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甲状腺功能亢进与肝损害甲状腺功能亢进症(甲亢)所引起的肝脏损害在临床上相当常见。
据Gurlek A（1）等观察，60.5％的甲亢病人在确诊原发病时被发现至少有一项肝功能异常，而在台湾进行的一项前瞻性研究（Huang. MJ 等）中，这个比例更是高达75.8％（2）。
本文就甲亢合并肝脏损害作一综述。
甲状腺激素对肝脏的影响甲状腺激素和肝脏之间关系密切。
血清甲状腺激素浓度增高，对肝脏功能和胆汁代谢都可产生一定的影响。
动物试验证实(3，4)，甲状腺激素可使肝脏重量减轻，肝糖原含量下降，氧耗量增加，其增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏和横膈膜。
血清中过多的甲状腺激素可显著降低细胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性（5，6）。
T4能使α-磷酸甘油脱氢酶(GPD)的活力增强。
甲状腺激素可抑制肝内胆固醇的产生，促进肝内胆固醇从胆道排泄或转化为胆汁酸，从而使血清胆固醇降低，干扰胆汁酸代谢。
此外，甲状腺激素还能影响胆汁中胆汁酸盐的组成。
研究发现，正常鼠胆汁中的牛磺胆汁酸占胆汁酸的30％左右，给予甲状腺素后，牛磺胆汁酸所占的比例可上升至60％-80％。
甲亢时肝脏的改变甲亢引起的肝脏损害多数呈亚临床状态。
不过，少数病人也可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延长、肝硬化等严重情况。
这一情况多发生于甲亢控制不佳或有心衰、严重感染等患者。
至于甲亢严重度与肝损是否存在正相关，目前还有所争论。
在血生化检查方面，甲亢肝脏损害患者主要表现为ALT、AST、ALP、γ-GT和胆红素升高，血清白蛋白下降（1，2）。
其中，以ALP升高最为明显，ALT次之。
白蛋白的下降与基础代谢率和病程相关。
不过，鉴于甲亢患者往往骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增加，且体外试验证实甲状腺激素有直接使骨吸收的作用，因此，升高的ALP不仅仅来自肝脏，也来自骨骼，它对肝脏的评价意义可能不如ALT。
在严重肝脏损害时，由于病人血中甲状腺激素结合蛋白浓度的明显改变，总T4水平并不能如实反映甲状腺功能状态，此时，应监测游离T4和甲状腺刺激素（TSH）以正确评估甲状腺功能（7）。
重症甲状腺功能亢进-心力衰竭-严重肝功能损伤一例并文献复习廉慧;阳洪波;郭潇潇;袁涛;柴晓峰;邢小平;连小兰【摘要】重症甲状腺功能亢进可造成心、肝等多个器官损伤,并可危及生命.北京协和医院收治了1名青年女性,因未规律服用抗甲状腺药物出现重症甲状腺功能亢进,表现为甲状腺功能亢进性心脏病、严重的肝功能损伤.收住院后使用抗甲状腺药物治疗原发病,并积极纠正心力衰竭、控制心房颤动.病程中患者出现胆红素重度升高,给予激素及保肝治疗后症状改善.定期随访,临床表现良好.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2019(041)001【总页数】5页(P134-138)【关键词】重症甲状腺功能亢进;心力衰竭;心房颤动;黄疸【作者】廉慧;阳洪波;郭潇潇;袁涛;柴晓峰;邢小平;连小兰【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院保健医疗部,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R581甲状腺功能亢进(简称甲亢)是由多种因素引起的甲状腺激素分泌过多所致的一种常见内分泌病，临床上以代谢率增高和神经兴奋性增高为主要表现。
多见于女性，总体患病率约为1.3%，在年龄较大的女性中，患病率可升高至4%～5%[1]。
重症甲亢可造成器官损伤，并可以危及生命，是一种罕见并发症。
