系统性红斑狼疮的诊疗进展

经得到国内外专家的共识并成为研究的热点。在治疗原发病　的同时，防治这些并发症将是进一步提高患者生存时间和生　命质量的保证。　由于ＳＬＥ患病年龄及性别特点的关系，ＳＬＥ患者妊娠一　直是医患双方共同关心的问题。上海仁济医院风湿免疫科对　此的研究走在了国际之前列，通过大样本长期追踪研究的成　功经验是：ＳＬＥ患者是可以获得良好妊娠结局的，前题是：病　情稳定，每Ｅｔ激素剂量≤１０ｍｇ，达１年以上，妊娠期间不停用　泼尼松，若有病情活动，应加大激素用量，因为ＳＬＥ病情活动　对胎儿的影响远远大于激素加量对胎儿的影响。　有关抗磷脂抗体：意大利Ｇｒａｍ　Ｈｕｇｈｅｓ教授及其研究小　组在此领域作了许多开创性的工作，抗磷脂抗体综合征是一　组由抗磷脂抗体介导的临床征象，临床表现除反复的动静脉　血栓，习惯性流产和血小板减少外，非传统因素的心脑卒中，　心脏瓣膜的损伤，Ａｄｄｓｏｎ’Ｓ病，皮肤网状青斑、溃疡、坏疽，肺　动脉高压，均可由抗磷脂抗体介导，提示临床开展抗磷脂抗体　检测的重要性及在临床各科普及此知识的重要性。目前临床　可进行的相关检测有：抗心磷脂抗体（ＡＣＡ）、狼疮抗凝物　（ＬＡ）及其靶抗原　一糖蛋白１（ｐ：一ＧＰ１），结果使一些以上　既往病因不明的疾病得到明确，并施以华法令、肝素的抗凝　治疗。　３、治疗方面：如果说结缔组织病在基础研究和临床检验　技术方面已经取得了很大成果，那么，在治疗方面就更令人鼓　舞。由于治疗方法的改进，结缔组织病尤其是ＳＬＥ，系统性血　管炎，类风湿关节炎等患者的生存率大大提高。目前对此组　疾病的安全诱导缓解，平稳维持病情，显著改善预后，有效预　防复发等方面有了更大进步，这要归功于对传统的治疗方法　如糖皮质激素，免疫抑制剂等不同治疗方法的大量、多中心的　循证学论证结果，如２００５年欧洲抗风湿病联盟（ＥＵＬＡＲ）及　美国风湿病学会（ＡＣＲ）均报道了治疗非危重性狼疮性肾炎　的环磷酰胺小冲击（４００ｍｇ～５００ｍｇ／次，每２周１次）与大剂　量环磷酰胺冲击（８００ｍｇ～１０００ｍｇ／次，每３—４周１次）疗效　相当，而前者不良反应少，导致性腺功能抑制，卵巢功能衰竭，　骨髓抑制副反应小。吗替唛考酚酯，环孢Ａ治疗难治性狼疮　性肾炎，顽固的免疫性血小板减少；激素和免疫抑制剂冲击，　联合大剂量免疫球蛋白静滴（ＩＶＩＧ）治疗严重狼疮血液系统　损伤，中枢神经系统损伤等已积累了越来越多的成功的经验；　而大剂量的激素，免疫抑制剂及血浆置换则是治疗血栓性血　小板减少性紫癜，ＡＮＣＡ相关性血管炎和其它具有高滴度自　身抗体自身免疫病的好方法。　分子生物靶向制剂的开发和临床应用已经初见成效，这　是告别既往治疗结缔组织病完全依赖于激素和免疫抑制剂的　良好开端，是自身免疫病治疗发展的方向。目前正在开发和　已初步应用于临床分子生物靶向制剂有靶向Ｂ细胞、靶向Ｔ　细胞及靶向细胞因子抗体。靶向Ｂ细胞制剂，抗ＣＤ２０单抗　（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，利妥昔单抗），在临床上已经用于对激素、免疫抑　制剂耐药的难治性ＳＬＥ和ＲＡ。其它正在开发的抗Ｂ细胞靶　向制剂还有：抗ＣＤ２２（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ），抗Ｂ淋巴细胞刺激物　（Ｂｌｙｓ）抗体，Ｂ细胞耐受原（ＣＪＰ一３９４）等。