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雌激素跨膜受体GPR30及其在子宫内膜癌和卵巢癌中的研究进展郑丽华;程忠平【摘要】子宫内膜癌和卵巢癌均是女性生殖系统的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势，但发病机制尚未明了。
近年发现，雌激素可介导新型G蛋白偶联受体30（GPR30）通过快速非基因转录途径调控肿瘤细胞增殖与凋亡，参与肿瘤发生发展。
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发展中的作用也不断受到重视。
综述GPR30在子宫内膜癌及卵巢癌中的表达，分析探讨GPR30在妇科肿瘤发病机制中细胞增殖、凋亡等相关调控作用，以期为子宫内膜癌及卵巢癌的临床治疗提供新的靶点。
%Endometrial and ovarian carcinomas are malignant neoplasms in the female reproductive system. Estrogen has been proved as an epidemic factor throughout gynecological carcinoma. Recently, it has been found that G-protein-coupled receptor 30 (GPR30) mediates cell proliferation and survival through nongenomic effects in hypo-exposure of estrogen. Moreover, the role of tumor associated fibroblasts in carcinoma has frequently been taken into account. We review and reveal the role of GPR30 in the regulation of endometrial and ovarian carcinomas in order to provide new molecular target therapy.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】6页(P395-400)【关键词】受体,G蛋白偶联;癌;子宫内膜肿瘤;卵巢肿瘤;成纤维细胞【作者】郑丽华;程忠平【作者单位】200090 同济大学附属杨浦医院上海市杨浦区中心医院妇产科;200090 同济大学附属杨浦医院上海市杨浦区中心医院妇产科【正文语种】中文既往认为，雌激素的生物学功能主要由经典的雌激素受体（estrogen receptor，ER）包括ERα、ERβ介导的核内转录效应及机制不明确的快速非转录信号效应作用[1]。
雌激素受体信号通路的分子机制雌激素是一种影响人体生理和生化过程的关键性激素，尤其对女性生殖系统和乳腺发育起重要作用。
在人体中，雌激素在细胞内与雌激素受体结合，启动信号通路，并引导细胞发挥其生物学功能。
这种雌激素受体信号通路的分子机制已成为研究科学家关注的焦点之一。
1. 雌激素受体的分子机制雌激素受体属于核受体超家族，分为两个不同类别：ERα和ERβ。
ERα是最重要的雌激素受体，主要位于子宫、卵巢、乳腺、前列腺、肝脏、心血管系统、骨骼和大脑等不同的组织中。
ERβ主要位于卵巢、前列腺、心血管系统、骨骼和大脑等组织中。
雌激素受体的结构可分为三个主要区域：N端区、DNA-连接区和LBD（配体结合区）。
N-端区主要用于雌激素受体的转录激活，DNA连接区主要与DNA序列的特定区域结合，LBD主要是雌激素受体与生物活性配体结合的位置。
2. 雌激素受体的信号转导雌激素激活雌激素受体后，能够引发复杂的信号转导途径，从而影响细胞生长、分化和生物节律等方面。
雌激素受体启动的主要信号通路包括ERα/ERβ-PI3K/Akt通路、ERα/ERβ-ERK1/2通路、ERα/ERβ-NF-κB通路和ERα/ERβ-c-Jun通路等等。
这些主要通路与众多次要的信号转导和调控途径共同发挥作用，影响着机体的发育、生长和生理功能。
3. 雌激素受体的调控除了上述的信号通路，雌激素受体还受到许多内外因素的调控。
叶酸、维生素D、胰岛素样生长因子、卵巢素、绿茶和天然黄酮等都能够调节雌激素受体的表达和功能。
此外，某些激素和转录调控因子等也会参与雌激素受体的转录和调控。
4. 雌激素受体的异常雌激素受体的异常引起许多疾病，例如肿瘤、脑退行性疾病，心血管疾病等等。
在某些骨骼肌萎缩和糖尿病等疾病中，雌激素受体的异常也被证实是导致疾病发生和发展的主因之一。
5. 雌激素受体的研究前景由于雌激素受体作为一种重要的生物标志物已广泛应用于临床，对其信号通路和分子机制的深入研究已成为许多科学家的研究重点之一。