北京协和医院于2016年12月8日至2017年1月4日收治了1例重症甲亢患者，现报道如下。
临床资料患者，女，26 岁，因“心悸2年余，加重伴喘憋、下肢水肿10余天”于2016年12月8日收入北京协和医院。
老年人甲状腺功能亢进症的症状有哪些？常见症状：暴怒、便秘、充血、低热、第一心音亢进、恶病质、恶心甲亢临床表现主要包括T3、T4分泌过多症群、甲状腺肿大和眼征等3方面，但在老年人中，甲亢的临床表现并不典型，常以某一特殊表现而就诊，易被误诊。
1.T3、T4分泌过多症群(1)高代谢症群：由于T3、T4分泌过多导致糖、脂肪和蛋白质三大营养物质代谢亢进，氧化加速，产热和散热均明显增多，以致病人常诉怕热多汗，皮肤湿润，以手足掌、背部、颈部、胸前及腋下等部位明显，可有低热，危象时高热。
由于能量消耗较多，蛋白质分解代谢加速引起负氮平衡，导致肌肉等组织过多消耗而消瘦软弱，病人常诉疲乏无力，体重减轻。
在老年甲亢患者中，约80%可见体重减轻，是提示老年甲亢的较重要线索。
(2)精神神经系统：T3、T4作用于神经系统常使病人神经过敏，易于激动，烦躁多虑，多言多动，有时精神不集中，有时有幻觉、妄想、偏执狂等，甚至有自杀念头和暴怒发作等，易被误诊为精神病，上述情况常见于较年轻的甲亢病人，老年人只占25%。
有时患甲亢的老年人却表现为寡言、嗜睡、抑郁和神情淡漠，并显得衰老，甚至恶病质，这种情况称之为“淡漠型甲亢”，常只有某一症状表现突出，可能由于长期甲亢未得到诊断和治疗，导致全身各脏器极度衰竭，并易诱发危象，应予警惕。
如眼睑微闭、伸舌，双手向前伸展平举时有轻微而有节律的震颤，有时全身颤动;腱反射活跃或亢进，反射时间缩短。
(3)心血管系统：由于代谢亢进，甲状腺激素直接作用于心肌和周围血管系统，交感神经活性增强，释放儿茶酚胺增多，同时甲状腺激素可加强心肌对儿茶酚胺的敏感性等，使心率增快，心肌收缩力增强，搏出量增多，致收缩压增高，加之甲亢时体表血管扩张，外周阻力降低，使收缩压增高舒张压稍低，以致脉压差增大，血循环量也增加，久之可加重心脏负担。
患者多主诉心悸、胸闷、气促，活动后加剧，严重者可导致甲亢性心脏病，但诊断时须排除风心病、冠心病及高心病等。
甲状腺功能亢进合并肝损害治疗观察甲状腺功能亢进症是以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，可以累及全身多个器官，其中有部分甲亢患者是以肝损害为主要表现，现将我科近1年来收治的甲亢合并肝损害患者的临床特点和治疗进行分析。
1 临床资料选择近1年在我科住院的8例甲亢合并肝损害的患者，其中6有例表现为厌食、纳差、乏力。
有2例表现为恶心，皮肤黄染、尿色加深，肝区隐痛。
所有患者均有怕热多汗、心悸、消瘦等甲亢的症状。
既往患者均无大量饮酒史，及口服药物史。
实验室检查：甲状腺功能均提示亢进，肝功能转氨酶不同程度的提高，3例有黄染的患者胆红素升高，各种肝炎病毒学检查未见异常。
超声检查排除胆道和胰腺疾病。
患者诊断为甲亢肝损害。
所有患者均给予保肝药，β-受体阻滞剂治疗，肝脏转氨酶在正常上限2倍以下时同时给抗甲状腺药物治疗，少数肝脏转氨酶在正常上限2倍以上时在保肝治疗后，转氨酶下降至正常上限2倍以下时再给抗甲状腺药物治疗。
多数患者经过治疗肝功能2～3周恢复正常，有2例是1个月恢复。
2例肝功损害严重伴有黄染者，肝功好转后未给抗甲状腺药物，行131i治疗甲亢。
2 讨论肝脏是甲状腺激素代谢的重要组织，所以甲亢对肝损害在临床上比较常见。
甲亢对肝功能损害的原因是多方面的，原因较复杂。
多数学者认为可能与下列因素有关。
（1）甲状腺激素的直接作用。
肝脏对甲状腺激素的代谢、转化、排泄及甲状腺球蛋白的合成具有重要作用。
20%的甲状腺激素在肝内降解，与葡萄糖醛酸或硫酸结合后经胆汁排入小肠，长期过度的甲状腺激素的转化代谢增加了肝脏负担，同时可能直接对肝脏产生毒性作用。
（2）高代谢导致肝脏相对缺氧及营养不良。
甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流并不增加，使肝脏相对缺氧；同时旺盛的新陈代谢使糖原、蛋白质、脂肪的合成减少而分解代谢亢进，引起肝糖原、必需氨基酸及维生素消耗过多，使肝脏营养不良。
