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共刺激分子功能引言共刺激分子是一类具有调节免疫反应和炎症过程功能的细胞因子。
它们在免疫调节、病毒感染和癌症治疗等多个领域具有重要作用。
本文将深入探讨共刺激分子的功能及其潜在应用。
共刺激分子的定义与分类共刺激分子是免疫细胞表面或细胞内的受体蛋白，能够调节T细胞活化和免疫应答。
根据其调节机制和受体家族的不同，共刺激分子可分为多个亚类。
典型的共刺激分子包括CD28家族、TNFR家族和B7家族等。
CD28家族CD28家族是最早发现的共刺激分子家族。
该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA等受体。
CD28与抗原呈递细胞上的B7-1和B7-2结合，通过激活信号通路促进T细胞的活化和增殖。
而CTLA-4则起到负向调节T细胞活性的作用。
PD-1在病毒感染和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
ICOS和BTLA在T细胞辅助功能中扮演重要角色。
TNFR家族TNFR家族的共刺激分子主要通过与其配体结合激活信号通路，调节T细胞活化和功能。
该家族包括CD27、OX40、4-1BB、GITR等受体。
CD27在记忆T细胞形成和存活中起重要作用。
OX40和4-1BB能够增强T细胞的存活和功能，对抗病原体感染和肿瘤具有重要意义。
GITR也能增强T细胞应答，抑制免疫耐受。
B7家族B7家族是共刺激分子中最具代表性的家族，包括CD80、CD86、PD-L1、PD-L2等受体。
CD80和CD86是B7家族中最早被发现的成员，它们与CD28和CTLA-4结合，调节T细胞活化和免疫耐受。
PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，通过与PD-1结合抑制T细胞活化。
该家族在肿瘤免疫逃逸和自身免疫疾病中具有重要作用。
共刺激分子的功能机制共刺激分子通过与其受体结合，调节T细胞免疫应答和免疫耐受。
它们在T细胞活化、增殖、分化和存活等方面发挥重要作用。
1.T细胞活化：共刺激分子与受体结合后，可以激活多个信号通路，包括NF-κB、MAPK和PI3K/AKT等通路，从而促进T细胞活化和效应分子的表达。
免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用研究进展魏智民;陈寅;焦顺昌【摘要】Immune checkpoint inhibitors are fully humanized monoclonal antibodies, which mainly target programmed death-1 (PD-1),programmed death ligand-1(PD-L1)and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4(CTLA-4).The inhibitors are approved for the treatment of patients with non-small cell lung cancer with effective and durable responses.This review summarized the mechanism and the clinical progress of these drugs in treatment of lung cancer,and the prognostic and predictive roles of related biomarkers.%免疫检查点抑制剂是一类针对细胞程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)以及毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的人源化单克隆抗体药物.在非小细胞肺癌患者的治疗方面,免疫检查点抑制剂表现出了显著且更加持久的疗效.本文就当前这类药物在肺癌治疗中的作用机制、临床研究最新进展以及相关生物标志物的预后和预测作用进行综述.【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》【年(卷),期】2018(017)005【总页数】6页(P383-388)【关键词】生物标志物;免疫检查点;免疫治疗;肺癌【作者】魏智民;陈寅;焦顺昌【作者单位】解放军总医院肿瘤内科,北京100853;解放军总医院肿瘤内科,北京100853;解放军总医院肿瘤内科,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R563在我国，肺癌在男性中的发病率和病死率均占所有恶性肿瘤的第1位，在女性中的发病率占第2位，病死率占第1位。
第１２卷 第４期２０２１年７月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．４Ｊｕｌ． ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ我国是原发性肝癌（肝癌）大国，每年新发肝癌例数达50万以上。
肝癌是我国肝移植的主要适应证之一，占成人肝移植原发病比例高达45.3%[1]，肝癌肝移植术后复发仍是影响我国成人肝移植受者长期生【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是肝移植主要适应证之一，但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效。
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫抑制分子，PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用。
