【医学ppt课件】人类疾病的生化与分子遗传学

格式：ppt
大小：2.71 MB
文档页数：62

下载文档原格式

第十章生化遗传病精品PPT课件

A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失基因突变：主要
编码序列突变；转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异，生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化遗传病
分子病
由于基因突变造成蛋白质分子结构或合成量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝赖酪精（终止）

人类疾病的生化与分子遗传学——分子病血红蛋白病PPT课件

第八章人类疾病的生化与分子遗传学
第一节分子病第二节酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体蛋白病等等。
错义突变无义突变终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG，导致：谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致：谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其链有 144 个氨基酸组成，原因是由于基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致：链第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以引起溶血。该病有三种基因型：

生化遗传病ppt课件

一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫基因携带者。姐15岁，妹11岁，均为重型-地中海贫血者
二．
重型地中海贫血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型：无症状，轻度贫血，肝脾不肿大；中间型：幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫血面容。重型：贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传性酶病，是由基因的缺陷引起的，由于基因的缺陷造成蛋白质的异常，使得人正常的生理生化功能被扰乱，从而表现出来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。分为两类，一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病，一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰形细胞血红蛋白HbS（α2β2S），一般无临床症状，但在严重缺氧时（例如在高海拔地区），红细胞就会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细胞发生镰变，导致其变形能力降低，当它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。

《人类生化遗传病》课件

遗传咨询：了解家族病史，进行遗传咨询基因检测：进行基因检测，了解遗传风险生活方式：保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等定期体检：定期进行体检，及时发现并治疗疾病
基因治疗：通过基因编辑技术，修复或替换致病基因细胞治疗：通过干细胞移植，修复或替换受损细胞药物治疗：通过药物干预，抑制或消除致病基因的表达免疫治疗：通过免疫调节，增强机体对疾病的抵抗力辅助治疗：通过饮食、运动、心理等辅助手段，改善患者的生活质量
生物信息学：生物信息学的发展，为遗传病研究提供了新的工具和方法
精准医疗：精准医疗的发展，为遗传病治疗提供了新的可能
伦理和法律问题：随着遗传病研究的深入，伦理和法律问题越来越受到关注
基因编辑技术： CRISPR等基因编辑技术的应用和发展
单细胞测序技术：单细胞测序技术的应用和发展
遗传性神经肌肉病：如肌营养不良、脊髓性肌萎缩症等
遗传性血液病：如血友病、地中海贫血等
遗传性代谢病：如苯丙酮尿症、半乳糖血症等
遗传性免疫缺陷病：如重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病
等
遗传性肿瘤：如视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病等
遗传性内分泌疾病：如甲状腺功能减退症、糖尿病等
PART THREE
生物信息学：生物信息学的应用和发展
基因治疗：基因治疗的应用和发展
遗传病诊断和治疗：遗传病诊断和治疗的应用和发展
基因伦理和法律：基因伦理和法律的应用和发展
基因编辑技术：精准治疗，但存在伦理和法律问题基因治疗：提高治疗效果，但存在安全性和成本问题生物信息学：大数据分析，但存在数据安全和隐私问题基因诊断：早期发现，但存在技术难度和成本问题基因药物：新药研发，但存在研发周期和成本问题基因治疗与基因编辑的结合：提高治疗效果，但存在伦理和法

医学遗传学人类疾病的生化和遗传学

临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
SA
二、不稳定血红蛋白病
• AD（不完全显性）现已发现90余种。 • 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
分子病（Molecular disease）
基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。
血红蛋白病
第一节血红蛋白概述第二节血红蛋白基因第三节血红蛋白病的类型和分子基础
• 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
所致的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类
• 异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病

第九章人类疾病的生化和分子遗传学

第九章人类疾病的生化和分子遗传学本章内容提示⏹先天代谢病的类型⏹几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。

氨基酸代谢病：白化病 PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症一、“先天代谢缺陷”概念提出1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域尿黑酸尿症⏹临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。

上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。

推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏⏹假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。

⏹苯丙Aa⏹↓苯丙Aa羟化酶⏹酪Aa⏹↓酪Aa氨基转移酶⏹ p-羟基苯丙酮酸⏹↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶⏹尿黑酸⏹↓尿黑酸氧化酶⏹延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸症遗传学分析⏹尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。

一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件⏹是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。