一、实验目的本实验旨在通过体外培养和观察女性卵巢细胞，了解卵巢的生理结构和功能，探讨卵巢细胞在激素调控下的生长和分化过程，为女性生殖健康研究提供实验依据。
二、实验材料与仪器1. 实验材料：- 人卵巢组织样本- RPMI-1640培养基- FBS（胎牛血清）- Penicillin-Streptomycin（青霉素-链霉素）- 雌激素（E2）- 孕酮（P）- 抗雌激素受体抗体- 抗孕酮受体抗体- 细胞计数板- CO2培养箱- 显微镜2. 实验仪器：- 离心机- 培养皿- 移液器- 电子天平- 吸管三、实验方法1. 样本采集与处理：- 采集新鲜的人卵巢组织样本，置于无菌培养皿中。
- 用PBS缓冲液清洗样本，去除血细胞和杂质。
- 将样本剪成1mm×1mm×1mm的小块，用酶消化液处理，得到单细胞悬液。
2. 细胞培养：- 将单细胞悬液接种于培养皿中，加入适量的RPMI-1640培养基、FBS和抗生素。
- 将培养皿放入CO2培养箱中，37℃、5%CO2条件下培养。
- 每隔2天更换一次培养基。
3. 激素处理：- 在细胞培养到第3天时，分别加入不同浓度的雌激素和孕酮。
- 设置对照组和不同激素处理组，观察细胞生长情况。
4. 细胞观察与检测：- 在显微镜下观察细胞形态变化。
- 利用细胞计数板计数细胞数量。
- 利用免疫组化技术检测雌激素受体和孕酮受体的表达。
四、实验结果1. 细胞生长情况：- 在体外培养条件下，卵巢细胞能够良好生长，细胞呈圆形或椭圆形，细胞质丰富，细胞核清晰可见。
- 加入雌激素和孕酮后，细胞生长速度加快，细胞数量明显增多。
2. 细胞形态变化：- 加入雌激素后，细胞体积增大，细胞核染色质增多，细胞形态趋于成熟。
- 加入孕酮后，细胞体积减小，细胞核染色质减少，细胞形态趋于幼稚。
3. 细胞数量变化：- 加入雌激素和孕酮后，细胞数量明显增多，说明激素能够促进细胞生长。
- 加入雌激素和孕酮后，细胞数量变化与激素浓度呈正相关。
155CARCINO GENESIS ，TERATO GENESIS &MUTAGENESIS2024年3月第36卷第2期雌激素受体信号通路与胃癌关系的研究进展刘冠彤，袁永轩，高阳，苏中静*(汕头大学医学院组胚教研室，广东汕头515041)收稿日期：2023-04-10；修订日期：2023-12-11基金项目：2022年广东省医学科研基金项目(B2022126)作者信息：刘冠彤，E-mail ：***************.cn 。
*通信作者，苏中静，E-mail ：**************.cn【摘要】雌激素在人体内主要与核内雌激素受体(ER)α和ERβ特异性结合，通过调控下游靶基因表达发挥基因组效应。
此外，雌激素还可与膜G 蛋白偶联雌激素受体1(GPER1)结合，介导快速非基因组效应并对转录因子磷酸化修饰来调控基因表达。
研究表明，ER 受体和GPER1受体在胃癌发生发展中发挥着不可或缺的作用，雌激素结合相应的雌激素受体后激活不同的信号通路，影响胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移等生物学行为。
本文旨在总结分析不同的雌激素受体信号通路对胃癌组织细胞的作用及调控机制，这些信号通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt 、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt/β-catenin 、核因子(NF)-κB 等，为进一步研究雌激素及其受体在胃癌发生发展中的作用以及肿瘤的防治提供可能的线索和靶点。
【关键词】雌激素；胃肿瘤；核受体；膜受体；信号通路中图分类号：R34文献标志码：A文章编号：1004-616X(2024)02-0155-04doi ：10.3969/j.issn.1004-616x.2024.02.013雌激素作为一种类固醇激素，在人体的内源性形式主要包括17β-雌二醇、雌酮、雌三醇和雌四醇，其中雌二醇是生育期女性体内主要的雌激素形式，也是活性最高的雌激素[1]。
雌激素主要由卵巢产生，除了参与调节女性生殖功能外，还广泛作用于心血管系统和中枢神经系统，调节骨骼生长、免疫反应、脑功能等[2-3]。
收稿日期:2005-04-07基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2003AA235031)作者简介:贵春山(1979-),男(汉族),浙江衢州人,博士,从事计算机辅助药物设计和计算生物学研究,E 2mail :csgui @mail. ;蒋华良(1965-),男(汉族),江苏常州人,博士,研究员,博士生导师,从事计算机辅助药物设计、化学生物学和计算生物学研究,T el :(021)50806600-1210,E 2mail :hljiang @ 。