（3）甲亢中graves病为机体自身免疫性疾病，可造成机体其他组织和器官的损伤，也可以发生自身免疫性肝损害。
甲状腺功能亢进与肝损害甲状腺功能亢进症(甲亢)所引起的肝脏损害在临床上相当常见。
据Gurlek A（1）等观察，60.5％的甲亢病人在确诊原发病时被发现至少有一项肝功能异常，而在台湾进行的一项前瞻性研究（Huang. MJ等）中，这个比例更是高达75.8％（2）。
本文就甲亢合并肝脏损害作一综述。
甲状腺激素对肝脏的影响甲状腺激素和肝脏之间关系密切。
血清甲状腺激素浓度增高，对肝脏功能和胆汁代谢都可产生一定的影响。
动物试验证实(3，4)，甲状腺激素可使肝脏重量减轻，肝糖原含量下降，氧耗量增加，其增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏和横膈膜。
血清中过多的甲状腺激素可显著降低细胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性（5，6）。
T4能使α-磷酸甘油脱氢酶(GPD)的活力增强。
甲状腺激素可抑制肝内胆固醇的产生，促进肝内胆固醇从胆道排泄或转化为胆汁酸，从而使血清胆固醇降低，干扰胆汁酸代谢。
此外，甲状腺激素还能影响胆汁中胆汁酸盐的组成。
研究发现，正常鼠胆汁中的牛磺胆汁酸占胆汁酸的30％左右，给予甲状腺素后，牛磺胆汁酸所占的比例可上升至60％-80％。
甲亢时肝脏的改变甲亢引起的肝脏损害多数呈亚临床状态。
不过，少数病人也可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延长、肝硬化等严重情况。
这一情况多发生于甲亢控制不佳或有心衰、严重感染等患者。
至于甲亢严重度与肝损是否存在正相关，目前还有所争论。
在血生化检查方面，甲亢肝脏损害患者主要表现为ALT、AST、ALP、γ-GT和胆红素升高，血清白蛋白下降（1，2）。
其中，以ALP升高最为明显，ALT 次之。
白蛋白的下降与基础代谢率和病程相关。
不过，鉴于甲亢患者往往骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增加，且体外试验证实甲状腺激素有直接使骨吸收的作用，因此，升高的ALP不仅仅来自肝脏，也来自骨骼，它对肝脏的评价意义可能不如ALT。
在严重肝脏损害时，由于病人血中甲状腺激素结合蛋白浓度的明显改变，总T4水平并不能如实反映甲状腺功能状态，此时，应监测游离T4和甲状腺刺激素（TSH）以正确评估甲状腺功能（7）。
甲亢病人肝脏损害的病理改变多种多样，根据尸检结果，大体上可分为三大类：1、急性退行性肝损害如显著脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死；2、局部或弥漫性萎缩；3、硬变。
这三种改变可同时存在。
其中以脂肪浸润最为常见。
Beaver等人的研究表明，甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达87.8％。
在病理切片上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小叶中央灶性坏死，结缔组织增生，新生毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞浸润，毛细胆管及Kupffer细胞增生等（8）。
发病机制肝脏在甲状腺激素的转运、代谢、储存、分泌以及活性的发挥过程中都起着重要的作用，而甲状腺激素水平对于维持肝脏正常功能及胆汁正常代谢也是不可缺少的。
虽然甲亢引起肝脏损害的机制目前仍不是很清楚，但高水平的甲状腺激素在肝脏损害的发病中所起的作用是毋庸置疑的（7）。
甲亢患者高甲状腺激素（T3、T4）通过以下可能途径影响肝功能：（1）高基础代谢率。