⏹正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。

2024版医学遗传学ppt课件

转录过程及调控机制
• 转录的定义和意义：转录是指以DNA为模板合成RNA的过程，是基因表达的第一步。转录的产物包括信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）和核糖体 RNA（rRNA），它们在蛋白质合成过程中发挥重要作用。
• 转录的过程：转录过程包括起始、延伸和终止三个阶段。起始阶段需要特定的转录因子识别并结合到DNA的启动子上，形成转录起始复合物。延伸阶段则以 DNA为模板，在RNA聚合酶的作用下，按照碱基互补配对原则合成RNA链。终止阶段则涉及到转录终止信号的识别以及RNA聚合酶的释放。
03
遗传信息传递与表达
Chapter
DNA复制过程及特点
DNA复制的定义和意义
DNA复制的过程
DNA复制的特点
DNA复制是指DNA双链在细胞分裂间期阶段进行以一个初始DNA分子产生两个相同的DNA复制品的生物过程。 DNA复制是生物遗传的基础，能够保证亲子代之间遗传信息的连续性。
DNA复制主要包括起始、延伸和终止三个阶段。起始阶段需要特定的蛋白质和酶识别并结合到DNA的复制起点上，形成复制叉。延伸阶段则以复制叉为起点，在DNA聚合酶的作用下，按照碱基互补配对原则合成新的DNA链。终止阶段则涉及到复制叉的解体以及 DNA连接酶对新合成DNA链的封口。
• 蛋白质合成的调控机制：蛋白质合成的调控机制包括转录后调控、翻译水平调控以及蛋白质加工和修饰等。转录后调控涉及到mRNA的加工、修饰和转运等过程，可以影响mRNA的稳定性和翻译效率。翻译水平调控则涉及到翻译起始复合物的形成、核糖体的活性和多肽链的延伸等过程，可以影响蛋白质的合成速率和种类。蛋白质加工和修饰则是在蛋白质合成后对其进行加工和修饰，如磷酸化、糖基化等，可以改变蛋白质的结构和功能。

分子病医学遗传学[可修改版ppt]

Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰
胺)
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变。
Hb Wayne： α基因的138位的TCC缺失一个C
（三）密码子缺失或插入
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或珠蛋白合成数量异常所引起育演化
（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基）（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
酶蛋白病：
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常，从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病
一、血红蛋白病的概念
• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.
❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；
α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为 β类链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（146个aa）
β链 ε γ δ链
❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
α珠蛋白基因簇 16P13
β珠蛋白基因簇 11P15
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε 1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)

人类生化遗传病PPT课件

血红蛋白病（ hemoglobinopathy ）是由于血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫：α链有部分能合成（α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

