中美药品不良反应监测机制比较——论药品召回的具体实施机制

美国药品召回制度对我国药品安全的启示
徐蓉;邵蓉
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】2005(016)006
【摘要】目的:为我国建立药品召回制度提供参考.方法:介绍美国药品召回制度,探讨其对我国药品安全的启示.结果与结论:借鉴美国的药品召回制度,完善我国的法律规范体系,全面推行药品召回制度.
【总页数】3页(P409-411)
【作者】徐蓉;邵蓉
【作者单位】中国药科大学国际医药商学院,南京市,210009;中国药科大学国际医药商学院,南京市,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R951
【相关文献】
1.美国与欧盟药品召回制度对我国的启示 [J], 周玥;姚书扬;吴斌;郑璐
2.美国药品召回制度对我国药品安全的启示 [J],
3.美国与欧盟药品召回制度对我国的启示 [J], 周玥;姚书扬
4.从注脚到蓝本——美国的药品召回制度及启示 [J], 张薇薇;郭春镇
5.强生药品召回事件对我国药品召回制度的启示 [J], 于丹;孟锐;丁丽曼
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中美药品召回制度的比较作者：张宏来源：《健康周刊》2018年第07期【摘要】我国药品召回还处于发展的初级阶段，初见雏形，美国制药企业因药品缺陷屡屡被企业自主召回，反之，极少例数在我国发生。

美国是最早实现药品召回的国家之一，召回措施最频繁。

这充分暴露了此中存在的问题。

通过对比，剖析别人的成熟经验，比较召回现状和彼此制度的迥异，完善我国从此建立一个成熟的制度，保障广大人民群众用药安全。

【关键词】药品召回制度；中国；美国一、前言本文目的就是比较中国和在彼此药品缺陷被召回的背景现状意义以及制度上的差别，探索被召回制度的有效模式，使其在药品科学管理中越来越健全完善。

药品被召回体现了良心企业履行社会责任的一面，了解药品召回的执行环节和依据，通过药品不良反应发现的途径，讓企业不再重蹈覆辙。

我国药品召回还处于发展的初级阶段，初见雏形，国际早已通用这种有效模式，美国，以及他相邻的加拿大、澳大利亚、欧盟还有亚洲的韩日都相应建立了此项制度。

十一年前，《药品召回管理办法》正式在我国问世实施，标志着食药领域监管的里程碑式跨越。

二、中美药品召回程序对企业监测要求的差距《药品召回管理办法》细则规定企业必须监测可能发生的副反应，我国的现状监测水准不高，收集数据方法落后，检测手段滞后，流程不科学，这些都导致安全隐患评估水平不精确。

反之，发达国家此方面均比我国完善，不需要制药企业自身提供安全隐患测评报告书，一旦发现有可能产生不良健康反应，FDA自己出报告，它有强大的专家团，确定属于哪一类误差分级，再决定是否召回。

三、中美药品召回过程中监管部门职责的差异美国对有可能造成不良反应药品召回，与我国做法迥异，因此有一定的启发和借鉴功用。

政府企业监管三方对此都有不可推卸的责任。

而先看看美国如何发挥监管工作指南的吧！首先就是思路清晰总体把握牢固，1是对整体进行了指导详细，如果没有详实说明的文件及时提交，也不清楚要召回的具体应注意禁忌，不能为企业展现清楚的信息说明公告，那么企业怎么能够很好地执行召回呢？2是美国的上层总体调控做得到位，下属的食药局办公室担负起重大责任，负责安排协调、检查具体事宜，派遣的地区协调员出色完成对接沟通，事无巨细协调管理，每个人职责分工明确，配套设施足以支持负责整个过程顺利进行。

中美两国药品不良反应监测状况的比较
邢蓉;鄂眉
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2010(004)010
【摘要】为了进一步推动我国药品不良反应监测工作的开展,本文采用比较研究的方法,对中美两国在药品不良反应监测工作上的差异进行了探讨,在此基础上找出并分析我国在开展药品不良反应监测工作中同美国存在的差距,最后提出我国有效开展药品不良反应监测工作的一般策略.
【总页数】3页(P230-232)
【作者】邢蓉;鄂眉
【作者单位】233004,安徽省蚌埠医学院第一附属医院;沈阳药科大学工商管理学院【正文语种】中文
【相关文献】
1.中美两国药品加速审评程序之比较分析 [J], 宋华琳
2.中美药品不良反应监测机制比较——论药品召回的具体实施机制 [J], 季玲玲
3.中美两国药品召回制度比较 [J], 张若明;平其能;孙晓
4.中美两国药品管理若干问题比较 [J], 李贞;邵蓉
5.中美两国药品GMP合规检查信息及相关数据库的比较研究 [J], 申琦; 李年苏; 梁毅
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完善我国食品召回制度的思考——以比较美国食品召回制度为视角童小娟【摘要】双汇"瘦肉精"事件引发了社会各界对食品安全及食品召回制度的广泛关注,凸显了完善我国食品召回制度的重要性及必要性.从我国实际情况出发,在对比美国食品召回制度,分析我国食品召回制度的不足,从食品安全角度提出完善我国食品召回制度的若干见解.【期刊名称】《龙岩学院学报》【年(卷),期】2011(029)003【总页数】4页(P121-124)【关键词】双汇"瘦肉精"事件;缺陷食品;召回制度【作者】童小娟【作者单位】龙岩学院,福建龙岩,364012【正文语种】中文【中图分类】D922.294案例一：2011年3月15日，央视3·15特别节目曝光河南双汇集团下属子公司使用含“瘦肉精”生猪。