文章编号:1005-0108(2005)05-0313-08雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良(中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心,上海201203)摘 要:雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。
已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。
选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。
对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。
关键词:药物化学;研究进展;综述;雌激素受体;选择性雌激素受体调节剂中图分类号:R914 文献标识码:AR esearch progress in estrogen receptor andselective estrogen receptor modulatorsGU I Chun 2shan ,SHEN Jian 2hua ,L UO Xiao 2min ,ZHU Wei 2liang ,SHEN Xu ,J IAN G Hua 2liang(Drug Discovery and Design Center ,S hanghai Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cadem y ofSciences ,S hanghai 201203,Chi na )Abstract :Estrogen receptor (ER ),an important transcription factor belonging to the nuclear receptor super 2family ,plays a key role in reproductive ,cardiovascular and central nervous systems and bone tissue.Thus ,it is a key drug target for the treatment of osteoporosis and breast cancer.ER comprises two subtypes ER αand ER β,which encoded by two distinct genes.Selective estrogen receptor modulators (SERMs )are kinds of compounds that exert different biological effects on ER in different tissues and can be used in the treat 2ment of osteoporosis and breast cancer of postmenopausal women.K ey w ords :medicinal chemistry ;research progress ;review ;ER ;SERMs 经过长期的基础研究和临床观察,人们发现骨质疏松、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系[1～5]。
雌激素对细胞凋亡机制的调控研究雌激素作为女性体内重要的激素之一，早已为人们所熟知。
除了在生殖系统、乳腺等方面的重要作用外，雌激素还能对细胞的生长、分化、凋亡等方面产生影响。
近年来，科学家们发现，雌激素对于细胞凋亡机制的调节也具有重要的作用。
下文将详细阐述雌激素对细胞凋亡机制的调控及与其相关的研究进展。
1. 雌激素对凋亡过程的调节机制细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在正常发育、组织维持、免疫和基因稳态维护等方面都具有重要的作用。
而雌激素则能够通过多种途径对凋亡过程进行调节，下面我们分别来探讨。
1.1 雌激素能够对凋亡信号途径产生影响细胞凋亡是通过复杂的信号途径进行，随着研究的不断深入，越来越多的研究表明，雌激素能够对PTEN、PI3K/Akt、MAPK、NF-κB等多个信号途径进行调节，从而影响细胞的生死。
以p53为例，雌激素能够调节其表达和活性，进而影响细胞的凋亡过程。
此外，雌激素还能够调节Bcl-2、Bax、Bad等凋亡基因的表达，从而对凋亡过程产生重要影响。
1.2 雌激素能够对凋亡相关蛋白产生调节作用除了对信号途径的调节外，雌激素还能够直接调节大量与凋亡相关的蛋白，如在卵巢癌细胞中能够直接抗凋亡的c-FLIP，其表达水平与卵巢癌患者的预后密切相关，雌激素可以可逆性地下降c-FLIP mRNA和蛋白的表达。
