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盐酸环丙沙星生产工艺规程文件编号： SDF-MF-301-01X X X 药业现行文件药品名：盐酸环丙沙星起草人：起草日期年月日审阅人：审阅日期年月日审核人：审核日期年月日批准人：批准日期年月日执行日期年月日分发部门：质保（QA、QC）2份、生产部门2份、设备2份目录1. 42 53. 64.75.86.107.108.179.1710.1811.1812.1913.2014.2115.211.产品概述1.1 产品名称1.1.1 中文名：盐酸环丙沙星1.1.2 拼音名： Yansuan Huanbingshaxing1.1.3 英文名： Ciprofloxacin Hydrochloride1.1.4 化学名： 1- 环丙基 -6- 氟 -1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2 产品结构式、分子式、分子量1.2.1 产品结构式：1.2.2 产品分子式： C17H18FN3O3·HCl·H2O1.2.3 产品分子量： 385.821.3 执行标准1.3.1执行标准：药典二部2010 年 P720—P7231.4 理化性质1.4.1 性状：白色或微黄色结晶粉末1.4.2溶解度：易溶于水，微溶于甲醇，难溶于乙醇。
在丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶。
1.5 药理作用和临床用途1.5.1药理作用：本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。
常对多重耐药菌也具有抗菌活性。
对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。
对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。
本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。
【药品名称】通用名称：盐酸环丙沙星片英文名称：Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets汉语拼音： Yansuan Huanbingshaxing pian【成份】本品主要成份为盐酸环丙沙星。
其化学名称为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐—水合物。
化学结构式：分子式：C17H18FN3O3·HCl·H2O分子量：385.82【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【适应症】用于敏感菌引起的（1）泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。
（2）呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。
（3）胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血孤菌等所致。
（4）伤寒。
（5）骨和关节感染。
（6）皮肤软组织感染（7）败血症等全身感染【规格】0.25g(按环丙沙星计)【用法用量】口服。
（1）成人常用量：一日0.5-1.5g（2～6片），分2-3次。
（2）骨和关节感染:一日1-1.5g(4～6片),分2-3次,疗程4-6周或更长.（3）肺炎和皮肤软组织感染:一日1-1.5g(4～6片),分2-3次,疗程7-14日。
（4）肠道感染：一日1g(4片)，分2次，疗程5-7日。
（5）伤寒：一日1.5g(6片)，分2～3次，疗程10-14日。
（6）尿路感染：急性单纯性下尿路感染，一日0.5g(2片)，分2次服，疗程5-7日；复杂性尿路感染，一日1g(4片)，分2次，疗程7-14日。
（7）单纯性淋病：单次口服0.5g(2片)。
【不良反应】（1）胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。
（2）中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。
（3）过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。
环丙沙星的合成
1环丙沙星合成工艺的研究，使学生对药物工艺研究
3掌握反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学实验的基本操作，领会掌握理论知识。
三、实验方法
1配比
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
环丙羧酸5g 0.018 1
无水哌嗪CP 10.5g 0.120 6.67
异戊醇CP 40g
浓盐酸CP 适量
氢氧化钠适量
2
在装有回流冷凝器、温度计及搅拌器的150 ml的三颈瓶中，投入环丙羧酸、无水哌嗪、及异戊醇，回流反应5小时后，减压回收异戊醇至少量，冷却到10℃，加入10%的氢氧化钠20mL，加热至85℃，加入活性炭，保温15分钟，过滤，滤液用10%的盐酸调pH 至中性，冷却，静置，过滤，烘干，称重，测熔点。
3
(1)该步反应为
(2)水解物的6位氟亦可以与7位氯竞争性地参与反应，会有6位哌嗪取代的副产物生
4
(1)本反应的溶剂还有哪些?并指出各种溶剂的
(2)请根据环丙沙星的性质，设计出另外一种后处理的方法。
(3)请查阅相关文献，提出去除6位哌嗪取代的副产物的方法。
药物中间体环丙胺的合成简介：环丙胺是一种重要的医药合成中间体，用于合成环丙沙星、恩氟沙星、斯帕沙星等抗菌药物；也是合成环丙草胺、环丙津等化学除草剂的合成原料。
合成工艺：γ-丁内酯为起始原料,经开环、醇酯化、环合、酰胺化, 然后在次氯酸钠碱液中经Hoffman降解生成环丙胺。
工作情况：1992年在太原制药厂参与该项目，已过去有20多年，当时作为该项目工艺员，参与到环丙胺的小试和中试放大，尤其在中试车间做了很多工作，并带领三个班组10多人做了中试生产工作。
本项目做了以下改进：当时γ-丁内酯经HCl开环是国内普遍采用的合成方法，但要用到高压反应，所以采用的工艺是先SOCl2开环生成γ-氯代丁酰氯，再酯化、环合、酰胺化、Hoffman降解生成环丙胺。
只要常压下即可反应，但反应时间较长，尤其酯化要十几个小时。
当时做了大量工艺摸索提高总收率，经五步骤反应下小试总收率为46%左右，中试放大要低2-3%。
盐酸环丙沙星作为国家”八五”攻关项目最终投产，形成年产量1500吨中间体。
麦草畏除草剂合成：简介：麦草畏（Dicamba）,化学名是3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸，是一种转基因作物抗性除草剂，主要用于小麦、玉米除草，随着耐麦草畏作物的开发，其市场前景广阔，目前已处于快速增长期。
合成工艺：以2,5-二氯苯胺为原料经重氮化、水解、Kolbe-Schmidt反应羧基化、成醚、水解得到麦草畏。
工作进展：2，5-二氯苯胺高温水解过程复杂，生成的苯酚不能有效分离，会和重氮盐反应生成偶氮产物，所以当时做了大量工艺摸索，采用反应液底部通蒸汽和蒸馏同步进行，最终2，5-二氯苯酚收率达到80-85%。
在第二步羧基化反应需要高温、高压进行（150℃，6MPa），且反应时间长，初期反应时间有10多个小时，且为可逆反应，单程收率只有45%左右，经不断工艺摸索，反应单程收率达到理论值，且很好的回收未反应苯酚，使总收率达到80%左右。
第三步是甲基化反应，目前采用的甲基化试机主要是硫酸二甲酯，实验用硫酸二甲酯可以达到85%收率，但硫酸二甲酯属于剧毒，碳酸二甲酯反应活性差，本研究采用氯甲烷做甲基化试剂，但问题是氯甲烷在碱性条件下消耗太大，反应又在高压下进行，所以改造高压釜装置，在反应过程中同步通入氯甲烷气体以减小消耗。
