急危重症医生必知：高毒力肺克（一文理清）肺炎克雷伯菌是一种临床常见的条件致病菌，常寄居于人体的呼吸道、肠道、皮肤等部位，可引起多种感染。
因此，该菌在各类临床标本中检出率较高，是临床重要的条件致病性革兰阴性杆菌。
根据其毒力特征，目前有两种类型，即经典肺炎克雷伯菌（cKP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）。
与cKP不同，hvKP主要感染社区的健康个体，且具有感染灶多发、病情进展迅速、预后差等特点，这给临床诊断和治疗均提出了更高的要求。
一项发表在《美国微生物学会》期刊上的综述，围绕hvKP 人口统计学、流病数据、临床特征及诊断治疗做了详细解析，本文将从人口统计学、流病数据出发，整理出综述中的重要内容以飨读者，以助大家更好地了解hvKP，提升临床诊疗水平。
消化道是最主要的定植部位，不同地区的定植率差异较大肺炎克雷伯菌是肠杆菌中的一种，在正常动物、人类微生物群或各种环境栖息地都有分布，通常存在人体体表、鼻咽部及肠道等处，肠道是该细菌定植的常见部位。
需要注意的是，肺炎克雷伯菌的获得和定植是感染的必要条件，但不一定导致感染发生，如hvKP能够在免疫系统正常的健康个体中出现，有感染的风险，而cKP在这一人群中并不常见，虽然健康个体可以被cKP定植，但很少发生感染。
相比之下，被hvKP定植的健康个体发生感染风险要大得多。
从整体数据来看，肺炎克雷伯菌在肠道、鼻咽部以及腋窝等部位均可定植，其中消化道是最主要的定植部位，且不同地区的定植率差异较大。
在西方国家社区的健康个体中，肺炎克雷伯菌结肠定植发生率为5%-35%。
1%-5%健康人群鼻咽部有肺炎克雷伯菌定植，且鼻咽部定植率随年龄增长而增加，鼻咽部定植率与较差的卫生状况、食物/水污染增加、年龄、吸烟、饮酒及居住在农村等因素有关。
在马来西亚、新加坡、中国台湾、中国香港、中国大陆、日本、泰国和越南等地区，健康成人粪便中的肺炎克雷伯菌定植率分别为87.7%、61.1%、75%、58.8%、57.9%、18.8%、52.9%和41.3%。
此外，在皮肤也发现了肺炎克雷伯菌定植，美国一项研究发现其腋窝定植率高达50%。
由于缺乏统一的鉴定标准，相关流行病学研究很难区分cKP和hvKP，故获得hvKP的定植率数据有一定挑战性。
一项针对健康韩国人的结肠定植研究表明，hvKP定植率为4.6%。
另一份报告显示，马来西亚、新加坡、中国台湾、中国香港、中国大陆、日本、泰国和越南健康个体估算hvKP菌株定植率分别为14.1%、14.9%、11.3%、12%、11.7%、16.7%、2.7%和0%。
此外，研究数据提示，一定比例的亚洲人群出现hvKP定植。
需要注意的是，在医疗卫生环境中，包含cKP在内的各种革兰阴性杆菌常定植于人体黏膜与皮肤表面，这与抗菌药物使用、留置装置、疾病严重程度、住院时间延长等因素有关。
因此，在这些环境下，医护人员做好手卫生管理，有效切断传播途径之一的经手传播病原体，能够降低感染发病率。
高毒力肺炎克雷伯菌的感染方式及途径hvKP感染最初定义的特征之一是在社区内获得。
目前，hvKP社区内获得机制尚未明确，但根据cKP和其他肠杆菌科细菌数据分析，有可能与被污染的水或食物、人与人之间传播（如家庭成员或性伴侣等密切接触）、人畜共患传播等有关。
尽管大多数hvKP感染是在社区获得的，但医院内感染发生率也在逐渐增加，引发关注。
对于一些hvKP感染，侵入途径似乎很简单。
微量或大量吸入口咽定植的肺炎克雷伯菌可导致肺炎；结肠/会阴定植可通过上行途径导致尿路感染，但这种感染方式并不常见；在医疗环境中，黏膜或上皮屏障（如气管插管、手术切口和导管）的破坏可能会导致细菌进入。