它使内脏组织耗氧量增加，而与此同时，内脏动脉血流并不增加，造成相对缺氧状态，尤其是肝小叶中央区域细胞供氧相对不足引起该区域坏死，使谷丙转氨酶（ALT）升高，这与临床上甲亢肝损病人肝穿刺活检结果相一致（8）。
（2）由于甲状腺激素大量分泌，分解代谢亢进，肝糖原耗损，必需氨基酸和维生素消耗过多，造成负氮平衡，蛋白质缺乏，营养不良而使肝细胞变性，造成肝内胆汁瘀积而引起γ-GT和碱性磷酸酶（ALP）升高。
动物试验证实（12），甲状腺激素除可引起与剂量有依赖关系的肝糖原含量降低外，还同时引起剂量依赖性的肝胞液糖皮质激素受体（GCR）数目增多，Gurlek等的研究进一步证实，甲亢患者ALP和γ-GT升高的比例分别高达44.2％和14％，不过由于甲亢患者骨代谢异常也可引起ALP升高，一定程度上削弱了评价肝损的可靠性（2）。
（3）甲状腺激素直接作用于肝脏，包括抑制肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，使胆红素和葡萄糖醛酸结合障碍，进而影响胆红素从胆汁中排泄，导致血中胆红素升高（2，7）。
随着免疫学的飞速进展，自身免疫机制在甲亢肝损中的地位日益引起人们的关注。
目前认为，甲状腺疾病与肝脏疾病有着共同的发病基础，即自身免疫。
研究发现，丙肝病毒感染、干扰素治疗等都可诱发甲亢（13，14，15）。
甲亢病人往往存在特异性免疫调节缺陷，其抑制性T细胞功能减弱，B细胞和巨噬细胞数目增多（16，17）。
95年，Cathebras PJ等报道了第1例甲亢引起的肉芽肿性肝炎，后者的进展与甲亢的严重程度平行发展，经抗甲状腺药物治疗后好转（18）。
从分子水平来看，Graves病等甲状腺疾病和肝炎都存在着细胞因子的异常，它们反应了特定人群对某种疾病的易感性，比如，目前已经证实，HLA-A11和HLA-DR4阳性的病人，甲亢合并肝损的比例可能更高（8,19）。
这为将来甲亢肝损易感人群的防治提供了新的思路。
甲亢引起肝损及其严重程度与甲亢引起的其它并发症也有密切关系，如心功能不全，休克等。
通过病例分析，Fong TL等人（20）发现，甲亢和/或甲亢合并CHF患者都可出现严重的肝功能异常，包括重度黄疸、凝血酶原时间延长等。
而合并心衰者，出现肝功能异常的比例远比无并发症的甲亢病人多。
国内资料也证实了这一点（21）。
此外，甲亢可加剧其它肝损药物的毒性作用，包括酒精、氟烷等。
这可能与甲亢引起细胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性的显著下降有关（5，6）。
诊断甲亢肝损有时与甲亢合并病毒性肝炎、抗甲状腺药物引起的药物性肝炎不易区分。
甲亢合并病毒性肝炎主要有以下几种情况：（1）病毒性肝炎和甲亢无关，相互独立存在。
这一类情况最为多见；（2）病毒性肝炎引起甲亢。
这是因为病毒性肝炎主要通过免疫机制攻击人体，与甲亢存在着共同的发病基础，尤其是丙肝病毒感染。
流行病学观察发现（9），慢性丙肝病毒感染的女性患者与甲状腺自身免疫性疾病的发生率正相关，其中甲状腺机能亢进占了相当大的比例（7）；（3）干扰素治疗的肝炎患者。
由于干扰素使机体免疫功能紊乱，即使停药后，仍有可能出现甲亢症状（10，11）。
两者的鉴别要点：1、甲亢合并病毒性肝炎患者多有明确的流行病学史，如输血等；甲亢所致的肝损多见于未进行正规抗甲状腺药物治疗或出现各种并发症的患者。
2、甲亢合并病毒性肝炎患者除甲亢的症状外，消化系统食欲不振、厌食油腻等肝炎症状明显，而甲亢患者肝损症状一般较轻微。
3、甲亢合并病毒性肝炎患者血清中肝炎病毒标志物阳性，具有确诊价值；同时，这一类患者肝功能血清酶滴度也明显比甲亢肝损患者高。
4、治疗上，一为保肝药物为主，一为抗甲状腺药物为主。
另一需要鉴别的是甲亢治疗过程中出现的药物性肝损。
后者多有明确的抗甲状腺药物服用史，一般在治疗一个月后发生，往往呈一过性；肝损症状也比较轻微，但常合并出现皮肤搔痒、皮疹等过敏现象；血生化检查除了酶学异常外，还可见嗜酸粒细胞升高；停药后肝功能可恢复正常，再用再发。
由于误诊并非少见，尤其是甲亢肝损与甲亢合并病毒性肝炎这两种情况，而它们在治疗上大不相同，因此，临床医生在下诊断前必须对病史作综合分析。