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段之一，但能否用于肝移植受者仍存在较大的争议，其有效性和安全性仍有待研究。
本文对PD-1/PD-L1在移植肝组织的表达、PD-1/PD-L1诱导移植免疫耐受的机制以及PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌肝移植中的临床应用做一综述。
【关键词】 程序性细胞死亡蛋白1；肝移植；免疫耐受；免疫检查点抑制剂；原发性肝癌；纳武单抗；帕博利珠单抗；阿替利珠单抗；度伐单抗【中图分类号】R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）04-0015-05·综述·PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用陆晶 徐军明【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation. However, postoperative recurrence of liver cancer severely affects the long-term clinical efficacy of liver transplantation. Programmed cell death protein 1 (PD-1) is an immunosuppressive molecule. Activation of PD-1/programmed cell death protein-ligand 1 (PD-L1) signaling pathway plays a pivotal role in the immune tolerance of grafts. In recent years, immune checkpoint inhibitor(ICI), such as PD-1/PD-L1 inhibitor, has become one of the effective approaches to treat advanced liver cancer, whereas ICI can be applied in liver transplant recipients is highly controversial, and the efficacy and safety remain to be studied. In this article, the expression of PD-1/PD-L1 in liver allograft tissues, the mechanism of PD-1/PD-L1 inducing transplantation immune tolerance and clinical application of PD-1/PD-L1 inhibitor in liver transplantation for liver cancer were reviewed.【Key words 】 Programmed cell death protein 1; Liver transplantation; Immune tolerance; Immune checkpoint inhibitor; Primary liver cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Atezolizumab ; DurvalumabRole of PD-1/PD-L1 signaling pathway in immune response of liver transplantation Lu Jing, Xu Junming. Department of General Surgery, Shanghai General Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China Corresponding author: Xu Junming, Email: xjmsh@DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2021.04.015基金项目：国家自然科学基金面上项目（81970568、81670595）作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院普通外科作者简介：陆晶，男，1997年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email ：lujing100@通信作者：徐军明，男，1971年生，博士，主任医师，研究方向为肝移植，Email ：xjmsh@存率的主要因素，预防及治疗肝癌肝移植术后复发是一项有待临床研究的重大课题。
PD—1／PD—L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展PD-1/PD-L1信号通路是T细胞免疫反应过程中的一对协同刺激分子，通过负性调节T淋巴细胞活化、增殖和效应功能诱导抗原特异性T细胞凋亡，发挥免疫抑制作用。
研究发现PD-L1在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调，提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸，因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤治疗研究的新热点，其中抗PD-1单克隆抗体（Keytruda）的临床疗效研究为乳腺癌尤其是转移性三阴性乳腺癌的治疗带来了突破。
目前，已有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验，用于各类癌症的治疗，疗效显著。