此外，雌激素还能够通过调节IAPs、Smac、Caspase等蛋白的表达和功能从而影响凋亡过程。
1.3 雌激素能够通过雌激素受体调节凋亡雌激素是通过雌激素受体（ER）进行信号传导的。
越来越多的研究表明，ER在调节细胞凋亡中也起着重要的作用。
如ERα能够直接调节凋亡相关基因的表达和Caspase的活性，从而影响凋亡过程。
而ERβ则能够通过调节PTEN和PI3K/Akt等途径的活性而影响凋亡。
2. 与雌激素调节凋亡相关的研究进展近年来，随着生命科学领域不断发展，越来越多的研究对于雌激素的调节作用进行了深入的探究。
第23卷 第3期2004年3月延安大学学报(自然科学版)Jour na l of Yanan Universit y(Nat ur al Science Edition)Vol.23 No.3Sept.2004卵巢雌激素受体的研究进展X雷 忻1,2,张育辉2,李亚琳3(1.延安大学生命科学学院,延安716000;2.陕西师范大学生命科学学院,西安710062;3.渭南师范学院化学系,渭南714000)摘 要:在卵巢的内分泌调控中,雌激素受体发挥着重要的生理作用.近年来,它的分子结构和调控机制等方面的研究取得了长足进步.本文就两种雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B)的发现及其分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述.关键词:卵巢;雌激素受体;A受体;B受体;调控作用中图分类号:Q954.53 文献标识码:A 文章编号:1004-602X(2004)03-0073-04 在脊椎动物卵巢的发育及卵子的成熟过程中,雌激素受体(estr ogen receptor,ER)作为一种性激素受体(sex hormone receptor,sex-HR),在雌激素的调控作用中起着重要的介导作用,它的分子结构和调控机制一直是人们关注的热点.近年来,随着实验方法和手段的进步,这方面的研究取得很大进展.本文主要从雌激素受体的发现及其类型、分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述.1 雌激素受体的发现早在1962年,Jensen就提出,子宫中可能存在某种蛋白质,对17B雌二醇有特异的结合力.迄今为止,发现人和动物体内存在有两种类型的雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B).A受体发现较早,1986年,由法国的Chambon克隆出ER A,此后10年,人们一直认为它是雌激素的唯一受体. 1996年,瑞典的Kuiper从鼠前列腺癌细胞cDNA 文库中发现一种雌激素受体新亚型ER B,此后, Mosselman等克隆出人源性的的B型受体[1,2].目前,两种受体的结构、分布及在卵巢中的作用是人们关注的热点.2 雌激素受体的结构2.1 雌激素受体A亚型(ER A)人类ER A基因位于第6号染色体上,长为140kb,由8个外显子和7个内含子组成.ER A蛋白质约为66kD,由5个功能域构成,即A/B,C,D,E, F区域.A/B区是ER A的配体非依赖性转录激活区,其激活功能依赖于细胞环境和下游启动子,而与受体是否与配体结合无关.C区是ER A的DNA结合区,由CⅠ、CⅡ两个亚区和一些其它氨基酸组成,每个亚区有一个锌指结构,CⅠ区的锌指结构富含疏水性氨基酸,可以与DNA双链大沟中的碱基结合,识别受体反应元件;CⅡ区的锌指结构含大量碱性氨基酸,可与DNA小沟中的磷酸骨架相联,增加ER A与雌激素受体反应元件(estrogen responsive element,ERE)的联接.D区是铰链区,与ER A的核内定位有关,为一高变区.E区功能较多,为功能复合区,有与配体结合、促进受体形成同源二聚体、与协同激活因子结合形成复合物、配体依赖的转录激活等功能,因此此区又称为ER A的配体结合区.F 区在雌激素和抗雌激素发挥或抑制转录活性中起着重要作用[3].2.2 雌激素受体B亚型(ER B)人类ER B基因位于14q22-24处,长度为40 kb,小于ER A基因.ER B蛋白含530个氨基酸,分子量为59.2kD.受体有4个功能域,即转录激活功能域、DNA结合域、配基结合域和铰链区.人类两种ER间不同功能域同源性不同,DNA结合域同源性X收稿日期:20030908基金项目:陕西省自然科学基金和延安大学青年科研基金(YD2003-190).作者简介:雷忻(1972延安大学生命科学学院讲师,硕士.较高,而转录激活功能域和铰链区则有显著差异[4].3 雌激素受体的分布现已证实,两种ER可共存,亦可单独表达,它们在雌雄动物生殖器官中均有广泛而不均匀的分布.