有机溶剂残留量的测定

溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。

溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。

溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。

2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。

样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。

3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。

溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。

4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。

5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。

溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。

6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。

该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。

7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。

因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。

以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。

在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。

同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。

残留溶剂检查方法的选择和验证要点一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。

因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。

二、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。

对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。

测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。

通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。

建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。

残留溶剂的限度要求同ICH的规定。

2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱。

毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。

填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。

测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。

通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。

3、供试品和对照品的制备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。

溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。

制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。

CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定马丽;余露山【摘要】目的建立CN128原料药中8种有机溶剂残留量的测定方法.方法采用顶空GC法,色谱柱为Agilent HP-5 (30 m×0.25 mm,0.25μm),柱温为程序升温:起始温度为35℃,保持6 min,以50℃/min升温至110℃,再以10℃/min升温至220℃,保持3 min;载气为氮气,柱流速1.0 mL/min;气化室温度200℃;FID检测器,检测室温度250℃.有机溶剂检测项目为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄.结果 8种溶剂的线性关系、精密度、准确度均达到了《中国药典》2015版中残留溶剂限量规定的测定要求.结论建立的方法能有效控制CN128原料药中乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄的残留量.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)004【总页数】4页(P536-539)【关键词】CN128;残留有机溶剂;顶空气相色谱法【作者】马丽;余露山【作者单位】浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058;浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058【正文语种】中文【中图分类】R917CN128是由浙江大学药学院药物研究所自主研发,于2017年经CFDA批准进入临床研究的一类新药。

CN128作为祛铁药物,适用于重型β型地中海贫血症患者因治疗过程中铁元素随输血进入体内产生的铁过载症,从而降低重型β型地中海贫血症患者因铁元素在心脏、肝、脾等脏器积累而造成的相应脏器损伤、衰竭,甚至死亡[1-3]。

根据中国药典2015年版第四部通则0861中的规定,应在CN128最终产物中检测药物生产过程中用到的所有有机溶剂的残留量[4]。

据此本研究建立了顶空GC法测定CN128中可能残留的7种有机溶剂(乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷和正庚烷)以及起始物料(氯化苄),共计8种。

顶空气相色谱测定有机溶剂残留法概述及解释说明1. 引言1.1 概述顶空气相色谱测定有机溶剂残留法（简称顶空法）是一种常用的分析技术，广泛应用于工业生产和环境监测领域。

该方法通过将样品中的有机溶剂在升温下转化为气态，然后利用气相色谱技术进行定性和定量分析。

顶空法具有无需前处理、操作简便快捷、灵敏度高等优点，因此被广泛认可并得到了广泛的实际应用。

1.2 文章结构本文将首先对顶空法的原理进行介绍，包括有机溶剂从液态转化为气态的过程以及气相色谱技术的基本原理。

然后介绍了使用顶空法所需的设备和方法，并展示了其在不同领域的应用案例。

接着讨论了当前研究进展以及存在的局限性，并提出了改进方向。

最后对该方法进行优点与局限性对比分析，并探讨其可行性和未来发展前景，给出实际工作中的应用建议和注意事项。

1.3 目的本文旨在全面概述和解释顶空气相色谱测定有机溶剂残留法，向读者介绍该方法的原理、设备和方法、应用领域以及研究进展。

通过讨论与分析，希望能够准确评估顶空法的优点与局限性，并为实际工作提供可行性探讨和发展前景展望。

最终总结该方法的主要观点和结果，并指出其在未来研究中的意义和启示。

2. 顶空气相色谱测定有机溶剂残留法2.1 原理介绍顶空气相色谱（Headspace Gas Chromatography, HSGC）是一种用于分析液体或固体样品中挥发性成分的方法。