双汇集团于3月17日晚间发表公开声明：要求涉事子公司召回在市场上流通的产品，并在政府有关部门的监管下进行处理。

案例二：2010年9月22日，美国奶粉业巨头雅培公司在其网站上宣布，主动召回500万罐Similac品牌婴儿奶粉，起因是在自检中发现有一条生产线可能存在甲虫污染问题。

美国食品和药物管理局(FDA)判定食用这种含有甲虫奶粉的婴儿有可能会出现胃肠不适的症状,但不会立即造成健康风险。

两个案例是发生在中国和美国不同的召回制度下不同企业的应对行为。

美国雅培公司发现自身问题主动报告主管部门，尽管产品不会危害消费者健康，但仍然实施了大规模的召回；反观双汇集团是在央视曝光自身企业存在生产缺陷产品的情况下实施被动召回。

双汇“瘦肉精”事件的发生不仅是企业追求利益，罔顾消费者权益的体现，更是我国食品召回制度相对不完善的产物。

因此，在我国现有的法律环境中，完善食品召回制度，提高产品质量，维护公共安全的任务迫在眉睫。

一、食品召回制度概述产品召回(recall)制度起源于美国。

1966年，美国首先根据《国家交通与机动车安全法》规定汽车制造商有义务召回缺陷汽车，自实行召回制度以后，美国的汽车质量得到大大提高，汽车工业也由此得到高速发展。

药事管理㊀作者简介:李源ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药品注册合规审查ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｉｙｕａｎ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:周刚ꎬ男ꎬ博士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:药品注册合规审查管理与政策研究ꎬＴｅｌ:０１０－８０９９６０６９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｈｏｕｇ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ中美药品监管机构基于风险的药品检查工作对比分析李源ꎬ周刚(国家药品监督管理局药品审评中心ꎬ北京１０００７６)摘要:为持续探索完善我国基于风险启动药品注册核查的工作方法ꎬ本文对美国药品检查相关的机构和法规文件ꎬ以及批准前检查和监督检查的工作程序等进行了阐述ꎬ通过对比分析我国在实施基于风险的药品注册核查工作中存在的不足ꎬ并提出具体建议ꎬ促进我国基于风险的药品注册核查更加科学和规范化ꎮ关键词:基于风险ꎻ药品检查ꎻ注册核查ꎻ对比分析中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００９３－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１７Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄｄｒｕｇｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＮＭＰＡａｎｄＵＳＦＤＡＬＩＹｕａｎꎬＺＨＯＵＧａｎｇ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００７６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｃｏｎｔｉｎｕｅｔｏｅｘｐｌｏｒｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｗｏｒｋｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｏｆｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄｄｒｕｇｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａꎬｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓꎬｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｄｏｃｕｍｅｎｔｓａｎｄｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｄｒｕｇｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓｉｎｔｈｅｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄｄｒｕｇｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ.