2022脑静脉胶原病的研究进展(全文)1995年Moody等在人脑病理研究中发现侧脑室旁存在静脉胶原疯VC ), 它被描述为一种静脉壁非炎性胶原增厚样病理改变。
由于缺乏特异性标志物及染色方法，关于VC的相关研究较少，病理改变特征和发生机制还不清楚。
但已有的研究结果表明,VC与脑小血管病(CSVD )、阿尔茨海默病(AD)相关，提示VC可能对探讨和阐明发病机制具有重要意义。
文中旨在对已发表的VC相关研究进行回顾,并对其可能的发病机制和与CSVD. AD的相关性进行综述。
脑静脉胶原病(venous Collagenosis , VC )是一种病理学上的定义,最早由MoOdy等于1995年提出并描述。
大部分关于脑小血管的研究几乎特指了脑小动脉的病变，很少有研究关注脑小静脉在衰老和疾病过程中发生的改变和产生的作用。
目前对VC的产生原因仍不明确，只有研究结果提示VC与脑白质病变、淀粉样蛋白B ( amyloid β , Aβ )沉积有关，但具体的作用机制并不清楚。
目前VC已经被广泛认为是脑小血管病(cerebral small vessel disease , CSVD )的基本病理改变之一〔2〕，主要累及深部脑小静脉。
而随着越来越多研究开始关注脑内类淋巴途径和脑内异常蛋白清除，发现脑静脉淀粉的沉积可加剧VC和静脉血管周围间隙扩大，并可能通过受损的脑静脉血管周围间隙进一步增加AB的沉积［3 ］。
这些研究结果提示VC所反映的脑小静脉病可能在衰老相关的CSVD以及阿尔茨海默病:Alzheimers disease , AD ）等疾病的发生发展过程中发挥了一定的作用，但由于缺乏相关研究使我们对其认识仍不充足。
因止匕,我们检索了1978年至2021年6月1日在Medline s EMBASE x 中国生物医学文献、中国知网等数据库中的相关文献，检索主题包括“venous Collagenosis n和“pathology"或"cerebral small vessel disease"或"Alzheimer's disease”以及〃静脉胶原病〃和〃病理〃或〃脑小血管病”或〃阿尔茨海默病”等，旨在对已发表的VC相关研究进行回顾，对其可能的发病机制和与CSVD. AD的相关性进行综述，为未来更加深入地认识和探索VC提供依据。
一、VC病理改变特征1978年Burger和Vogel ［4 ］在出版的神经病理教材中描述了脑静脉狭窄的病理改变，提出脑静脉狭窄和闭塞的原因除了全身的高凝状态造成栓塞外，可能还包括静脉壁本身的结构改变。
这一研究结果引起了Moody 等［1 ］的注意，1995年他在22份（平均年龄73.2岁）尸脑中使用碱性磷酸酶和Masson三色染色方法，发现侧脑室周围静脉狭窄是由于〃静脉壁非炎性胶原增厚〃导致，并通过分析提示静脉壁胶原增厚与白质疏松相关。
他将发现的侧脑室旁静脉狭窄并胶原同心圆样增厚的病理改变命名为"侧脑室旁静脉胶原病〃，自此VC的概念被提出，其基本病理改变如图1所示。
图1脑静脉胶原病病理改变（图片由本文作者提供）o A:狭窄＜50%的脑静脉胶原病改变；B :狭窄≥ 50%的脑静脉胶原病改变（黑色箭头）。
图中蓝色为胶原染色（Masson染色）,图中比例尺代表100 μmFigure 1 The pathological features of cerebral venous Collagenosis （The pictures are original by the authors）目前在病理研究中特别区分脑小动脉和脑小静脉的研究较少，已经发表的三项基于尸检的人脑小静脉病理研究结果所提示的VC基本改变特征信息并不多（表1）,因此在VC的病理改变特征描述中，参考了脑微血管的研究结果以及在动物实验中的VC研究结果。
表1人脑小静脉病理改变特征研究汇总Table 1 Summary of pathological features of human cerebral small venous disease studies研究研究人群样本量染色方法股原类型家及脑结构MOod僧(1995) [1]一股君年人群22AP理和In型静脉壁侧脑至若E质，尤其是白质晞松Keith等(2017)⑸一般老年人群和AD患者42OSMA静脉壁侧脑室旁白质，尤其是WMH Petterse储(2017) ⑹CADASIL1OSMA* 静脉里WMH注：AD：阿尔茨海默病；CADASIL：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白酶病；AP:我性稀的；αSMA:。
平滑肌机动蛋白；WMH：白质?"号；-：研完中并未提及（-）增厚的胶原类型在正常血管壁中（图2）, I、m型胶原属于纤维状胶原，广泛分布在血管壁的细胞外基质中，其中I型胶原主要为管壁提供坚硬的机械支撑力，而∏I型胶原则与管壁扩张和弹性相关。
IV型胶原主要分布在血管壁基底膜中，属于非纤维状胶原，对于维持毛细血管和静脉壁以及血脑屏障的完整有重要意义。
在Brown 等［7 ］的研究中发现脑静脉壁中增多的胶原主要 是I 型和In 型胶原。
而一项继发性高血压大鼠模型研究结果则提示静脉壁 中异常聚集的胶原主要是I 型和IV 型胶原［8 ］,这与之前的研究结果并 不一致。