治疗与预后由于体内甲状腺激素分泌过多是肝脏损害的主要原因，因此，有效地控制甲状腺功能亢进是预防、治疗肝损的关键。
临床上以内科药物治疗为主。
常规治疗方案：（1）注意休息，摄入足够的营养。
（2）停用一切肝损药物。
（3）抗甲状腺药物。
常用者为硫脲类中的甲基及丙基硫氧嘧啶和咪唑类中的他巴唑及甲亢平。
丙基硫氧嘧啶是甲亢合并肝脏损害的首选药物，开始可用100~150mg，每8小时一次，一旦病情得到控制，宜逐渐减少剂量，摸索一个合适的维持量。
（4）β-受体阻滞剂。
β-受体阻滞剂如心得安能阻抑T4转化为T3，减少氧耗量与负氮平衡，同时减慢心率，减轻交感神经兴奋症状，但不影响病程。
剂量可用10~20mg，一日三次。
暂不宜硫脲类药物治疗的病人，可先用此类药物控制症状，待病情控制后再选用其它手段治疗。
（5）保肝治疗。
可同时服用维生素B族和维生素C族。
（6）由于免疫因素在甲亢肝损的发病也起了重要作用，因此，对于较为严重的肝损病人，也可短期应用糖皮质激素治疗（18），至于轻中度肝损患者，是否应用糖皮质激素尚有争论。
（6）严格控制心衰、感染等并发症。
甲亢肝损患者若诊断及时，治疗积极，预后良好。
一般在正规抗甲状腺治疗3~6个月后，肝功能全部恢复正常。
Arch Intern Med. 1984 Sep;144(9):1764-5.PTU致弥漫的间质性肺炎：咳嗽、劳力性呼吸困难、低氧血症发生于一Graves'病患者PTU（300 mg/day）治疗6月后和另一Graves'病患者PTU（300 mg/day）治疗3周后，胸片和支气管镜下肺活检显示弥漫的间质性肺炎。
植物血凝素转化淋巴细胞受PTU高度刺激。
停用PTU、予以强的松龙治疗后症状和体征得到改善。
Propylthiouracil-induced diffuse interstitial pneumonitis.Miyazono K, Okazaki T, Uchida S, Totsuka Y, Matsumoto T, Ogata E, Terakawa K, Kurihara N, Takeda T.1.1947年，首次报道PTU的肝毒性副作用。
Livingston HJ, Livingston SF.1947 Agranulocytosis and hepatocellular jaundice. JAMA. 135:422–425.2 Characteristics of patients with propylthiouracil-associated hepatotoxicityTable 4. Prevalence of thyroid function test abnormalities and management of hyperthyroidism at presentation with propylthiouracil hepatotoxicity1 Patients may have received more than one form of therapy.2P< 0.05 compared to fatalities, by Fisher’s exact test.No patient who died received 131I. The timing of 131I ranged from 1–15 weeks (mean, 32 ± 8 days) after presentation with hepatotoxicity. Ten of the 12 patients who received 131I therapy were treated before the hepatic function test abnormalities resolved.据估计ATD相关的肝毒性发生率小于0.5%；PTU相关的肝毒性发生于各个年龄；女性居多；发生肝毒性的PTU剂量与疗程范围甚广；肝活检示非特异的肝细胞坏死；ATD致肝毒性的机制尚不明了，部分是由于机体对PTU产生免疫反应。