Ｓｏｍｅｓｐｅｃｉｆｉｃｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓａｒｅｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｔｏｐｒｏｍｏｔｅｍｏｒｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄｄｒｕｇｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｉｎｏｕｒｃｏｕｎｔｒｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄꎻＤｒｕｇｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎꎻＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎꎻＣｏｍｐａｒｉｓｏｎａｎｄａｎａｌｙｓｉｓ㊀㊀为保护和促进公众健康ꎬ保障药品的安全㊁有效㊁可及ꎬ各国药品监管部门需要建立科学严格的监督管理制度ꎮ自２０１７年６月国家药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调会(ＩＣＨ)以来ꎬ多项ＩＣＨ指导原则在我国逐步转化实施ꎬ同时我国药品注册管理制度加速与国际接轨ꎬ促进国内药品产业创新发展ꎮＩＣＨ通过与监管机构和制药行业专家达到科学共识ꎬ制定ＩＣＨ指南ꎬ在全球范围内实现协调以最节约资源的方式开发和注册安全㊁有效和高质量的药物ꎮＩＣＨ质量指导原则(如ＩＣＨＱ８㊁Ｑ９㊁Ｑ１０㊁Ｑ１１及Ｑ１２)中提出的概念为药物开发和监管决策提供了基于科学和基于风险的方法ꎮ无论是药品生命周期的早期阶段 产品开发㊁注册和上市ꎬ还是商业化阶段的上市后变更ꎬ风险管理始终是最重要的工具之一ꎮ我国现行«药品管理法»[１]第三条规定ꎬ药品管理应当坚持风险管理㊁全程管控㊁社会共治的原则ꎮ现行«药品注册管理办法»[２]第三十八条和四十三条规定ꎬ药品上市许可申请审评过程中基于风险启动药品注册核查㊁检验ꎻ基于风险提出对药品制剂选用的化学原料药㊁辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查ꎮ现行«药品生产监管管理办法»[３]第五十五条规定ꎬ省㊁自治区㊁直辖市药品监督管理部门应当坚持风险管理㊁全程管控原则ꎬ根据风险研判情况ꎬ制定年度检查计划并开展监督检查ꎮ以上可见ꎬ从药品上市注册审评审批到上市后管理ꎬ风险管理理念贯穿始终ꎮ基于风险进行药品注册核查和监督检查ꎬ既是与欧美国际监管理念的衔接ꎬ也践行了药品监管科学的理念ꎮ本文对美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)药品检查相关的组织机构和法规政策文件㊁批准前检查和监督启动前的评估㊁检查完成后的监管措施等进行详细梳理总结ꎬ将其与我国现行药品注册核查的政策程序进行对比分析ꎬ找出不足并提出完善建议ꎬ以促进我国药品监管部门进一步做好基于风险的药品注册核查工作ꎮ因对药品生产企业的日常监督检查职责在省级药品监管部门ꎬ本文不做阐述ꎮ１㊀美国ＦＤＡ的药品检查１.１㊀美国ＦＤＡ药品检查相关的组织机构和法规文件体系㊀ＦＤＡ是隶属美国卫生与公共服务部的一个机构[４]ꎬ其监管范围非常广泛ꎬ包括食品㊁药品㊁生物制品㊁医疗器械㊁化妆品㊁兽药㊁烟草产品等ꎬ与之对应设置不同职能的产品中心或办公室来完成其保护和促进公众健康的使命ꎮ其中药品审评和研究中心(ＣＤＥＲ)监管非处方药和处方药ꎬ包括生物疗法和仿制药[５]ꎮＣＤＥＲ内部设置了１３个办公室负责对不同分类的人用药品申请进行审评㊁监管和研究ꎬ其下属的超级办公室药品质量办公室(ＯＰＱ)负责对药品申请进行全面的质量评估[６]ꎬ即整合申请的评估与生产设施的评估ꎮ合规办公室(ＯＣ)通过合规策略和基于风险的执法行动ꎬ保护患者免受劣质㊁不安全和无效药物的侵害[７]ꎮ监管事务办公室(ＯＲＡ)是所有现场检查机构的领导办公室ꎬ与各区域办公室合作ꎬ对受ＦＤＡ监管的产品和制造商进行现场检查活动ꎬ对产品进行抽样分析ꎬ并对准备进入美国的进口产品进行审查[８]ꎮ相关组织架构见图１ꎮ图１㊀ＦＤＡ与药品检查相关的部分组织架构图㊀㊀ＦＤＡ工作所遵循的法规主要有联邦食品药品和化妆品法案(ＦＤ＆ＣＡｃｔ)和公共卫生法案(ＰＨＳＡ)ꎮＣＤＥＲ政策和程序手册(ＭＡＰＰｓ)是内部审评相关政策和程序的指令性文件[９]ꎬ其中ＭＡＰＰ５０１４.１Ｒｅｖ.１概述了药品质量办公室(ＯＰＱ)如何管理ＣＤＥＲ使用的基于风险的场地选择模型ꎬ以确定生产场地进行常规质量相关(即ＣＧＭＰ)监督检查的优先顺序[１０]ꎮ另外还有一系列检查相关的指南手册提供给ＦＤＡ检查员ꎬ以协助他们的日常检查活动ꎮ合规项目指南手册[１１](ＣＰＧＭ)为ＦＤＡ工作人员评价企业合规性提供指导ꎬ其中ＣＰＧＭ７３４６.８３２用于对生产设施进行批准前检查(ＰＡＩ)ꎬ以支持对药品上市申请的批准决策[１２]ꎻＣＰＧＭ７３５６.００２用于监督检查ꎬ以满足对药品生产进行基于风险的定期检查[１３]ꎮ特别值得一提的是ꎬ２０１７年ＣＤＥＲ和ＯＲＡ达成了一项概念(ＣｏｎＯｐｓ)协议ꎬ即ＦＤＡ人用药品设施评估和检查计划的综合运营方针ꎬ该协议整合人用药物的设施评估和检查ꎬ概述了国内和国际设施进行批准前检查㊁批准后检查㊁监督检查和有因检查的职责和工作流程[１４]ꎬ以确保ＦＤＡ上市申请在设施评估㊁检查和监管决策方面的一致性㊁效率和透明度ꎬ推进ＯＲＡ和ＣＤＥＲ之间的协调与协作ꎮ相关文件如图２所示ꎮ图２㊀ＦＤＡ药品检查相关文件列表１.２㊀美国ＦＤＡ批准前检查(ＰＡＩ)运营模式１.２.