它通过将样品封装在闭合容器中，利用温度升高和压力调节，使样品中的挥发性成分转移到顶空（即气相空间）中，并通过气相色谱技术进行分析和检测。

该方法适用于检测有机溶剂在样品中的残留量。

当使用有机溶剂在溶剂型反应、合成或处理过程中时，可能会残留在最终制得的产品或样品中。

由于有机溶剂可对人体造成潜在危害，因此需要准确可靠地确定其残留量。

2.2 设备和方法顶空气相色谱测定有机溶剂残留法主要包括以下步骤：首先，将待测试的样品置于密封的头空瓶内，并加入适量的内标物质。

然后将头空瓶安装到顶空进样系统中。

书山有路勤为径；学海无涯苦作舟包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。

本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。

结果以mg/m2表示。

色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。

填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。

理论板数：不得低于1000。

毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。

理论板数：不得低于5000。

1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。

2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。

3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。

4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。

一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。

分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：专注下一代成长，为了孩子。

药品残留溶剂试验的要求及常见问题分析周立春2012.4主要内容1.前言2.2010版药典中残留溶剂的相关内容3.残留溶剂的方法学研究4.残留溶剂测定的常见问题前言1)残留溶剂定义2)残留溶剂的分类3)药物中残留溶剂的特点残留溶剂定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药物中有机溶剂的来源：原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产物由其他合成原料或其他溶剂带入药物中有机溶剂的来源：制剂中有机溶剂主要来源于:原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂残留溶剂的分类：类别毒性PED(mg/天）常见残留溶剂第一类为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物小于0.1（1，1，1－三氯乙烷除外）苯四氯化碳第二类有非遗传致癌毒性、或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷第三类对人体有低毒50乙醇、丙酮、醋酸乙酯第四类没有足够毒性资料的溶剂三氟乙酸石油醚药物残留溶剂研究对象的确定原则：第一类溶剂考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。

如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。

药物残留溶剂研究对象的确定原则：第二类溶剂应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。

药物残留溶剂研究对象的确定原则：第三类溶剂建议在合成过程的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。

药物残留溶剂研究对象的确定原则：第四类溶剂因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。

如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。

药物中残留溶剂的特点种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同；在样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；同一样品中不同溶剂的残留量相差较大总的原则：ICH 制定的“Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则”欧洲药典：第三版的补充本（1999年）开始规定，残留溶剂的种类和限度都与ICH的规定一致。

溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。

这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。

然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。

溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。

这种方法适用于易挥发的溶剂。

2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。

GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。

3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。

这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。

4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。

通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。

5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。

这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。

6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。

然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。

7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。

综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。

这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。

同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。

1.目的: 建立残留溶剂测定法(二部)检查标准操作规程, 并按规程进行检查, 保证检查操作规范化。

2.依据.2.1.《中华人民共和国药典》2023年版二部。

3.范围：合用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。

4.责任: 检查员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。

5.正文:5.1.药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量规定。

5.2.本法照气相色谱法（附录.Ｅ）测定。

5.3.色谱柱5.3.1.毛细管柱: 除另有规定外, 极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。

5.3.1.1.非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

5.3.1.2.极性色谱柱: 固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。

5.3.1.3.中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-.65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-.65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。

5.3.1.4.弱极性色谱: 柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。

5.3.2.填充柱: 以直径为0.18～0.25m.的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

5.4.系统合用性实验。

5.4.1. 用待测物的色谱峰计算, 毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。

5.4.2. 色谱图中, 待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

实验二气相色谱法测定药物中的有机溶剂残留量一实验要求1、掌握内标法、外标法计算杂质含量。

2、熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID）测定原料药中残留有机溶剂的方法。

3、熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。

二实验指导要点:1. 气相色谱仪的工作原理，填充柱、毛细管柱的性能（固定相极性，最高使用温度，色谱柱长、内径大小，固定液涂渍百分含量等）介绍。

2. 通气、开、关机顺序，气路密封性检查（开机加热前用洗洁精水稀释液或中性肥皂水检漏。

必要时进行此项检查。

），升温预热仪器。

3. 气化室、柱温、检测室温度设定和载气、氢气、空气流速控制的一般要求。

4. 色谱软件使用介绍。

5. 待基线稳定，进样分析。

进针和拔针速度要求快而果断，并留针一定时间，每次进、拔针速度、留针时间应保持一致（示范）。

6. 记录样品名，色谱图文件号，保留时间，峰面积（或峰高）。

7. 按要求计算柱效、分离度、拖尾因子和重复性。

8. 校正因子计算，内标法、外标法计算杂质含量。

9. 药品或其制剂在该色谱条件下不出峰，若样品无法获得，可准备一个含一定量（根据限量要求）丙酮的水溶液作为样品液，供学生实验用。

三主要仪器与药品气相色谱仪，弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5mL微量注射器；无水乙醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯（均为分析纯）。

四实验流程和步骤（含操作要点）1、色谱条件色谱柱：TM-plot Q毛细管柱，柱长15 m，内径0.53 mm。

检测器：FID。

柱温：140℃，气化室温度：200℃，检测器温度：250℃，载气：氮气，空气：0.15 MPa，H2:0.1MPa，进样：0.2 μL。

2、溶液制备与测定精密量取乙酸丁酯适量，置10mL量瓶中，精密加乙酸乙酯（内标物质）溶液5 mL，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取量取乙酸丁酯适量，置10mL量瓶中，精密加入上述内标溶液5 mL，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

取上述溶液，按照气相色谱法，按乙酸丁酯计算的理论板数应大于700。