乳腺癌是一組多基因参与的高度异质性肿瘤，在全球特别是发达国家中发病率居高不下。
在我国乳腺癌是女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六，且中国的乳腺癌发病年龄趋于年轻化[1]。
乳腺癌目前临床常用治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。
由于乳腺癌个体差异大，部分亚型如三阴性乳腺癌治疗手段单一，故寻找新的治疗靶点对乳腺癌有重要意义。
免疫逃逸是肿瘤的典型生物学特征[2]，肿瘤免疫疗法相关科学研究不断突破，针对各类肿瘤特定免疫分子的药物相继研发成功并投入临床试验，乳腺癌的治疗产生新方向。
PD-1/PD-L1是一对免疫共刺激分子，在T细胞的活化增殖过程中发挥负调作用[3]。
目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点，相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展，其中抗PD-1抗体pembrolizumab（MK-3475）和Nivolumab（BMS-936558）已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤[4]。
在部分针对PD-1/PD-L1的免疫疗法临床试验中显示出了针对晚期或转移性乳腺癌的良好疗效[5]，使乳腺癌的免疫治疗成为可能。
本文就PD-1/PD-L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展做一综述。
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：孟倩丽，吕正．ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２１，４１（１）：１ ５．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２１．０００１【述评】ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究进展△孟倩丽 吕正欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：孟倩丽（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００３ ０９７９ ５３５９），女，１９７６年３月出生，山东济南人，博士，研究员，博士研究生导师，广东省眼病防治研究所办公室主任，美国约翰霍普金斯大学访问学者。
中国医师协会眼科医师分会葡萄膜炎与免疫专委会委员、中国女医师协会眼科专委会青年委员、中国老年保健医学研究会眼科疾病防治分会委员。
发表ＳＣＩ及核心期刊论文４０余篇，参编著作２部。
获教育部科技进步二等奖，入选广州市首批珠江科技新星。
研究方向：眼底病及葡萄膜炎。
Ｅ ｍａｉｌ：ｍｅｎｇｑｌｙ＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２０ １０ ２６修回日期：２０２０ １１ ２９本文编辑：王燕△基金项目：广东省自然科学基金项目（编号：２０１９Ａ１５１５０１０６９７）；广州市科技计划项目（编号：２０２００２０３０４００）；广东省医学科学技术研究基金项目（编号：Ａ２０１９３８０）作者单位：５１００８０ 广东省广州市，广东省人民医院（广东省医学科学院）眼科，广东省眼病防治研究所（孟倩丽，吕正）；５１５１００ 广东省广州市，华南理工大学医学院（孟倩丽，吕正）【摘要】 免疫疗法的深入研究及广泛应用显著推动了肿瘤学的发展。
其中针对程序性死亡分子 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １，ＰＤ １）和细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原 ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４，ＣＴＬＡ ４）的免疫治疗药物已成为生物制药和肿瘤治疗领域的研究热点。
PD-1——重要的免疫检查点程序性死亡分子(Programmed death-1, PD-1)又名，是继发现之后又一个重要的负性共刺激分子。
它的配体，又名CD274，同属CD28/B7超家族。
PD-1与其配体结合后，传导的负性共刺激信号能抑制T淋巴细胞增殖，在调节T细胞活化和免疫耐受过程中发挥关键作用，对防止自身免疫病的发生、发展起重要作用。
1. PD-1的结构PD-1是在T细胞杂交瘤细胞株进行活化诱导的细胞程序性死亡过程中被发现，因此得名[1]，属B7-CD28家族成员之一、PD-1基因位于人类染色体2q37上，所编码的蛋白是一种相对分子质量为50 kDa-55 kDa的I型跨膜糖蛋白，由于缺乏在近膜处能形成同源二聚体的半胱氨酸，以单体形式表达于细胞膜表面。
PD-1蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区组成。
其中，胞外区含有一个免疫球蛋白可变区结构域。
PD-1胞内区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM）及免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based Switch motif, ITSM），这两种基序各含有1个酪氨酸。
当PD-1与其配体结合时，两个酪氨酸均发生磷酸化，但是ITIM并不转导PD-1信号通路的抑制信号，只有ITSM的C末端酪氨酸的磷酸化可使PD-1发挥调控作用。
2.PD-1的表达PD-1主要在活化的CD4+和CD8+T细胞，活化B细胞、自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T细胞、树突细胞（DC）及活化的单核细胞中表达，并与它们的分化和凋亡密切相关。