１㊀基于风险确定ＰＡＩ需求㊀当药品申请提交后ꎬＣＤＥＲ通过组建综合质量评估(ＩＱＡ)团队来执行质量评估ꎬ启动批准前设施评价ꎮ这个团队由技术主管领导ꎬ项目经理管理ꎬ由原料药评估员㊁制剂评估员㊁药品生产评估员和ＯＲＡ代表组成ꎮ在执行质量评估时ꎬＩＱＡ团队通过对产品风险㊁生产(工艺和设施)风险㊁支持申请的场地信息的准确性和可靠性的综合风险评估来确定是否需要ＰＡＩꎮ产品风险评估侧重于具体产品使用(如治疗指数㊁患者人群)时的关键质量属性(ＣＱＡ)相关的风险ꎻ生产工艺风险评估侧重于工艺对产品ＣＱＡ的影响ꎻ生产设施风险评估侧重于设施的生产/检验能力与申请的相关性ꎮ在药品申请６０日内ꎬＣＤＥＲ所属ＯＰＱ下面的药品生产评估办公室(ＯＰＭＡ)向ＯＲＡ发送有明确理由的ＰＡＩ建议或文件审查请求(ＤＦＲ)ꎮ对于ＰＡＩ建议经ＯＲＡ评估后ꎬ如安排检查则通知ＯＰＭＡꎻ如表明ＰＡＩ没有必要ꎬ则与ＯＰＭＡ沟通做出最终决定ꎮ对于ＤＦＲ请求ＯＲＡ在１０个工作日内回复ＯＰ￣ＭＡꎬ录入批准设施㊁暂不批准或ＰＡＩ的建议ꎮ１.２.２㊀ＰＡＩ目标及范围㊀ＰＡＩ有４个主要的检查目标:①商业化生产的准备ꎻ②与申请的符合性ꎻ③数据可靠性审计ꎻ④药品研发质量承诺ꎮ如果ＩＱＡ团队在评估申请时确定了已识别的风险和问题ꎬ检查员会根据ＩＱＡ团队意见确定ＰＡＩ的涵盖范围ꎬ每个目标的涵盖深度可能会根据所识别的风险而有所不同ꎬ目标二和三将涵盖在每次ＰＡＩ中ꎮ１.２.３㊀ＰＡＩ检查结果的沟通反馈及设施评估㊀检查员在检查结束后２个工作日内向ＯＲＡ提供４８３表格(如有ꎬ应列出与产品有关的重大ＣＧＭＰ缺陷)和初步现场建议ꎬ在既定时限内完成现场检查报告(ＥＩＲ)后通知ＯＲＡꎮＯＲＡ根据ＰＡＩ结果向ＯＰＭＡ提供初步的设施批准或暂不批准建议ꎮ对于ＯＲＡ的暂不批准建议ꎬＯＰＭＡ会评估检查发现(例如ＥＩＲ㊁ＦＤＡ４８３表格㊁企业的回复)ꎬ做出最终的设施建议ꎬ与ＩＱＡ团队分享设施建议以及对监管行动的影响ꎬ并将最终建议(同意/不同意)传达给ＯＲＡꎮ１.２.４㊀监管策略㊀①对于药品申请ꎬＩＱＡ团队根据最终设施建议做出药品申请的质量建议ꎻ②对于ＦＤＡ监管的每个场地ꎬ其特征分类是基于产品类别而不是某个特定产品ꎮＯＲＡ根据ＰＡＩ结果来管理场地的特征分类代码状态ꎮ对于具体产品的ＰＡＩꎬ如果没有同时进行监督检查ꎬ则不更新被检查场地的特征分类代码状态(新特征除外)ꎮ对于具有新特征的场地的ＰＡＩꎬ如果检查被分类为无行动指示(ＮＡＩ)或自愿行动指示(ＶＡＩ)并且对申请做出批准建议ꎬ新特征可被添加并可接受ꎮ如果新特征的首次ＰＡＩ得出暂不批准建议[场地检查被归类为官方行动指示(ＯＡＩ)]ꎬ则ＯＲＡ不录入特征信息ꎮ１.３㊀美国ＦＤＡ监督检查运营模式１.３.１㊀监督检查目标及范围㊀监督检查是一种ＣＧＭＰ检查ꎬ由一个基于风险的场地选择模型驱动ꎬ为了确保企业持续生产质量可接受的药品并将消费者接触掺假药品的机会降至最低ꎮ监督检查的场地数量取决于ＦＤＡ与ＯＲＡ资源计划所确定的能力ꎮ监督检查的主要目标有:确定被检查的场地是否按照相应的ＣＧＭＰ要求运行ꎻ提供对企业ＣＧＭＰ合规性的评估供ＦＤＡ决策ꎻ深入了解药品生产商的质量体系的有效性等等ꎮ检查所涵盖范围有质量系统㊁设施和设备系统㊁物料系统㊁生产系统㊁包装和标签系统㊁实验室控制系统六大系统(这里的系统是指药品生产的一系列操作和相关活动)ꎮ１.３.２㊀基于风险的监督检查方法的选择㊀为了有效利用投入的检查资源ꎬＦＤＡ并不是每次检查都对ＣＧＭＰ六大系统所有方面进行检查ꎬ而是使用基于风险的系统检查方法ꎬ将少数特定产品的检查涵盖范围推广到同类别的所有产品ꎬ并进一步推广到对该场地的整体评价ꎮ①全面检查ꎮ通常包括至少４个系统的检查ꎬ其中一个必须是质量体系ꎮ选择全面检查的情形有:对一个新注册场地进行初次检查ꎻ场地发生了新的不合规历史记录ꎻ发生了重要变更如生产工艺或生产线的变更导致新的潜在的交叉污染等等ꎮ②简化检查ꎮ通常包括至少２个系统的检查ꎬ其中一个必须是质量体系ꎮ选择简化检查的情形有:为保持对场地的生产操作和质量情况的监督而进行的检查ꎻ为评估场地是否维持及改进ＣＧＭＰ水平而进行的检查ꎻ当场地有持续可接受的合规历史记录且上市产品没有出现重大质量缺陷时ꎬ等等ꎮ１.３.３㊀监督检查的启动实施和检查结果分类的确认㊀①ＯＰＱ下属质量监督办公室(ＯＱＳ)使用基于风险的场地选择模型(ＳＳＭ)[１７]来确定监督检查清单(ＳＳＩＬ)ꎬ对接受监督检查的场地进行优先排序ꎮＳＳＭ能够实现具有相同风险评分的生产场地的同等检查频次ꎬ而不强调固定的检查频率ꎮ纳入ＳＳＭ的风险因素包括:场地类型(如生产商㊁仅包装商㊁仅控制实验室)㊁自上次监督检查以来的时间(或该场地之前从未被检查过)㊁ＦＤＡ合规历史㊁外国监管机构的检查历史㊁患者暴露㊁危害信号(如现场警示报告㊁召回)㊁固有产品风险(剂型㊁给药途径㊁制成无菌的产品㊁ＡＰＩ载药量㊁生物制品㊁治疗类型㊁窄治疗指数药物)等ꎮ②ＳＳＩＬ与ＯＲＡ共享ꎬＯＲＡ根据ＳＳＩＬ计划执行检查ꎬ在检查结束后的４５日内提交检查文件给ＣＤＥＲꎮ对于初步划分为官方行动指示(ＯＡＩ)的检查ꎬＯＲＡ将检查结果分类的相关文件提交给ＣＤＥＲ合规办公室(ＯＣ)下属的生产质量办公室(ＯＭＱ)进行评估ꎬＯＭＱ做出最终分类决定ꎬ并在接下来的４５日内(检查结束后的９０日)签发决定函ꎮ对于检查结果分类为无行动指示(ＮＡＩ)或自愿行动指示(ＶＡＩ)ꎬ并且没有采取进一步行动的建议ꎬＯＲＡ将在检查结束后的９０日内签发决定函ꎮ１.３.４㊀监管策略㊀初始的检查结果分类应基于ＯＲＡ部门对ＣＧＭＰ问题严重性的评估ꎮ如果检查报告记录场地中的一个或多个系统失控ꎬ则初始检查结果分类应为ＯＡＩꎮ根据ＣＧＭＰ检查签发警告信或采取其他监管或告诫行动使所有产品不可接受ꎮ检查结果将作为更新所有产品概要分类的依据ꎮ２㊀中国药品注册核查２.