(二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血
1.α地中海贫血
❖ α链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分α链合成者，称为＋地贫
Types
Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts
0/0
－－/－－
0
HbH disease
+/0
－/－－
一、氨基酸代谢病
概念:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨基酸代谢缺陷。
苯丙酮尿症（PKU)（AR)
病因：
肝苯丙氨酸羟化酶缺乏（PAH)
PAH基因12q24 13个外显子
氨基酸代谢途径
苯丙氨酸苯乙酸
抑制
抑制
L-谷氨酸 5-羟色氨脱羧酶脱羧酶
r氨基丁 5-羟色酸减少氨减少
影响大脑的发育
第一节血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
α链(α和ζ) 由141个氨基酸残基组成，非α链 (β, γ, δ和ε) 由146个氨基酸残基组成。
第一节血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、 ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成6类血红蛋白。
无义突变
mRNA可读密码
突变为终止密码
点突变
例如 Hb McKees-Rock
肽链合成提前终止
3、异常血红蛋白病例
➢ 镰状细胞贫血
镰状细胞贫血 (sickle cell anemia) 是因 β 珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。
镰状细胞贫血
Aa出现角膜弓，冠心病， LDL受体为正常人40%，AA儿童期发生冠心病，引发心脏病而死亡。
机理：
574种基因突变点突变（524）缺失（38）插入（9）缺失和插入（3）
第三节胶原蛋白病
胶原与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质 1.胶原的化学组成和结构
结构：三条α链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm
2.胶原的类型理论上合成1000种以上的胶原，
迄今发现10多种胶原
3.胶原的形成胶原基因约30-40kb, 50个左
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
2.珠蛋白基因的表达
β珠蛋白基因转录
m RNA前体
加帽加尾 GT—AG法则
剪接
珠蛋白 m RNA
珠蛋白
三、血红蛋白病的分子遗传学
血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成
2.糖原贮积症
是一组有糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12种类型。
糖原贮积症Ⅰ型
病因：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏
临床表现：累及肝、肾、肠胃粘膜；肝肿大伴低血糖，酸中毒，发育不良，消瘦，身体矮小。
三、溶酶体贮积症
概念：溶酶体中某种或某几种水解酶缺乏时，将导致有关
底物降解受阻，底物在溶酶体中堆积而引起疾病
异常所致的疾病。 ➢ 异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin)：由于
珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结构和功能异常导致的疾病。
➢ 地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白基因缺失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。
（一）异常血红蛋白
1.异常血红蛋白定义：是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化，
②只有ζ基因缺17.4kb ③保留ζ和Ψζ基因，缺
17.5kb ④ 缺失α2基因和α1基
因5ˊ端缺5.2kb
α地中海贫血的分子机制非缺失型
非缺失型α地贫
中国人非缺失型HbH病病因：α2基因的125位密码子CTG（亮）突
变CCG（脯),妨碍α1β 1二聚体的形成，导致贫血。
2. β地中海贫血是β珠蛋白基因突变和部分缺失导致
Mild anemia：A/0 +/+轻度小细胞贫血
Silent Carrier：A/+正常血象，可无临床症状。
α地中海贫血的分子机制
1）α+地贫：
缺失型
左侧缺失：α2基因
右侧缺失：α2基因 3ˊ端和α1基因5ˊ 端构成融合基因
α地中海贫血的分子机制
2) α0地贫：
缺失型
①缺失α珠蛋白到α1基因5ˊ端缺25kb
HbWayne ： α 链 UCC(138 位 ) 丢失一个 “ C” 肽链延
伸到147位
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变
整码突变
整码突变：指密码子的三个碱基同时缺失或插入。
Hb Grady：
α 链第 116 位脯氨酸后插入了苯丙 -苏 -脯（Thr-Pro-Phe），以后的氨基酸都是正常的。
序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA （100～200）的重要信号。在下游裂解去除10～15
个核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。
若RNA裂解信号突变，引起转录的过度延长。
❖地中海贫血发病机制
➢ α地中海贫血 —— 基因缺失 ➢ β地中海贫血 — 非编码区点突变
转录缺陷翻译障碍转录产物加工缺陷
无义突变或移码突变导致合成无功能的 mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT）缺失造成移码突变，提前终止β链的合成，造成贫血。
2）RNA加工障碍突变型：GT—AG突变，G（A） T形成不稳定mRNA
3) 转录调控区突变型：TATA框，位于转录起始点上游30bp，对转录起调控作用。
4) RNA裂解信号突变型： 3ˊ侧翼序列中有一段保守
机理： 1/3有基因突变所致，点突变（80）插入（6）缺失（ 7 种小60种大）
二、乙型血友病
概念：凝血因子Ⅸ 即血浆凝血活成分（PTC ）遗传性缺乏
临床表现：出血部位：肌肉、关节、深部组织
分子基础： FⅨ位于Xq27，长度34kb，8个外显子 FⅨ前体 461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟FⅨ415个AA 组成
引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白的结构发生异常。
1949年pauling发现第一种异常血红蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60 多种。
2、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基置换
单个碱基替换
目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。
2.蜘蛛指（趾)综合征：眼；心血管；骨骼 3.成骨不全（OI)：骨折；耳聋；蓝色巩膜
第四节酶蛋白病
酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。
200多种病的酶缺陷已清楚，多数为AR
第九章生化遗传学
第一节血红蛋白病第二节血友病第三节胶原蛋白病第四节酶蛋白病
生化遗传学 ( biochemical genetic )
研究遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节的控制。
分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。
HbS (镰状细胞贫血) β链 6 GAG → GTG 谷氨酸缬氨酸
HbE(中国人比较常见) β链 26 GAG → AAG 谷氨酸赖氨酸
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变
移码突变
移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。
右外显子
4.胶原的功能 1）在组织中起弹性、韧性、网架
结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组
织器官
胶原蛋白病
病因：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷
1.爱当综合征（Ehlers-Danlos EDS)
临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤不易愈合
病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变遗传方式：AD、AR、XR
Percentage of globin synthesis(%)
100
80 ζ ε
60 40
α 20 γ β
024
α
6 8 9 Birth 2 3 4
Months
δ 68
第一节血红蛋白病
二、珠蛋白基因的结构及表达 α珠蛋白基因簇
人类珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
α珠蛋白基因簇
16p13.11-p13.3
（染色体的错误配对）
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变 ➢ 融合基因
融合基因
❖ Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成
5’ δ
G A 1
β
3’
δ
βδ
β
融合基因
❖ Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成
Anti Lepore
Lepore
3、异常血红蛋白病发病机制
β链合成速率降低或缺如。
❖ β链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分β链合成者，称为＋地贫
1）重型β地中海贫血： β0/β0 和β0/β+
2）轻型β地中海贫血： β0/βA 和β+/ βA
3）δβ地中海贫血： β链、δ链不能合成
病因：突变引起转录翻译障碍或转录产