等65个序列在GenBank中未查到有75%同源的序列,被认为是新序列,并在GenBank中登录;CG3与人核糖蛋白127a有95%的同源性。
Schneider等研究发现,原癌基因表皮生长因子受体EGF-R、P53蛋白和P53抗体可在一些氡暴露致肺癌患者中检测到。
这些表达产物可以能过酶联免疫吸附试验检测,所以可作为分子标志物用于氡致肺癌的分子流行病学调查。
但他们未发现这些表达产物在不同肺癌的病理组织学类型、不同年龄、不同暴露程度的肺癌患者血清中有明显升高或降低的现象,所以限制了这3种表达产物作为常规的生物标志物在氡致肺癌分子流行病学调查中应用。
Lutz等述及p53基因突变和表达异常产物可作为氡致肺癌发生发展过程的基础,同样都可作为监测基因操作和蛋白合成的分子标志物用于流行病学调查中。
p53基因发生突变是癌症发展中的必需过程,p53基因的表达异常和基因突变也引起细胞内P53蛋白水平改变,细胞外液和血液中的P53蛋白水平随之升高。
所以血液中血清蛋白P53水平的升高可作为肺癌早期诊断指标。
大量的研究结果表明,随着变异型和野生型的P53蛋白的增加,P53抗体相继产生。
统计分析表明,P53抗体可认为是癌症发展中特异性的生物标志物,其水平的升高与p53基因的突变频率及癌症的恶化程度有关。
二、K-ras基因K-ras基因位于第6和第12号染色体上,属ras基因家族。
Ras基因是原始保守的基因。
Ras家族编码相对分子质量21000的GTP/GDP结合蛋白P21。
P21蛋白与G蛋白有关,在细胞生长刺激信号的传递和细胞生产调节中起作用。
P21接受其上游信号分子传递的生长与分化信号,通过下游效应分子控制细胞的生长与分化。
Ras基因激活机制有三:(1)点突变。
最终有利于P21蛋白与GDP结合,导致信号转导紊乱。
K-ras基因在第12位密码子发生点突变。
(2)基因过表达。
由基因扩增(如肺癌中的K-ras基因扩增)或转录增强引起。
(3)基因插入、转位。
可导致基因有过表达而活化。
Ras基因激活导致ras-P21过量生成,持续将生长信号传入细胞内,造成细胞转化或恶变。
K-ras基因突变率越高,肿瘤进展越快。
在K-ras信号转导途径中,外显子1在密码子12或61发生点突变,产生突变的ras蛋白与GTP结合牢固,中断GTP与GDP循环,给细胞生长传递连续的有丝分裂信号,使细胞从分化状态转为增殖状态,活化的ras蛋白还延长了细胞表面酪氨酸激酶生长因子受体信号存在时间,促进细胞增殖,从而引起肺癌。
但在许多氡暴露致肺癌的流行病学调查中都未发现K-ras基因的突变,此过程可能缺乏突变的ras蛋白介导。
三、p16基因p16基因是一种抑癌基因,位于9p21,全长8.5kb,由2个内含子间隔3个外显子组成,编码相对分子质量为16000的核磷蛋白p16。
该蛋白包含一个148个氨基酸的开放阅读框架,并由4个回钩状重复序列组成其空间构型。
这一构型为维持p16活性所必需。
p16是CDK4和CDK6的抑制剂。
p16的主要作用在于能够抑制CDK4/CDK6介导的Rb基因蛋白产物的磷酸化。
磷酸化的Rb则无活性。
在G1期,CyclinD-CDK4复合物具有激酶活力,促进Rb的磷酸化。
而p16与CyclinD竞争结合CDK4,从而抑制Rb磷酸化,阻止细胞从G1期进入S期。
正常情况下,G1期CDK活性的增加使Rb失活,导致E2F过度表达,并诱导p16相关的转录活动。
因此,p16与CyclinD、CDK4、Rb形成一个反馈调节环路。
p16的失活将导致细胞的过度增殖。
p16点突变较常见于各种类型的癌症中。
在氡暴露致肺癌的过程中,p16肿瘤抑制基因的失活和甲基化起着重要作用。
Gilliland等对70名铀矿工的外周血淋巴细胞DNA用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法进行了NADPH醌氧化还原酶(NQO)、髓过氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)GSTP1、GSTM及XRCC1基因多态性分析,并对从细胞中分离的DNA用甲基化特异性PCR法分析p16的甲基化,发现GSTP1和104bpA至G位点的多态性增加了p16甲基化的危险(OR=4.8,95%CI=1.3~14.2)。
四、O6-MGMT基因人MGMT(hMGMT)基因位于第10号染色体26q上,含有5个外显因子、4个内含子。
碱基组成比例为:A174、C231、G271、T159。
启动子区富含G、C碱基,MGMT增强子结合蛋白(MEBP)与MGMT的增强子结合,上调MGMT表达。
MGMT有基因多态现象。
从大肠菌群到人类细胞系均发现有MGMT蛋白,为单肽结构。
MGMT是DNA修复酶,它是嘌呤甲。