１㊀我国药品注册核查的组织机构和法规制度文件㊀国家药品监督管理局(简称国家药监局)由国务院直属机构国家市场监督管理总局管理ꎬ主要负责药品㊁医疗器械和化妆品的安全监督管理㊁标准管理㊁注册管理㊁质量管理㊁上市后风险管理等ꎮ其直属单位药品审评中心(简称药审中心)主要承担药品注册申请的技术审评ꎬ协调药品审评相关检查㊁检验等ꎻ食品药品审核查验中心(简称核查中心)主要承担药品注册现场核查㊁有因检查㊁境外检查ꎬ以及医疗器械㊁化妆品的相关检查等ꎮ各省市药品监督管理部门负责本行政区域内的日常监督检查工作ꎮ«中华人民共和国药品管理法»«药品注册管理办法»«药品生产监督管理办法»为我国药品管理所遵循的三大法规ꎮ根据«药品注册管理办法»相关要求ꎬ药审中心制定了«药品注册核查检验启动工作程序(试行)»[１５]ꎬ对药品注册核查与注册检验启动的原则㊁程序㊁时限和要求进行规定ꎻ核查中心制定了«药品注册核查工作程序(试行)»«药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)»«药品注册核查要点与判定原则(药物临床试验)(试行)»«药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)(试行)»ꎬ以明确药品注册核查实施的原则㊁程序㊁时限和要求[１６]ꎮ２.２㊀我国药品注册核查的程序２.２.１㊀基于风险启动药品注册核查㊀①国家药监局药审中心将药品注册申请启动核查划分为高风险㊁中风险㊁低风险３个等级ꎬ并按照不同比例随机启动核查ꎮ技术审评部门基于品种因素进行风险情形标注ꎬ品种因素有药物创新程度㊁药品类型㊁剂型㊁工艺复杂性等ꎻ合规部门基于研发生产主体合规因素进行风险情形标注ꎬ合规因素包括注册申请涉及的研制机构和生产单位既往核查情况㊁不合规历史等ꎮ原则上以品种因素和研发生产主体合规因素风险情形较高的确定药品注册申请最终风险等级ꎮ②药审中心在药品注册申请受理后４０日内ꎬ将确定启动注册核查的品种信息通过专用系统电子推送至核查中心ꎬ并转交核查用申报资料至核查中心ꎮ２.２.２㊀药品注册核查的分类和目标㊀药品注册核查分为研制现场核查(包括药学研制现场核查㊁药理毒理学研究现场核查和药物临床试验现场核查)和生产现场核查ꎮ研制现场核查应核实申报资料的真实性㊁一致性ꎬ检查药品研制的合规性㊁数据可靠性ꎮ生产现场核查应确认其商业规模生产过程的数据可靠性以及是否具备申请药品上市的商业化生产条件ꎮ２.２.３㊀核查结果的反馈及利用㊀核查中心在审评时限届满４０日前将现场核查报告和核查审核结论等材料送交药审中心ꎮ药审中心审评部门结合注册核查结果对药品申请进行综合审评ꎬ合规部门根据注册核查情况对被核查单位的合规因素风险情形进行评估更新ꎮ注册核查发现的问题ꎬ作为核查中心后续判断注册核查风险㊁确定核查组织模式和方法及核查地点的重要依据ꎬ也作为药审中心后续启动注册核查合规因素风险情形划分的依据ꎮ３㊀中美药品检查的对比分析和讨论３.１㊀检查的启动方面㊀ＦＤＡ自２００２年开始发布了现名为 ２１世纪质量 的倡议ꎬ鼓励使用基于风险的方法ꎬ因此ＦＤＡ实施的批准前检查㊁批准后检查和监督检查等检查项目ꎬ在确定检查需求和检查覆盖范围时均提供了基于风险的策略ꎮ科学评价风险影响程度需要大量的数据支撑ꎬ并应得到持续改进ꎮ①ＦＤＡ开展监督检查所用的场地选择模型[１０]由专门的模型改进工作组进行管理ꎬ通过定期在内部征求意见㊁接受学术专家评审㊁分析评估结果与风险因素之间的关联性以完成模型的改进变更ꎮ另外ꎬＦＤＡ还关注到一些特殊类型的药品ꎬ比如原料药㊁氧等医用气体㊁放射性药品ꎬ这些场地的检查计划是由单独的ＣＤＥＲ选择程序确定的ꎮ②ＦＤＡ为保证统一的质量评估ꎬ建立了综合质量评估小组ꎬ制定了人用药品设施评估和检查计划的运营方针协议ꎬ将审评人员与检查人员紧密结合起来ꎬ优化ＣＤＥＲ和ＯＲＡ之间的协调和效率ꎬ其根本目标源于一个原则－－如何最大限度地利用我们在保护消费者方面的资源ꎮ与ＦＤＡ相比ꎬ我国基于风险的注册核查还处于起步阶段ꎮ２０２０年之前申报的药品上市申请原则上都需进行注册核查ꎬ后经过基于审评需要启动注册核查的短暂过渡期ꎬ自２０２０年７月新版«药品注册管理办法»实施以后才正式使用基于风险的方法ꎮ①风险评估的标准还不够完善ꎮ目前仅基于现有认知对药品注册申请从品种自身风险和合规风险两方面进行定性的风险分级后ꎬ结合检查资源确定不同比例的注册核查ꎮ下一步将按照质量风险管理原则ꎬ基于近几年注册核查情况和注册核查发现问题进行风险分析ꎬ遴选出不同严重程度㊁不同可能性的风险要素指标ꎬ并生成风险评分范围进一步定义风险等级ꎮ②审评与核查的沟通还不够深入ꎮ后续将继续优化审评与核查工作衔接流程ꎬ探索建立审评人员与检查人员的充分沟通机制ꎬ以促进统一的质量评估ꎮ３.２㊀检查的实施方面㊀①在实施药品检查方面ＦＤＡ制定了比较完善的法规文件体系ꎬ如合规项目手册(ＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｒｏｇｒａｍＭａｎｕａｌꎬＣＰＭ)㊁合规政策指南(ＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｏｌｉｃｙＧｕｉｄｅｓ)㊁检查操作手册(ＴｈｅＩｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓＯｐｅｒａｔｉｏｎｓＭａｎｕａｌ)以及检查指南(ＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎＧｕｉｄｅｓ)ꎬ以便受监管的行业和其他外部利益相关者可以更好地了解ＦＤＡ的运作ꎬ并保证了ＦＤＡ操作的质量㊁一致性和效率ꎻ②在对美国境外的药品生产场地实施检查方面ꎬＦＤＡ安全与创新法案(ＦＤＡＳＩＡ)指示ＦＤＡ采取基于风险的方法来检查美国境内和境外的药品生产