靶向Ｔ细胞的制　剂有：ＣＴＬＡ４一Ｉｇ，作用为抑制Ｔ细胞共刺激信号而阻止Ｔ细　胞活化。另外还有靶向补体活化抗体（Ｅｌｕｌｉｚｕｍａｂ）、靶向ＴＮＦ　—ａ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）和靶向ＩＬ一１受体（Ｅｎｔｅｒｎａｃｅｐｔ）的抗体等。　这些靶向生物制剂在阻断自身抗体的产生，降低炎症反应及　阻断组织器官的病理损伤等方面显示了良好的效果，但其远　期效果（如生物制剂的免疫原性使生物制剂疗效降低），安全　性（如长期使用生物制剂导致免疫力降低发生感染，肿瘤　等），市场价格等问题，有待进一步研究。　毋庸质疑，近年弥漫性结缔组织病在全方位的研究进展　令人欢欣鼓舞，及时追踪这些研究进展，探索新方法，新技术，　提高对结缔组织病的诊疗水平，造福于广大患者是我们所追　求的理想和奋斗的目标。　系统性红斑狼疮血液系统损伤的诊治　（参考文献从略）　吕昭萍　，李维佳　（１．昆明医学院第一附属医院风湿免疫科，云南昆明６５０ｏ３２；２．昆明医学院第一附属医院血液科，云南昆明　６５００３２）　中图分类号：Ｒ５９３．２４　１　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００２—１３１０（２００８）０４—００１２—０３　血液系统损伤是ＳＬＥ最常见的临床表现之一，可发生于　ＳＬＥ病程中，也可作为ＳＬＥ首发和唯一表现长期存在。ＳＬＥ　贫血的发生率为８０％以上，其中严重贫血占５３％，溶血性贫　血占１０％一４０％，血栓性微血管性贫血占２％一３％，无贫血　但Ｃｏｏｍｂ试验阳性占１０％。白细胞下降占５０％一６０％（多数　在２．０×１０　／Ｌ～４．０×１０　／Ｌ），血小板下降占２５％～５０％（严　重下降占５％～１０％）。病变可累及红系、粒系及巨核系统，　表现为贫血，白细胞减少，血小板减少。临床以累及一系或二　系较常见，全血细胞均减少较少见。全血细胞减少者，常伴有　骨髓增生低下。以下分类介绍ＳＬＥ血液系统损伤的临床表　现和治疗：　１　贫血几乎所有的ＳＬＥ患者在病程的某一时期均可能出　现贫血。按ＳＬＥ引起贫血的原因可分为免疫性贫血和非免　疫性贫血。　１．１免疫性贫血　１．１．１　自身免疫性溶血性贫血（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ　ＡＩＨＡ）ＡＩＨＡ系自身抗体或补体粘附于ＲＢＣ表面介导的　ＲＢＣ溶解破坏所导致的贫血。根据致病抗体作用于红细胞　时所需温度不同，可分为温抗体型ＡＩＨＡ，冷抗体型ＡＩＨＡ。　ＳＬＥ合并的ＡＩＨＡ归类为继发性ＡＩＨＡ。　１２　【收稿日期】２００８—０９—２０　一座一一讲一～题～一专一　一护　温抗体型ＡＩＨＡ：抗体在３７℃时活性最强。抗体的主要类　型为ＩｇＧ，ＩｇＧ及Ｃ　或单独的Ｃ，，因ＩｇＧ为不完全抗体，被致敏　的ＲＢＣ并不在血管内溶血，而是循环至脾内被单核一巨噬细　胞系统所破坏，称血管外溶血。临床表现：一般渐进性起病，表　现为乏力，头晕，发热，黄疸，尿色深黄。因ＲＢＣ主要在脾内破　坏，脾肿大是该型贫血的特征。临床上较少出现溶血危象。　冷抗体型ＡＩＨＡ：冷抗体在２０℃时最活跃，主要是ＩｇＭ、　ＩｇＡ型抗体，这些抗体为完全抗体，与ＲＢＣ结合后可激活补　体，直接在血管内引起ＲＢＣ的破坏，称血管内溶血。