小剂量他克莫司在难治性重症肌无力中的应用

他克莫司在皮肤科临床应用新进展广州医科大学附属第五医院皮肤科，广东广州510700【摘要】目的：总结他克莫司在皮肤科相关疾病中的应用，以期为临床合理使用提供参考。

方法：查阅近期国内外相关文献，对他克莫司在皮肤科临床应用进行归纳、总结。

结果：他克莫司具有免疫抑制、促神经再生、抗炎等作用；与许多药物存在相互作用，可引起神经毒性、心肌增厚、牙龈增生等不良反应。

皮肤科合理使用可有效治疗特应性皮炎、面部激素依赖性皮炎、银屑病、白癜风、脂溢性皮炎、扁平苔癣、皮炎、湿疹等疾病。

结论：可联合保湿剂等，减轻副作用，拓展其临床应用范围。

【关键词】他克莫司；皮肤病；药理作用；不良反应一、研究背景：他克莫司（FK506）是一种大环内酯类药物，属于强效免疫抑制剂，临床常用于预防实体器官的移植排斥、促神经再生以及特应性皮炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。

近年来，其在皮肤科临床应用日益增多。

1.1免疫抑制作用：FK506主要通过抑制钙调磷酸酶（CaN）的活性发挥免疫抑制作用。

MacMillan指出［1］：FK506进入Ｔ淋巴细胞与FKBP12和FKBP12.6结合形成药物－FKBP复合物，有效抑制CaN的肽脯氨酰顺反异构酶活性，抑制Ｔ淋巴细胞特异性转录因子（NF-AT）去磷酸化移入细胞核内，直接抑制Ｔ细胞活化及IL-2等细胞因子合成。

FK506还可以通过干预树突状细胞（DCs）的成熟及其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导Ｔ细胞无能、Treg细胞产生等，从而诱导免疫耐受。

1.2促神经再生作用：FK506促神经再生机制尚未完全清楚。

Konofaos等［2］报道，FK506通过FK-BP52结合到由FK-BP52、阻遏蛋白Hsp90及小分子蛋白P23构成的类固醇受体复合体上，激活类固醇受体，促进特异基因转录，抑制脂质过氧化，防止钙内流和聚积，从而改善血流灌注，抑制炎性细胞、免疫细胞的浸润，利于神经细胞存活。

1.3其他作用：可通过抗炎、抗免疫等作用，应用于特应性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。

他克莫司胶囊的作用与功效他克莫司胶囊是一种常用的免疫抑制剂，目前主要用于预防和治疗移植物排斥反应，同时也被用于治疗一些自身免疫性疾病。

他克莫司胶囊的作用机制主要是通过抑制T淋巴细胞活性和免疫细胞脱离淋巴结侵入移植器官，从而减少免疫反应，避免移植物被宿主的免疫系统攻击。

本文将详细介绍他克莫司胶囊的作用机制、药理作用、临床应用、副作用及注意事项等方面的内容。

一、作用机制他克莫司胶囊的主要活性成分是他克莫司（Tacrolimus），属于一种强效的免疫抑制剂。

他克莫司通过抑制T淋巴细胞的活性，特别是针对细胞介导的免疫应答，从而阻断移植物排斥反应的发生。

他克莫司通过与FK506结合蛋白（FKBP）相互作用，形成复合物，并抑制酶活性。

这个复合物主要通过抑制T细胞的信号转导途径，包括calcineurin途径和calcium递减途径，从而对T细胞的激活、分化和增殖等过程产生抑制作用。

二、药理作用1. 免疫抑制作用：他克莫司胶囊主要通过抑制T细胞介导的免疫应答来发挥作用。

他克莫司能够减少T细胞数量和抑制T 细胞功能，从而阻断免疫反应的发生，减少免疫系统对移植物的攻击。

2. 促进移植物存活：他克莫司胶囊可以降低移植物排斥反应的风险，提高移植物的存活率。

通过抑制免疫反应，减少免疫系统攻击移植物的程度，从而延长移植物的寿命。

3. 防止器官损伤：他克莫司胶囊可以防止移植器官受到免疫系统攻击导致的损伤。

移植器官在排斥反应中会受到大量的炎症细胞浸润和损伤，他克莫司胶囊的使用可以减少炎症反应的发生，降低器官的受损程度。

三、临床应用1. 移植物排斥反应的预防和治疗：他克莫司胶囊是目前临床上常用的预防和治疗移植物排斥反应的药物之一。

他克莫司胶囊常用于肾、心、肝、肺以及胰岛等器官移植手术后，以预防或治疗移植物排斥反应的发生。

2. 自身免疫性疾病的治疗：他克莫司胶囊也可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如重症肌无力、类风湿性关节炎等。