场地ꎮ不论是境内还是境外场地ꎬ监督检查现在统一由基于风险的场地选择模型驱动ꎮＦＤＡ也可以与外国政府达成协议ꎬ认可外国监管机构对美国境外场地进行的检查ꎬ但前提是ＦＤＡ确定这些监管机构有能力进行符合美国要求的检查ꎮ与ＦＤＡ相比ꎬ①我国药品注册核查相关的政策文件相对较少ꎬ尚需不断补充完善ꎬ以形成系统化的指导手册ꎬ指导检查员更加规范地开展注册核查ꎻ②我国对于境外和境内生产企业的注册核查有不同的规定和程序ꎮ境外生产药品的检查按照«药品医疗器械境外检查管理规定»执行ꎬ由国家药品监督管理局通过风险评估和随机抽查方式确定检查任务ꎮ鉴于境外检查涉及外事程序ꎬ实施流程较复杂ꎬ药品注册申请在审评中建议启动的注册核查ꎬ通常情况下不能立即开展ꎬ甚至还有可能批准后才能开展ꎮ目前越来越多的创新药国内外同步申报ꎬ甚至在我国首先申报ꎬ境外注册核查的必要性和及时性显得尤为重要ꎬ相关部门还需优化审评中开展注册核查的程序ꎬ切实为我国人民及时用上好药把好第一道质量关ꎮ３.３㊀检查结果的反馈利用及监管行动方面㊀①ＰＡＩ结果反馈方面ꎬＣＤＥＲ与ＯＲＡ通过Ｐａｎｏｒａｍａ和发送电子邮件保持着紧密联系和互相配合ꎬ共同遵守既定时限ꎬ以尽快采取行动防止掺杂产品进入市场ꎮＰａｎ￣ｏｒａｍａ是ＣＤＥＲ信息化平台的一个组成部分ꎬ用于管理工作流和文档ꎮＣＤＥＲ会通过Ｐａｎｏｒａｍａ向ＯＲＡ发送设施评估请求或ＰＡＩ建议ꎬＯＲＡ在检查结束后２０个工作日内将批准或暂不批准设施建议录入Ｐａｎｏｒａｍａꎮ如有暂不批准ꎬ建议ＯＲＡ尽快连同ＦＤＡ４８３表格一并发送电子邮件至ＣＤＥＲꎮ当批准前检查合并了监督检查ꎬ并且检查监督部分可能导致ＯＡＩ状态ꎬ尽快在Ｐａｎｏｒａｍａ中录入潜在官方行动指示(ｐＯＡＩ)警示ꎬ最晚在检查结束后２ｄ内录入ꎮ②检查结果的利用及监管行动方面ꎬＯＲＡ根据ＰＡＩ结果来管理场地的特征分类代码状态ꎻＣＤＥＲ根据ＰＡＩ结果支持其药品申请的批准与否ꎮ监督检查产生的ＯＡＩ可能会触发警告信或采取其他监管或告诫行动ꎮ与美国相比ꎬ我国药品注册核查在结果反馈和信息沟通方面主要通过纸质文件资料和邮件结合的方式完成ꎬ不利于核查结果的及时共享ꎮ为提高注册核查工作的质量和效率ꎬ并有效利用注册核查结果ꎬ注册核查相关信息化建设正在逐步推进ꎬ现阶段审评部门和检查部门之间已经建立了用于交互检查信息的信息化平台ꎬ同时用于评估申请场地的研发生产主体合规信息库已完成初步开发投入使用ꎬ进而形成注册核查和研发生产主体风险评估的闭环管理ꎮ４㊀结语基于风险的方法在我国药品注册核查制度中的运用ꎬ旨在通过风险分级对审评与核查资源进行合理配置ꎬ缩短低风险药品审评周期ꎬ对高风险药品给予关注ꎬ以提升药品审评效率与质量ꎮ如今ꎬ基于风险的方法的基本框架已搭建完成ꎬ深入研究并借鉴美国ＦＤＡ较完备的药品检查制度ꎬ促进我国早日建立更加规范化㊁国际化的药品注册核查制度体系ꎮ参考文献:[１]㊀中华人民共和国中央人民政府.中华人民共和国药品管理法[ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０８－２６)[２０２３－０８－１０].ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｉｎｗｅｎ/２０１９－０８/２６/ｃｏｎｔｅｎｔ＿５４２４７８０.ｈｔｍ.[２]国家市场监督管理总局.药品注册管理办法[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０３－３０)[２０２３－０８－１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｓａｍｒ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｚｗ/ｚｆｘｘｇｋ/ｆｄｚｄｇｋｎｒ/ｆｇｓ/ａｒｔ/２０２３/ａｒｔ＿３２７５ｃｂ２ａ９２９ｄ４ｃ３４ａｃ８ｃ０４２１ｂ２ａ９ｃ２５７.ｈｔｍｌ.[３]国家市场监督管理总局.药品生产监督管理办法[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０３－３０)[２０２３－０８－１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｓａｍｒ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｚｗ/ｚｆｘｘｇｋ/ｆｄｚｄｇｋｎｒ/ｆｇｓ/ａｒｔ/２０２３/ａｒｔ＿６５０７０ｄ０ｅｅ０３ａ４１０９ａｃ８３１ｅｅ７ｂ３ｃｅｅ５１ｃ.ｈｔｍｌ.[４]ＦＤＡ.ＦＤＡＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ.[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０１－１７)[２０２３－０８－１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ａｂｏｕｔ－ｆｄａ/ｆｄａ－ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ. 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美国与欧盟药品召回制度对我国的启示作者：周玥姚书扬吴斌郑璐来源：《中国保健营养·中旬刊》2014年第01期【摘要】通过我国与美国和欧盟在药品召回制度上的比较，为更好地实施药品召回制度提出参考。