冷抗体　型ＡＩＨＡ可引起阵发性冷性血红蛋白尿，严重时产生溶血危　象，临床表现为发热，恶心，呕吐，腰背痛，血红蛋白尿，严重者　出现头痛，烦躁甚至昏迷。　温一冷抗体型混合型：往往出现严重溶血，多数伴有肝脾　肿大，临床上相对少见。　冷凝集素综合征：遇冷时耳廓、鼻尖、指趾发绀。溶血性　贫血少见，预后相对较好。　Ｅｖａｎｓ综合征：是指免疫性溶血性贫血与免疫性血小板　减少性紫癜同时存在的状况。　ＡＩＨＡ实验室检查：①血常规表现为中一重度正细胞正　色素性贫血，网织红细胞升高；②骨髓增生明显活跃，以红系　增生为主；③血生化：胆红素升高，以间接胆红素升高为主；④　Ｃｏｏｍｂｓ试验：直接法：抗ＩｇＧ，抗ＩｇＧ及Ｃ　或抗Ｃ　抗体阳性；　但有２％～４％自身免疫性溶血病人Ｃｏｏｍｂｓ试验直接法阴　性，目前认为是红细胞表面吸附的抗体过少所致，此时应采用　Ｃｏｏｍｂｓ试验间接法检测。　ＡＩＨＡ的治疗：①糖皮质激素：ＳＬＥ并发的自身免疫性溶　血性贫血，糖皮质激素治疗有效率达７０％，泼尼松１ｍｇ～１．５　ｍｇ／ｋｇ．ｄ。治疗１０ｄ开始网织红细胞下降，血红蛋白及红细胞　计数升高，上升至正常水平后原剂量维持２～４周后逐渐减　量。重度溶血性贫血或病情进展快时，可用大剂量糖皮质激　素冲击治疗，如甲泼尼龙１ｇ／ｄ，连用３ｄ，然后改为常规剂量；　②免疫抑制剂：对糖皮质激素治疗无效或需大剂量糖皮质激　素才能维持病情稳定者时，加用免疫抑制剂，如环磷酰胺　５０ｍｇ—ｌＯＯｍｇ／ｄ　Ｅｌ服或每２周４００ｍｇ静滴，硫唑嘌呤１ｍｇ～　２ｍｇ／ｋｇ．ｄ；③达那唑：人工合成雄激素，与糖皮质激素合用　于难治性ＳＬＥ免疫性溶血性贫血，２００ｍｇ　ｔｉｄ，服药期间应监测　肝功；④脾切除：脾是产生自身抗体的器官，又是致敏红细胞　破坏的场所，对需大剂量糖皮质激素才能维持或有糖皮质激　素禁忌的ＡＩＨＡ患者可考虑脾切除，有效率约５０％一６０％；⑤　静脉注射免疫球蛋白（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ＩＶＩＧ）：严　重的ＡＩＨＡ，或不能耐受糖皮质激素副作用患者，或合并严重　感染时，ＩＶＩＧ是一安全有效的方法，常与糖皮质激素，免疫抑　制剂合用。作用机制为封闭巨噬细胞上的Ｆｃ受体，使红细胞　破坏减少。用法：４００ｍｇ／ｋｇ．ｄ，连用３～５ｄ；⑥输血：由于患者　体内存在的自身抗体可使输入的红细胞迅速溶解破坏，原则　上不输血，若发生溶血危象或极重度贫血危及生命者，应输入　洗涤ＲＢＣ；⑦血浆置换：对以上治疗效果不佳的危重患者可　行血浆置换治疗，以暂时减轻症状。　１．１．２再生障碍性贫血（Ａｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ　ＡＡ）　病因及病机：①药物引起：如病程中使用硫唑嘌呤，羟氯　喹，环磷酰胺；②免疫异常：患者体内存在自身抗体，可抑制红　细胞集落形成单位（ＢＦＵ—Ｅ），使骨髓造血障碍；Ｔ细胞免疫　紊乱：ＣＤ　＋分泌ＩＮＦ，ＩＬ一２，抑制骨髓造血功能。总的说来，　ＳＬＥ合并再障临床相对少见。　实验室检查：①全血细胞减少，正细胞正色素性贫血，中　性粒细胞减少，淋巴细胞增高，网织红细胞减少；②骨髓象：骨　髓增生减低，造血组织与脂肪组织比值小于２：３；粒系、红系　及巨核系均减少，淋巴细胞相对增加。　