通过抑制免疫系统的活性，减少自身免疫反应，从而减缓疾病的进展和发作。

世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第13期35投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·他克莫司治疗重症肌无力临床研究进展黄腾（山东省立医院西院 神经内科，山东 济南 250000）0　引言重症肌无力属于一种由神经-肌肉接头部位传递功能障碍引起的自身免疫性疾病，重症肌无力主要分为先天遗传性及自身免疫性两种[1]，发病原因尚未完全明确，临床认为一般与药物因素、感染因素及环境因素等相关，重症肌无力患者中存在75%以上的患者合并胸腺增生现象，临床症状主要表现为眼皮下垂、视力模糊、表情淡漠、大舌头、鼻音、饮水呛咳、抬头困难、耸肩无力、上楼梯、下蹲及抬臂困难等，严重影响患者的正常生活及身体健康。

1　他克莫司的药物特性及药物作用分析他克莫司与环孢素属于亲免素结合类免疫抑制剂，主要是从放射花线菌的发酵液中提取的大环内酯类抗感染药物，属于临床中第二代免疫抑制剂的典型药物，具有高于环孢素10-100倍的免疫抑制作用[2]。

现阶段临床中一般将其用在器官移植的治疗及其它疾病的治疗过程中，陈玉萍，李月敏，王卫，等[3]在临床观察中提道：他克莫司一般用于治疗自身免疫性肝炎、自身免疫性肠病、系统性红斑狼疮等多种免疫介导疾病的治疗过程中，具有较为明显的治疗效果。

他克莫司属于一种脂溶性的药物，药物使用后在肝脏及肠壁中后一般通过细胞色素P450亚家族代谢，经肠内给药再吸收的生物利用度为10%-60%范围内，相对于场外给药途径来说具有较高的生物利用度，因此临床认为应通过口服的方式进行治疗，他克莫司具有较高的吸收变异性；易芳芳，赵重波，朱雯华，等[4]人认为影响他克莫司吸收的影响因素一般为肠黏膜P 糖蛋白的抗吸收作用及肠道P450酶系的代谢作用等。

在分子水平中，他克莫司的作用是与细胞性蛋白质相结合，继而在细胞内蓄积产生作用，对于细胞内的T 细胞产生的钙离子依赖型讯息传导路径作用进行抑制，放置不连续性淋巴因子基因的转录[5]。

他克莫司治疗重症肌无力的系统性回顾及Meta分析目的通过Meta分析方法系统评价不同研究中小剂量他克莫司治疗重症肌无力患者的疗效及安全性。

方法计算机检索Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中国知网数据库知（CNKI）、万方数据库及维普中文科技期刊数据库，全面搜索他克莫司治疗重症肌无力相关文献。

使用Rev Man5.3软件对提取资料进行统计分析。

结果3篇对照试验文献分析结果显示，他克莫司跟对照组相比不能显著降低重症肌无力的QMG评分[MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55），Z=0.24（P=0.81）]；他克莫司治疗组不良反应发生率和对照组无统计学意义[OR （95%CI）=1.29（0.59，2.81），Z=0.64（P=0.52）]；分析其余自身对照试验文献显示，加用他克莫司可以显著改善重症肌无力的严重程度[亚洲组：MDIV （95%C/）=-8.16（-10.61，-5.72），Z=6.55（P＜0.01）；欧洲组：MD IV（95%CI）=-20.49（-21.40，-19.57），Z=43.80（P＜0.01）]。

结论研究结果显示加用小剂量他克莫司可短期改善重症肌无力患者的严重程度，安全性可靠。

受纳入研究文献质量限制，他克莫司的安全性及有效性仍需要大型多中心随机对照研究及基于高质量文献的meta分析来认证。

标签：他克莫司；重症肌无力；Meta分析；MGFA QMG；不良事件[文献标识码]A重症肌无力是主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）的自身免疫性疾病。

国外报道其年发病率为（1～2）/10万，一旦发生危象，其死亡率可达4.7%。

目前，治疗重症肌无力以胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、激素类药物为主，其中糖皮质激素是目前应用最广的治疗重症肌无力（MG）的药物，尤其是作为短期的免疫抑制剂，它起效快，疗效确切安全。

肾内科、消化科、重症肌无力他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾炎患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。

个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，理论初始给药剂量为：0.06± 0.04mg/kg/d（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：0.07± 0.04mg/kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的0.86倍）。