然而，对于大多数hvKP感染者来说，最初的入侵部位尚不清楚。
迄今为止，大多数hvKP感染是社区获得性的，且通常发生在没有明显黏膜或上皮屏障破坏的健康宿主身上。
由于肝脓肿是最常见的感染性综合征，推测hvKP能穿过肠黏膜并通过门静脉进入肝脏定植，似乎是一种合理的解释。
不过肠道血管屏障的存在，大多数时候能够保护宿主免受肠道微生物群病原体的任意进入。
虽然某些致病微生物，如伤寒沙门氏菌血清型，已突变出能够在正常肠黏膜上转移的能力，部分由III型分泌系统介导，但感染人类的hvKP菌株似乎暂无此类突变，因为定植并不一定会导致感染。
一名既往健康的 24 岁越南男性的腹部 CT ，扫描图像显示原发性肝脓肿（红色箭头）并转移至脾脏（黑色箭头）。
因此，针对hvKP跨越人的黏膜和/或上皮屏障的相关机制，该综述认为，一种可能性是与金黄色葡萄球菌类似的机制，即通过皮肤中的隐匿破坏进入，导致菌血症并随后传播到远处。
另一种可能性是，定居在肠道的hvKP滴度大小是穿过肠黏膜的关键因素。
有实验结果表明，口服氨苄西林或阿莫西林治疗（对肺炎克雷伯菌无效的药物）与随后的hvKP感染风险增加相关，这一结果支持了本假设。
如果肠道定植hvKP滴度大小确实是促进感染的一个重要因素，那么随着抗生素使用的增加，hvKP对抗生素的耐药性越来越强，预计感染风险将增加，尤其是在医疗环境中。
此外，宿主的遗传差异性也可能增加hvKP与肠道结合和/或易位。
更好地理解hvKP进入宿主的机制将有助于采取预防策略。
有实验表明，hvKP菌株能够跨人肠上皮细胞系和小鼠结肠上皮细胞。
一些细菌因子已经被确定可以促进细菌通过肠道屏障。
通过实验，Tu等人发现细菌因子可能有助于细菌的进入和/或繁殖。
在小鼠体外模型中，血清淀粉样蛋白（SAP）可以帮助cKP菌株Ca043（一种临床分离株）跨单层肠上皮细胞的转运，但是用于识别这些因素的模型可能无法很好地解释这一结论，因为其识别出的细菌因子并非为hvKP特异性，也存在于cKP中，在某些情况下，也存在于其他肠杆菌科中。
与hvKP相比，这些病原体可以在肠道定植，但需要明显的黏膜破损才可进入。
因此，单凭这些细菌因子似乎无法导致hvKP进入引发感染。
矛盾的是，使用hvKP菌株52145（一种临床分离株）的研究表明，荚膜会阻碍细菌进入人肺泡腺癌基底上皮细胞（A549细胞），同时使用未识别的肺炎克雷伯菌菌株的研究证明，荚膜会阻碍细菌对回盲部上皮细胞的侵袭，至少部分原因是荚膜会降低细菌的粘着性。
关于hvKP菌株荚膜生成的增加对于细胞侵袭的影响，有待进一步研究。
高毒力肺炎克雷伯菌感染的发病机制▌菌株的生长与生存hvKP菌株比cKP菌株更能抵抗吞噬作用、中性粒细胞和补体介导的活性以及中性粒细胞细胞外陷阱（NET）。
与cKP菌株相比，hvKP 菌株在体外人体体液中更易繁殖，并且其在多种感染模型中毒力更强。
•RmpA、RmpA2和荚膜的产生：荚膜是公认的cKP毒力因子。
hvKP表型的关键特征是增加荚膜多糖产量的能力。
这主要是由RmpA 和/或RmpA2导致的。
RmpA和/或RmpA2是位于hvKP毒力质粒上的特异性因子，也是导致hvKP菌株比cKP菌株毒力更强的关键因素。
•荚膜类型：在多种荚膜类型中，K1和K2荚膜类型与非K1/K2类型相比具备更强的毒力。
•hvKP也通过产生铁载体增加毒力。
hvKP菌株可产生4种不同铁载体：肠杆菌素、沙门菌素、耶尔森杆菌素和需氧菌素。
用hvKP菌株进行的铁载体定量测定表明，hvKP菌株比cKP菌株产生更多的铁载体，这使得hvKP在小鼠感染模型中有更大的致死率。