不同类型的胶原增多会改变脑静脉壁中正常胶原比例，引起不同 的病理改变和临床表现，因此探究何种类型的胶原是沉积增厚的主要成分的病理研究进一步证实。
内皮图2正常血管壁结构与胶原示意图（图片为本文作者原创）。
图中绿色表 示胶原，基底膜中主要存在IV 型胶原，而在细胞外基质中主要存在I 型和 In 型胶原Figure 2 The sketch map of normal vascular walls and collagen （The pictures are original by the authors ）（二）胶原沉积累及的血管结构以及VC 累及的脑结构既往已发表的人脑小静脉病理研究结果均提示异常增多的胶原主要沉积 结构受累。
考虑到上述研究均取材自侧脑室周围白质，关于VC 是否会累对于理解VC 十分重要。
考虑到研究之间存在种属差异，未来还需要更多在静脉壁中，并没有进步明确静脉壁中的具体位置以及是否有血管周围外膜 基底膜（主要为IV 型胶原）内皮下结绮姐税内弹力膜平滑肌纤维胶原纤维（主要为I 型和 m里胶原）外弹力膜外膜结缔组织及侧脑室周围白质外的其他脑区或脑结构目前并不清楚。
来自荷兰Farkas 等［9］的一项针对一般人群侧脑室旁白质的电镜研究发现，微血管(管腔4~7 μm)基底膜和平滑肌细胞周围存在大量的胶原蛋白沉积物。
这一研究结果提示，异常增多的胶原主要沉积在血管壁内膜的基底膜以及中膜的细胞外基质中。
FarkaS和Luiten ［ 10 ］在衰老大鼠的电镜研究中也有同样的发现，并在大脑皮质运动中枢、海马和内嗅区均可以发现血管基底膜局部异常增厚，这与IV型胶原的产生过多或清除减少有关，提示VC累及的脑结构可能不仅局限在侧脑室旁白质，还可能累及更加广泛的灰质区域。
一项在多发性硬化患者中进行的病理研究，同样观察到了脑血管壁以及血管周围间隙中胶原蛋白异常沉积［11 ］,尽管这种病理改变与VC的发病机制并不完全相同，但提示严重的VC胶原沉积可能不仅局限在基底膜和细胞外基质中，甚至可以累及血管周围间隙。
二、VC发生的危险因素和病因(-)年龄是VC发生的危险因素在生理状态下，7~9个月胎儿侧脑室旁静脉开始被基质包裹，此时的侧脑室旁静脉只由内皮细胞构成。
出生后由于脑脊液压力的升高，侧脑室旁静脉逐渐开始形成薄层胶原，以对管壁形成足够的支持。
这层胶原壁随着年龄的增长会不断增厚，在成年人中侧脑室旁的静脉壁胶原比其他脑实质内的静脉壁中更厚。
Moody等［1 ］发现在年龄≥60岁的患者中，有65%(13/20 )存在狭窄N 50%的侧脑室旁VC,因此认为VC是与衰老相关的病理改变。
不可否认的是，随着年龄的增长VC的患病率逐渐提高，提示年龄是VC 发生的危险因素。
但VC的发生同样也与CSVD x AD等疾病相关，因此病理状态下的VC 很可能还有其他多种机制共同作用。
(二)遗传尽管目前没有直接的证据表明VC发生是由特定的基因突变导致的，但有多种单基因遗传CSVD会导致胶原结构异常。
例如C0L4A1基因突变相关脑小血管病主要导致基底膜中IV型胶原结构改变，从而引起小动脉壁异常，临床表现包括出血性卒中、脑动脉瘤、脑微出血、脑穿通畸形等。
Ehlers-Danlos综合征的大多数亚型病理常表现为I型、In型和IV型胶原异常增多，并伴有动静脉疾病如夹层、动脉瘤、出血等的发生。
然而这些累及胶原的单基因遗传脑血管病是否在脑病理上存在静脉胶原病改变，还需要进一步研究证实。
(三)低灌注在1例常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy , CADASIL )患者的神经影像和病理研究中,发现外伤后低灌注［60/40 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa )］加速了脑白质高信号(white matter hyperintensity , WMH )的发生，并在尸检中发现侧脑室旁影像WMH 对应的区域内大小口径的静脉胶原均发生异常增厚［6 ］。
既往研究结果提示CADASIL主要病理表现为皮质下动脉壁玻璃样变、平滑肌退行性改变和嗜钺颗粒的异常沉积，而这些发生在穿支小动脉的病理改变，会导致侧脑室旁和半卵圆中心的深髓静脉灌注不足。
慢性低灌注状态会刺激胶原增生,这一点在动物研究中也得到了证实［12 ］o 也有病理研究发现动脉和小动脉硬化和狭窄可以造成下游静脉的低灌注, 使得静脉反应性产生更多的胶原［13 ］。
在原发性静脉曲张的研究中，已经证实静脉低灌注可以通过基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases , MMP ) /MMP 组织型抑制剂(tissue inhibitors of MMP z TIMP )失衡导致静脉壁重构［14 ］。
细胞外基质在维持血管完整性和调节细胞稳态中发挥了关键作用，而细胞外基质的降解主要是通过MMP及其激活剂、抑制剂等蛋白酶的调节。
在原发性静脉曲张的患者中,可以观察到MMP-2显著降低、TIMP-I显著增加而TlMP-I 主要是由于缺氧诱发的。
目前尚缺乏在脑静脉中的相关研究，但可以推测脑静脉壁相关病理改变可能存在类似的机制。