治疗：①糖皮质激素：泼尼松６０ｍｇ／ｄ；或大剂量甲泼尼　龙１ｇ／ｄ，共３ｄ，以后每３日减量５０％，至维持量（０．１ｍｇ一０．２　ｍｇ／ｋｇ．ｄ）进行维持；②环孢素Ａ：能高度抑制Ｔ细胞功能，使　Ｔｈ／Ｔｓ比例正常，使Ｔｓ对骨髓造血的抑制作用减弱。此外，　环孢Ａ素有间接的缩血管效应，此与其高血压、。肾毒性的不　良反应有关。剂量３ｍｇ～５ｍｇ／Ｋｇ．ｄ，分２次服，间隔１２ｈ。至　少用药３月，有效后逐渐减量。用药期间注意监测血药浓度，　使血浓度维持在２００ｎｇ～４００ｎｇ／ｍｌ为宜，若＞５００ｎｇ／ｍｌ则会　产生较大的不良反应。若ｃｒ水平持续升高，应减少用量。副　作用有高血压，氮质血症，多毛，牙龈肥大等；③雄激素：司坦　唑醇２ｒａｇ，ｔｉｄ或十一酸睾酮４０ｒａｇ　ｔｉｄ；④环磷酰胺或硫唑嘌　呤，与糖皮质激素合用。环磷酰胺５０ｍｇ　ｑ．ｄ，硫唑嘌呤５０ｍｇ　一１００ｍｇ／ｄ；⑤血浆置换（Ｐｌａｓｍａ　ｐｈｅｒａｓｉｓ），能有效地清除自身　抗体，对自身抗体所致的ＳＬＥ再障效果明显。　１．２非免疫性贫血　１．２．１慢性病性贫血（Ａｎｅｍｉａ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＣＤ）　慢性病性贫血是ＳＬＥ最常见的贫血原因。　发病机制：①慢性炎症刺激了单核一巨噬细胞系统　（ＭＡＳ），ＭＡＳ增生活跃，吞噬破坏了过多的ＲＢＣ。②ＭＡＳ铁　释放异常，造成缺铁。③ＩＬ一１抑制促红细胞生成素（ＥＰＯ）　的合成。＠ＳＬＥ疾病本身骨髓对ＥＰＯ反应能力降低。　实验室检查：①血常规：正细胞正色素贫血或小细胞低色　素贫血，网织红细胞计数正常或减少。②骨髓象：基本正常。　③铁代谢：血清铁降低，总铁结合力正常或降低，铁饱和度降　低，血清铁蛋白升高。　慢性病性贫血的治疗：针对ＳＬＥ原发病治疗。　１．２．２肾脏病性贫血（Ａｎｅｍｉａ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）　ＳＬＥ　肾脏病性贫血发病机制：①肾脏促红细胞生成素　（ＥＰＯ）产生减少导致骨髓红系增生减少；②尿毒症毒物干扰　ＲＢＣ膜的ＡＴＰ酶功能，使ＲＢＣ脆性增加，ＲＢＣ破坏增加；③　摄人减少，吸收不良，出血，血液透析等导致铁、Ｖｉｔ　Ｂ　叶酸　缺乏。　实验室检查：①患者有中一重度贫血，可呈正细胞正色　素、小细胞低色素或巨幼细胞贫血；②骨髓：增生正常或轻度　升高，红系增生正常。　治疗：①治疗原发病和尿毒症；②给重组人ＥＰＯ，５０ｕ～　１５０ｕ／ｋｇ．ｄ，ｉｈ；③补铁、ＶｉｔＢ】２、叶酸。　２　白细胞（ＷＢＣ）减少是ＳＬＥ常见的血液系统异常征象，有　５０％～６０％ＳＬＥ患者ＷＢＣ＜４．５×１０　／Ｌ但严重的ＷＢＣ减少　并不多见。ＷＢＣ减少可分为粒细胞减少或淋巴细胞减少。　２．１中性粒细胞减少（Ｎｅｕｔｒｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ；ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）　中性粒细胞减少原因及机理：①产生抗中性粒细胞抗体，　导致外周血及骨髓粒细胞减少；②细胞免疫功能异常，ＳＬＥ病　人的Ｔｓ细胞抑制骨髓粒细胞一巨噬细胞集落形成单位（ＣＵＦ　