•聚乙二醇-344（PEG-344）、大肠杆菌菌素、LPS、亚碲酸盐和银电阻、cAMP受体蛋白等都使得hvKP具有更强的毒力。
▌转移扩散hvKP菌株比cKP菌株更容易发生多部位感染和/或转移性传播。
cKP和肠杆菌科其他成员很少因菌血症在次要部位感染，除非宿主免疫力低下（如中性粒细胞减少症）。
hvKP菌株感染多个部位的主要途径是血液，但尚不清楚这是否发生在进入时和/或建立主要感染部位（如肝脓肿）时，可能两种机制都在运作。
总之，侵入血液并在宿主发生免疫反应后存活是必经的第一步。
另外，hvKP菌株对补体的杀菌活性有抵抗力。
然而，肠杆菌科中大多数致病菌也能引起菌血症，并且对补体的杀菌活性以及血液中的其他宿主免疫反应具有抵抗力。
这表明hvKP从血液中入侵组织的效率更高。
发生这种情况的机制还没有完全确定，尽管目前用于研究hvKP的动物模型可以测量菌血症及其随后扩散的器官或部位，但在细胞水平上可直接测量血流中hvKP组织入侵的模型可以帮助识别全身组织入侵相关的潜在因素。
肝脏和门静脉的血栓性静脉炎被认为与肝脓肿有关，但这种并发症只能说明感染扩散到肺部，除非同时存在动脉导管未闭。
此外，肝脏和门静脉的血栓性静脉炎和转移性扩散也被认为与其他细菌性病原体引起的肝脓肿有关，尽管不太常见。
hvKP菌株被证明能够在中性粒细胞内存活，并延迟细胞凋亡达24小时，而静脉注射受感染的中性粒细胞可导致传播性感染，但尚不清楚所注射的中性粒细胞的完整性是否在注射后得以维持。
另外，cKP 菌株也被证明能够在巨噬细胞内存活并引发细胞凋亡。
Colibactin毒素大肠杆菌产生的一种毒素，与脑膜扩散有关，目前尚不清楚这类传播是由Colibactin毒素直接介导还是由菌血症程度决定。
应该注意的是，从脑膜炎患者身上分离的hvKP菌株NTUH-K2044并不产生Colibactin毒素。
▌关于hvKP与组织损伤、恶性肿瘤的关系hvKP感染通常导致脓肿形成。
迄今为止对其相关细菌或宿主因素的了解有限，目前最明确的因素是大肠杆菌毒素，其已被证明具有遗传毒性，能导致DNA损伤和细胞死亡。
一些研究发现，与没有肝脓肿或由非肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿患者相比，由肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿患者患结肠癌的风险增加。
由于一些肺炎克雷伯菌菌株，包括hvKP，可以产生基因毒素，因此有人推测这些菌株是致病菌。
▌宿主易感风险因素1.种族虽然所有种族群体均可发生hvKP感染，但尤其流行于亚洲人、太平洋岛民和西班牙人的西方国家。
一种解释可能是由于地理学意义上的病原体暴露、获得和定植（感染后必经进程），导致亚洲人更容易感染hvKP。
另外，在亚洲人、太平洋岛民和西班牙人中普遍存在但不明显的潜在基因突变也可能是原因之一。
这一推测与一则病例报告相一致，该报告涉及一对日本父子，他们因hvKP而发生感染，但母亲仅发生定植。
此外，另一份来自新加坡的报告表明，遗传背景可能影响hvKP感染的发生。
在报告纳入的70名肝脓肿患者中，有67例可能是由hvKP 引起。
虽然印度人占总人群7.4%，但感染者中仅1.4%为印度人，且多为糖尿病患者。
然而，饮食差异和殖民差异等潜在因素并未纳入考虑。
相反，在法国的一项研究中，14名因hvKP引起肝脓肿的患者中，5名是高加索人，6名是非洲人，只有3名是亚洲人。
因此，还需要更多数据来支撑遗传变异对hvKP感染的影响。
这些数据对制定预防策略和控制感染具有重要意义，我们仍在推测其潜在机制。