2、建议按照0.06 mg/kg/d剂量开始，分两次于餐前1小时或餐后2小时，口服。

3、用药后，根据血药浓度检测情况，进一步调整剂量。

4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。

影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。

研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使短谷浓度尽快达标。

说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。

2、用于自身免疫性疾病（如膜性肾病）的治疗时，通常他克莫司给药剂量按0.07～0.1mg.kg.d，血药谷浓度维持在5～10ng/ml之间。

3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。

因此，强调空服或餐后2小时后服药。

4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。

虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。

研究发现CYP3A4*1B与 CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。

因此，检测CYP3A5可代表CYP3A4 *1B。

5、 CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3）的基因突变后，酶活性缺失。

他克莫司在重症肌无力治疗中的应用
陶晓勇;黄旭升
【期刊名称】《中国神经免疫学和神经病学杂志》
【年(卷),期】2017(24)1
【摘要】目前研究多认为重症肌无力(myasthenia gravis,MG)的发病机制是由于机体对自身乙酰胆碱受体抗体免疫耐受的破坏.他克莫司作为新型免疫抑制剂由于其具有强而有效的免疫抑制作用,已被推荐作为MG免疫治疗的二线药物.他克莫司最早被应用于治疗难治性全身型MG,并逐渐发现其在其他类型MG患者的治疗中亦取得了良好的疗效.本文对他克莫司在全身型、眼肌型、CYP3A5慢代谢型、胸腺切除术后等不同MG患者治疗中的研究进展做一综述.
【总页数】4页(P57-60)
【作者】陶晓勇;黄旭升
【作者单位】解放军第309医院神经内科;100853 解放军医学院解放军总医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R746.1
【相关文献】
1.他克莫司在治疗重症肌无力中的护理 [J], 阮恒芳;徐桂红;李玉萍
2.小剂量他克莫司在难治性重症肌无力中的应用 [J], 徐亮
3.环孢霉素和强的松依赖型重症肌无力患者应用他克莫司治疗的远期预后 [J],
Ponseti J.M.;Azem J.;Fort J.M.;陈海
4.回顾性分析他克莫司在重症肌无力患者中的应用 [J], 王钟情;张立波;刘潺潺
5.他克莫司治疗联合综合康复干预在慢性肾小球肾炎康复治疗中的应用效果 [J], 蒋静
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他克莫司治疗重症肌无力的临床研究进展摘要] 他克莫司是一种重症肌无力长期治疗的二线治疗药物，适用于对传统免疫制剂反应不佳或不耐受的患者；目前，笔本文通过查阅近年来国内外相关文献，对他克莫司应用于重症肌无力的临床研究和安全性等信息进行归纳总结，以期为临床用药提供参考。

研究表明，他克莫司作为新型免疫抑制剂，已被推荐作为MG免疫治疗的二线药物，能明显减少糖皮质激素的用量，甚至可单独用于临床治疗。

[关键词] 他克莫司；重症肌无力；临床研究进展重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。

目前治疗方案有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、胸腺切除术、胸腺放射诊断和治疗。

糖皮质激素和硫唑嘌呤是一线治疗药物，并非所有的病人都对一线治疗药物反应良好，糖尿病、肥胖和高血压患者长期激素治疗，不良反应发生率较高。

他克莫司是新型免疫抑制剂，主要通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥免疫抑制作用，该药能有效地改善患者的病情，对难治性重症肌无力也有一定的疗效。

本文拟从临床试验和安全性方面对他克莫司的抗重症肌无力作用进行综述并进行比较，为临床用药提供参考。

1、临床试验研究Nagane等[2]比较了糖皮质激素单药治疗和联合他克莫司治疗的疗效，他克莫司治疗组18例患者，他克莫司＋泼尼松龙，对照组16例，单用泼尼松龙，治疗1年。

治疗早期阶段，干预措施为他克莫司3 mg·d-1，接受过胸腺切除术的患者，术后2d内给予他克莫司或泼尼松龙单药治疗，或两者联合给药。

早期治疗方案包括口服泼尼松龙(每日最大剂量不超过20mg)，血浆交换联合治疗和术后前3 d静脉注射甲强龙(1 mg·d-1)。

根据患者治疗情况，逐步调整泼尼松龙剂量，早期终点为泼尼松龙10 mg·d-1。

后续治疗阶段的治疗方案包括血浆置换联合甲强龙静脉注射，必要时给予吡斯的明。

他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展2新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830000[摘要]目的:归纳总结他克莫司的药理作用和临床疗效，为临床合理使用提供参考。

方法:查阅国内外相关文献，对他克莫司药理作用及疗效、基因多态性、血药浓度监测进行归纳、总结。

结果:他克莫司具有免疫抑制、促神经再生作用，能有效治疗重症肌无力、肾病综合征、多发性大动脉炎等疾病，CYP3A5*3基因多态性与他克莫司的血药浓度有着极强的相关性。

结论:他克莫司临床应用广泛，明确其药理作用及疗效、基因多态性，定期进行血药浓度监测，为临床安全、合理使用提供参考。

[关键词]他克莫司; 药理作用:临床疗效:个体化给药他克莫司( tacrolimus, FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素，属于钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制白介素-2 的释放，全面抑制T淋巴细胞的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。

作为第2代免疫抑制剂的代表性药物，他克莫司主要用于肝或肾移植术后的移植物排斥反应，也有文献报道其用于肾病综合征、剥脱性唇炎、红斑狼疮等疾病"。

他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一-线用药，在临床上得到了较好的治疗效果。

但由于其有效剂量下治疗窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。

1他克莫司药理作用及临床疗效1.1免疫抑制作用FK506通过抑制钙调磷酸酶(CaN)的活性发挥免疫抑制作用。

FK506是一种大环内酯类强效免疫抑制剂，其通过进入T淋巴细胞与FK506结合蛋白12 (FKBP12) 结合形成药物FKBP复合物，抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制T细胞的活化及白细胞介素-2 (IL-2) 等细胞因子的合成;FK506还可以通过于预树突状细胞的成熟，影响其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导T细胞无能和调节性T细胞( Tregs) 的产生2]。