一、SLE的病因及发病机制

系统性红斑狼疮 (system ic lupus erythem atosus，SLE ) 是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE 的发病机制中有多种因素的参与， 其机制可能与患者体内致病性自身抗体、 免疫复合物及Ｔ细胞和自然杀伤（Natural Killer，ＮＫ）细胞功能失调有关。其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下 ，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。

1、遗传因素

SLE 的易感性与遗传因素有关，Deapen 等对患有 SLE 的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25％，而双卵双胞胎的同病率仅为 2％。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与 SLE 的发病有关，其 中Johanneson 等仅在1 号染色体上就检测到了6个优势对数评分 (Log score) 超过 1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SL E的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的。

2、免疫因素

SLE 患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关。C D 4+C D 25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的 T 细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌 IL-10、TGF-B 等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD 4+和CD 8+T 细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4，CTLA

2021 年

4 月

-122・

第

42卷第

2期

Vol. 42Apr. 2021

No. 2 2021牡丹江医学院学报

Journal of MuDanJiang Medical Lniversity

系统性红斑狼疮与感染关系的研究进展

阮子培1

,张景利2

,张晓敏2

(1.牡丹江医学院

;2.牡丹江医学院附属红旗医院风湿免疫科

，黑龙江牡丹江

157011)

摘要：系统性红斑狼疮

(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种具有广泛临床和血清学表现的慢性自身免疫性疾病

,

累及多个器官及系统

，并可能导致严重的并发症

，甚至是死亡

。感染在系统性红斑狼疮中很常见

，是

SLE患者发病和死亡的

重要原因

。SLE患者的感染部位分布广泛

，感染类型及病原体与普通人群相似

。最常见的感染部位是肺部

，其次是上呼吸道

、

泌尿系

、皮肤及软组织等

。遗传因素

、免疫缺陷及皮质类固醇或免疫抑制剂的使用使某些

SLE患者易发生感染

，且免疫抑制

治疗可能重新激活感染或使狼疮恶化

。本文总结了目前

SLE患者所面临的感染风险

、病原体以及危险因素

。

关键词：系统性红斑狼疮

;感染

;病原体

;危险因素

中图分类号：R593.24+1文献标识码：A 文章编号：1001-7550( 2021) 02-0122-04

系统性红斑狼疮

(systemic lupus erythematosus,

SLE)是一种累及多器官、多系统的慢性自身免疫性

疾病

,主要影响育龄期女性［1］。SLE的临床表现由

系统性炎症和组织损伤引起

，并可能导致严重器官

损害

，如果未及时治疗

,可能导致死亡⑵。目前

，系

统性红斑狼疮的确切病因尚不清楚

，普遍认为免疫

系统、性激素和环境因素之间复杂的相互作用，加上

遗传易感性和表观遗传修饰作用

，是其发病的主要

原因。其中感染作为环境因素，在具有遗传易感性

个体中诱导或促进系统性红斑狼疮的发病和恶

化［3］。本文综述了系统性红斑狼疮患者感染的风

系统性红斑狼疮儿科诊疗

摘要】目的 讨论系统性红斑狼疮儿科诊疗。方法 根据患儿临床表现结合检查结果进行诊断并治疗。结论 在每个红斑狼疮的病人治疗期间，要注意监测疾病活动性及治疗反应，尤其要注意各种毒副反应，定期测定血象、尿液、肝功能等有关检查。系统性红斑狼疮合并肝损害在临床上很常见，引起肝损害的原因亦不相同，临床上应注意鉴别并及时处理。

【关键词】系统性红斑狼疮 诊断 治疗

系统性红斑狼疮是一种炎症性病变涉及许多系统和脏器的全身结缔组织病。患儿体内存在多种自身抗体，以学龄期儿童发病为多见，女性占绝大多数。

1临床资料

1.1一般资料

对2008年3月～2011年10月确诊的14例SLE患儿的病史进行回顾性分析。结果 14例患儿中男5例、女12例。首发症状以面部皮疹、发热、关节肿痛、肢端红斑多见。儿童SLE多发于青春期,女性多见。男性患儿发病年龄较女性早,临床症状重,器官受累多,肾脏受累突出,病情进展快。现就系统性红斑狼疮儿科诊疗的常见问题分析如下。

1.2临床表现

1.2.1全身症状 常有不规则发热，热型可为持续高热或低热，高热低热交替，间歇发热。发热高低与起病急缓有关。其他全身症状为食欲不振、无力和体重下降。

1.2.2皮肤症状 其典型症状为面部鼻梁和双颊有蝴蝶状斑。皮疹也可见于四肢暴露部位，对日光敏感，常表现为皮肤潮红，红色斑丘疹、急性丹毒样、大疱样、糜烂结痂，紫癜及出血斑等，可有脱屑，后期可出现皮肤萎缩，局部有色素沉着或减退。少数患儿还出现脱发。口腔及鼻前庭黏膜可出现溃疡和糜烂。

1.2.3关节症状 最常见为关节痛，亦可兼有肿胀，间歇或持续存在，并伴有活动受限，但发生畸形者少见。

1.2.4肾脏病变表现为蛋白尿、血尿及管型尿。部分患者可出现明显水肿，后期可出现氮质血症、尿毒症和高血压。