PD-1的表达可被TCR或B细胞受体诱导，肿瘤坏死因子可增强PD-1的表达。
PD-1的广泛表达提示其在维持机体负性免疫应答中具有必不可少的作用。
3.PD-1的配体PD-1的配体主要有PD-L1和，其中PD-L1是主要配体[2]，在多种恶性肿瘤中高表达。
CTLA-4与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌新进展陈启立综述路会侠审校大理大学第一附属医院妇产科，云南大理671000【摘要】免疫检查点抑制剂(ICIs)是可调节免疫反应。
细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4(CTLA -4)和程序性死亡受体1(PD -1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)对应的免疫检查点抑制剂已在临床抗肿瘤中展现出极大优势。
免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点通路，激活免疫细胞识别和杀伤的功能治疗子宫内膜癌，从而达到抗肿瘤效果，应用前景广阔。
【关键词】程序性死亡受体1；程序性死亡受体配体1；细胞毒性T 淋巴细胞抗原4；子宫内膜癌；免疫检查点抑制剂【中图分类号】R737.33【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）02—0301—04Progress of CTLA-4and PD-1/PD-L1immune checkpoint inhibitors in the treatment of endometrial carcinoma.CHEN Qi-li ，LU Hui-xia.Department of Gynaecology and Obstetrics,the First Affiliated Hospital of Dali University,Dali 671000,Yunnan,CHINA【Abstract 】Immune checkpoint inhibitors (ICIS)are a class of inhibitory molecules in the immune system that regulate immune responses.Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4(CTLA -4)and programmed death receptor 1(PD -1)/programmed cell death ligand 1(PD-L1)are immune checkpoint molecules,and their counterpart immune check-point inhibitors have exhibited great advantages in clinical anti-tumor research.Immune checkpoint inhibitors treat endo-metrial cancer by blocking immune checkpoint pathways,activating the function of immune cell recognition and killing,thus achieving anti-tumor effect,with promising application.【Key words 】Programmed death receptor 1;Programmed death receptor ligand 1;Cytotoxic T lymphocyte anti-gen 4;Endometrial cancer;Immune checkpoint inhibitors ·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.02.032基金项目：云南省大理市科技项目(编号：2022KBG011)。
PD-L1在脑胶质瘤中表达的研究进展
周红建
【期刊名称】《重庆医学》
【年(卷),期】2011(040)026
【摘要】@@ 近年来,有关共刺激分子在免疫调节中的作用已经越来越受到广大研究者重视.已知协同刺激分子分为3个家族:B7家族、TNF家族和细胞因子家族.B7家族作为惟一能从抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)单向传送信号至T 细胞的共刺激分子,其正向的共刺激分子是以CD28为代表,而负向的共刺激分子已成为目前研究的热点,其中共刺激分子PD-L1(又称B7-H1或者CD274)及其受体PD-1( programmed death 1) 的信号途径被认为与移植排斥反应、疾病免疫调节[1]、慢性病毒感染[2]、肿瘤免疫逃逸[3]等密切相关.
【总页数】3页(P2690-2692)
【作者】周红建
【作者单位】三峡大学第一临床医学院神经外科,湖北宜昌,443002
【正文语种】中文
【相关文献】
1.CD133、CD68和PD-L1在不同病理级别脑胶质瘤组织中的表达及相关性 [J], 陈昊;莫立根;邓腾;栾方堃;于亚男;于海跃;田敏
2.胃癌中PD-L1的表达及PD-1/PD-L1抑制剂应用研究进展 [J], 韦炜;蒋敬庭;吴昌平
3.PD-L1和HIF-1α在人脑胶质瘤中的表达及相关性分析 [J], 贾丁; 王春红; 杨孝
燕; 李强; 吉宏明
4.PD-L1、CPEB4和GRP在脑胶质瘤中的表达及与临床病理特征和预后的关系研究 [J], 孙继程; 赵刚; 李俊
5.IFI 30、PD-L1在人脑胶质瘤中的表达及与病人预后的关系 [J], 袁英淇;闫润芝;范益民