【关键词】药品；召回【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）01-0023-022012年4月15日，央视曝光了“毒胶囊”事件。

经过相关部门调查，发现共多家药厂均牵涉其中。

事后，相关企业在药监部门的监督下进行了大规模的召回行动。

但是，企业在召回行动中表现出来的推卸责任的态度，让我们不得不反思在我国推进药品召回为何如此困难。

其实，早在上世纪七十年代，药品召回制度就已经被引进到药品监管制度当中。

美国、欧洲、澳大利亚、日本等国家就相继建立起了较为完善的药品召回制度。

我国的药品召回制度建立相对较晚，直至2007年，国家食品药品监督管理局通过了《药品召回管理办法》，这标志着我国的药品召回制度的正式建立，实现了我国药品管理的一次飞跃式进步。

但目前，我国的药品召回管理仍处于摸索阶段，尤其是企业的自主召回更是鲜有发生。

本文通过对比我国与欧美国家的药品召回制度，谈一谈如何更好的建立和完善药品召回机制。

1 各国的药品召回标准分析比较1.1 美国的药品召回标准简介美国对药品召回的定义是：企业对市场上销售的有缺陷产品地撤回（removal）或改正（correction）。

所涉及的法律法规有：《食品、药品及化妆品法》、《消费者安全法》、《强制政策》[1]。

其药品召回的类型主要有三种：企业自愿召回、FDA要求召回和强制召回。

其召回范畴包括：药品或说明书的错误使用；市场销售产品的微生物污染、理化性质的显著变化、其他显著变化或变质，一个或多个批次产品不符合规定的标准范围；对健康具有急迫或实质性危害（即违反了强制标准或存在危及人身安全的缺陷）的生物制品。

其召回的程序主要有：产品缺陷报告；健康伤害评估；召回分级；制定召回计划；发布召回信息；审批召回计划；召回实施和召回现状报告；公众通过；终止召回。

中美药品不良反应监测制度比较近年来，我国药品不良反应事件时有发生，如欣弗、双黄连，刺五加、茵栀黄、香丹注射液等事件。

英国药品与卫生保健产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）2009年3月初发布报告称，有69种常用的非处方类儿童感冒药和咳嗽药含有15种成分可能带来各种副作用甚至是致命危险。

我国出售的治疗感冒、咳嗽类的西药里面都含有这15种成分，如白加黑、新康泰克、感叹号等。

另外，我国大多数中成药禁忌和不良反应标注为“尚不明确”。

可以预见的是，药品不良反应事件会越来越多，我国急需完善不良反应监测制度。

美国药品不良反应监测制度1．临床试验中的药品不良反应监测对于临床试验中的药品不良反应，美国主要通过独立的伦理委员会（institutional review board，IRB）进行控制与管理。

联邦法典第21编（Title 21 of the Code of Federal Regulations，21 CFR）第56部分（伦理委员会）、第312部分（临床试验新药申请，Investigational New Drug Application，IND）和第812部分（临床试验器械免除，Investigational Device Exemptions，IDE）要求，新药和新的医疗器械进行临床试验前，要通过伦理委员会的评估与批准。

在临床试验进行过程中，IRB要根据试验的风险程度定期地对试验进行持续评估，每年至少要评估一次。

初步评估与持续评估的主要目的是“确保受试人的权力和福利得到保护”。

在临床试验进行过程中，IRB必须获得试验中未预期的、对受试人有风险的问题的相关信息，包括不良反应事件（adverse event，AE)。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）是负责对药品临床试验和上市后药品不良反应监测的政府机构。

药品不良反应监测网络的国际比较随着医学科技的发展和药品的广泛应用，药品不良反应的监测和管理成为了全球范围内的关注焦点。

不同国家和地区采用不同的药品不良反应监测网络，旨在及时发现和评估药品的安全性问题。

本文将对国际上几个主要的药品不良反应监测网络进行比较，从而了解各自的特点和亮点。

一、美国的药品不良反应监测网络美国的药品不良反应监测网络包括FDA药品不良事件报告系统（FAERS）和追溯反应系统。

FAERS是监测和分析药品不良事件的主要手段，医疗保健专业人员和患者可以自愿向FAERS报告不良事件。

追溯反应系统则通过电子健康记录和电子药品捕捉系统，整合了FDA 和其他健康相关机构的数据，实现对不良事件的高效监测和反应。

美国的药品不良反应监测网络具有以下特点：首先，FAERS接收到的信息量大，包括各种不良事件和药品的相关信息，这有助于更全面地评估药品的安全性。

其次，追溯反应系统实现了不同机构间数据的整合共享，提高了监测和反应的效率。

最后，美国政府提倡和支持医疗保健专业人员和患者的主动参与，加强了药品不良反应的监测和管理。

二、欧洲的药品不良反应监测网络欧洲的药品不良反应监测网络由欧洲药品管理局（EMA）主导，主要包括欧洲不良反应报告数据库（EudraVigilance）和欧洲疫苗安全监测系统（Vaccine Safety Surveillance System）。

EudraVigilance是欧洲最大的药品不良反应报告数据库，收集和分析欧洲成员国药品不良事件报告。

欧洲各国的药品监管机构负责主动收集和报告不良事件，以及监测和评估药品的安全性。

Vaccine Safety Surveillance System则是专门监测和评估疫苗的安全性，及时发现和处理疫苗不良反应事件。

欧洲的药品不良反应监测网络具有以下特点：首先，欧洲药品管理局作为中央机构，统一协调和管理药品监测工作，提高了整体的监测和反应效率。

其次，欧洲各成员国的参与度高，形成了良好的合作机制，实现了跨国的不良反应信息共享。

药品不良反应监测政策的国际对比近年来，随着药品安全问题引起越来越多的关注，各国纷纷加强了药品不良反应监测政策的制定与执行。

本文将对国际上几个主要国家的药品不良反应监测政策进行对比，以期为我国药品监测政策的完善提供一些借鉴与参考。

I. 美国的药品不良反应监测政策美国的药品不良反应监测政策是全球公认的相对完善和严格的制度之一。

美国食品药品监督管理局（FDA）负责监管和管理药品不良反应的报告和监测工作。

该局设立了专门的部门负责药品安全监测和风险评估，对于任何发生的不良反应情况都要求制药企业立即报告，并及时采取相应的措施。

此外，美国还建立了国家协调中心，负责收集、整理和分析全国范围内的药品不良反应数据，并进行风险评估和分析，以便及时发布警告和通告。

II. 欧洲的药品不良反应监测政策欧洲各国的药品不良反应监测政策在协调与合作方面更具特色。

欧洲药品管理局（EMA）是欧盟范围内负责监管和管理药品不良反应的机构，其下设有欧洲不良反应监测中心（EudraVigilance）。

该中心建立了一个跨国的不良反应数据库，各个成员国的监管部门可以实时共享信息和数据，从而实现药品不良反应监测的统一和协调。

此外，欧洲还设立了快速警报系统，一旦发现有关药品的重大安全问题，各成员国将会立即收到警报，并采取相应措施。

III. 日本的药品不良反应监测政策日本的药品不良反应监测政策主要由日本医疗产品监督管理中心（PMDA）负责执行。

PMDA建立了国家级的药品不良反应数据库，并定期发布不良反应信息。

此外，日本还制定了严格的药品检验和监管标准，对于药品的生产、销售和使用都有明确的规定和要求。

同时，日本通过加强对医生和药师的教育培训，提高了医务人员对药品不良反应的警惕性和识别能力。

IV. 中国的药品不良反应监测政策我国的药品不良反应监测政策在近年来也有了较大的进步和改善。

国家药品不良反应监测中心负责收集、分析和报道药品不良反应的信息，各级药品监督管理部门也积极组织实施药品不良反应监测工作。