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【两篇Science同时报道】PD-1靶向治疗依赖于CD28B7共刺激通路
订阅号APExBIO
今日，Science刊登了两篇名为“T cell costimula tory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition”和“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”的文章，研究发现，程序性细胞死亡-1（PD-1）的靶向治疗依赖于T细胞共刺激受体CD28。
PD-1靶向治疗已经成为治疗某些肿瘤的一个突破，可以使T细胞恢复活力，发挥抗癌免疫反应。
众所周知，PD-1抑制T细胞受体（TCR）信号传导。
然而，Hui等人发现，TCR共刺激受体CD28是PD-1信号传导的主要靶标。
与此同时，Kamphorst等人发现，CD28是PD-1治疗有效杀死癌细胞和消除小鼠慢性病毒感染所必需的。
响应PD-1治疗的肺癌患者具有更多的CD28 + T细胞，这表明CD28可预测治疗反应。
在“T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition” 文章中指出，程序性细胞死亡-1（PD-1）是共抑制性受体，可以抑制T细胞的活化，是重要的癌症免疫治疗靶点。
当被其配体PD-L1活化后，PD-1可以抑制T细胞受体信号（TCR）。
通过在生化重建系统中滴定PD-1信号，发现共受体CD28代替TCR成为PD-1募集的Shp2磷酸酶去磷酸化的优选靶标。
同时也发现，在完整的细胞体系中，CD28，而非TCR，在PD-L1引起的PD-1活化中被优先去磷酸化。
这些结果表明，PD-1主要通过灭活CD28信号来抑制T细胞的功能，表明共刺激通路在调节效应T细胞的功能中起重要作用，并对抗PD-L1/PD-1治疗做出响应。
与此同时，在“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”文章中，程序性细胞死亡-1（PD-1）的靶向治疗可以增强T细胞响应，在多种癌症中具有效果。
CD28/B7共刺激途径对于荷瘤小鼠和慢性病毒感染期间有效的PD-1治疗至关重要。
条件性基因缺失显示，PD-1阻断后CD8 T细胞的增殖需要CD28的存在。
B7的共刺激对于荷瘤小鼠有效的PD-1治疗也是必需的。
此外，还发现，在肺癌患者中，PD-1治疗后血液中增值的CD8 T细胞主要是CD28阳性的。
所有这些数据表明，CD28共刺激对于CD8 T细胞的营救是必需的，CD28/B7通路在癌症患者的PD-1治疗中至关重要。
PD-1阻断后CD8 T细胞的扩增需要CD28的表达
在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染期间，PD-1阻断可引起WT P14细胞的增值，而CD28KO P14细胞不能增值。
因此，用诱导性遗传缺失系统来研究CD8 T 细胞中CD28表达的丧失是否会损害PD-1阻断引起的增值。
研究发现，在抗PD-L1阻
断抗体治疗的小鼠中，P14细胞上Ki-67的表达主要局限于表达CD28的细胞。
因此，PD-1阻断不能诱导缺失CD28的P14细胞的增值。
PD-1治疗对CT26肿瘤的控制效果依赖于CD28/B7途径
从图中可以看出，PD-L1阻断抗体在8/9小鼠中引起肿瘤消退，相比之下，接受抗PD-L1与B7阻断抗体组合治疗的8/10小鼠显示肿瘤进展。
而且，PD-1治疗抑制CT26肿瘤生长的效应显著改善小鼠的总生存期。
这些结果表明，CD28的共刺激是小鼠肿瘤模型中有效的PD-1治疗所必需的。
在接受PD-1治疗的肺癌患者外周血中增殖的PD-1+ CD8 T细胞均表达CD28
在接受PD-1治疗的非小细胞肺癌患者中，分析外周血PD-1+ CD8 T细胞的增值（Ki-67）和活化（HLA-DR, CD38）。
在治疗开始后，大约一半的患者中观察到表达Ki-67的CD8 T细胞增加，主要集中于PD-1阳性细胞。
这些CD8 T细胞也表达高水平的CD38和HLA-DR。
而且，PD-1+ CD8 T细胞主要是CD28+。
这些数据表明，在癌症患者的PD-1治疗期间，CD28信号对PD-1+ CD8 T细胞的增值非常重要。
总之，CD28共刺激对慢性病毒感染和癌症小鼠模型中有效的PD-1治疗和PD-1+ CD8 T 细胞增值是必需的。
在肺癌患者中，PD-1阻断后外周血中增殖的PD-1+ CD8 T细胞表达CD28。
这些数据意味着，PD-1治疗引起CD28 +细胞的选择性增殖，可进一步评估CD28作为预测癌症患者CD8 T细胞应答的潜在生物标志物。
此外，Hui等人的研究表明，PD-1直接靶向CD28的胞质尾巴，具有比T细胞受体下游分子更高的亲和力，进一步强调CD28和PD-1通路之间的相互作用。
所有这些数据提供了对参与T细胞耗尽和PD-1定向免疫治疗的分子及其相互作用的更深入了解。
参考文献：
1. Enfu Hui1,*, Jeanne Cheung, Jing Zhu, et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition. Science 31 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6332, pp. 1428-1433. DOI:
10.1126/science.aaf1292.
2. Alice O. Kamphorst, Andreas Wieland, Tahseen Nasti, et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent. Science 31 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6332, pp. 1423-1427. DOI: 10.1126/science.aaf068
3.。