阴道上皮中ER A表达较强,而输卵管上皮中ER B表达较强[5].ER A在子宫和附睾内占优势,而ER B则在卵巢、睾丸和前列腺中占优势.此外,在前列腺分泌上皮和卵巢各级卵泡中的颗粒细胞ER B mRNA有较高表达[6-8].乳腺组织中两种ER 均有表达.免疫组织化学和单克隆抗体技术已证实,在哺乳动物,颗粒细胞和黄体细胞中ER较丰富[9]. Madhabananda(1999)用免疫组化方法研究两种雌激素受体在大鼠卵巢中的表达,结果表明,ER A与ER B分布不同,ER B在颗粒细胞中表达,而ER A在膜细胞、间质细胞和生发上皮中表达[10].4 雌激素受体在卵巢中的功能两种雌激素受体的作用机制基本相同,与雌激素结合后发生构象变化,形成二聚体,然后与雌激素受体反应元件ERE结合,直接或间接与转录起始因子结合,形成稳定的转录起始复合物,引起转录的发生[11].两种雌激素受体以同源二聚体或异源二聚体的形式与ERE结合,因此,两种受体可能具有一些相同的作用,并且相互影响.Kuiper等(1997)提出,在哺乳动物中,ER A和ER B对ER有相似的亲和力,推测雌激素在滤泡细胞和膜细胞中的作用可能是分别通过ER A和ER B 介导的[12].Lubahn等(1993)在研究小鼠激素受体基因分裂后对生殖功能的影响时发现,ER A基因的分裂不能影响那些有ER B表达的小滤泡的生长和成熟,推测ER B在滤泡生长和成熟中起作用[13]. Byer等(1997)在大鼠卵巢中ER B mRNA表达的研究中指出,颗粒细胞中ER B受促性腺激素的下向调控,推测卵巢中雌激素生理活动可能被ER B介导[14].Pattersson(1997)等[15]和Cowly(1997)等[11]以小鼠为材料,研究ER A和ER B的结合方式时发现,两种亚型可以形成一种异二聚体,然后作用于靶细胞.此外,用免疫组化方法在其他哺乳动物的输卵管和黄体中检测到ER的阳性反应物.在低等脊椎动物中也做了一些研究中,Socorr o等(2000)对两种硬骨鱼ER在各种组织中表达的研究中发现,ER A 主要分布在精巢,ER B分布较广泛,在卵巢和精巢中都有大量分布[16].以上研究暗示,无论在高等或低等脊椎动物中,两种ER对卵巢的正常功能都是必需的.从雌激素受体在卵巢发育中调控作用来看,ER 可能存在两种作用机制,一种是较为传统的观点,认为ER存在于卵母细胞核中,作为核转录活性因子,通过改变基因的转录活动来调节卵母细胞的发育和成熟,此过程速度较慢,称为基因组作用机制.近年来,人们又发现另外一种调控方式,Migliaceio (1998)等[17],Castora(1999)等[18],Razandi(1999)等[19]在爪蟾中发现雌激素受体也可存在于卵母细胞胞质中,并发挥其介导作用.现已证明,ER在卵母细胞胞质中作为信号转导因子,通过快速的非基因组作用机制来调节类固醇激素在卵母细胞发育和成熟的作用.这两种作用方式在两栖类卵母细胞中可能同时存在,相互协作,共同调控其发育和成熟.因此,类固醇激素受体在卵母细胞中可能具有双重功能.这种双重功能具体作用机制还需进一步研究.5 雌激素受体活性变化的调控5.1 配体的影响雌激素受体的配体主要有两种:雌激素和抗雌激素.雌激素主要为雌二醇及其衍生物,它们是雌激素受体活性的激动剂,与A受体结合后使其处于一种易于与ERE结合的构象.抗雌激素分为两类:一类仅阻断AF-2区的转录活性,称为部分拮抗剂,如它莫西芬(tamonxifen);另一类对AF-1和AF-2区都有阻断作用,称为完全拮抗剂,如ICI164384. Vladusic等发现雌二醇也可诱导ER B mRNA的表达,而抗雌激素则可抑制其表达[20].5.2 ER A磷酸化的影响ER A有一些磷酸位点,在与配体结合后可发生磷酸化,以增强ER A与ERE结合的稳定性,从而使转录活性增强.5.3 促性腺激素对ER B表达的影响实验发现,给大鼠注射人绒毛膜促性腺激素,排卵前滤泡内含量和卵巢总含量降低,认为促性腺激素对ER B表达进行负调控作用.此外,Couse等发现ER B表达可能受ER A的影响,但并不依赖于ER A的表达[21].其他类固激素受体,如孕激素受体,也可以影响雌激素受体的转录活性.它们是通过与雌激素受体竞争有限的转录因子来抑制其转录活性[22].74延安大学学报(自然科学版)第23卷6 结束语目前,卵巢的两种雌激素受体已越来越为人们所关注,对它们的结构、功能及影响因素的研究已经有很大突破.但是,由于雌激素作用的复杂性,在两种雌激素受体的分子作用机制、信号转导通路的多级调控、不同亚基的选择性表达及二者的相互关系等方面仍存在较大争议,是有待于进一步深入研究的课题.参考文献:[1]Kuiper GGJM ,Enmar k E,P elto-Hnikko M.Cloning of a novel estr ogen r eceptor expr essed in r at pr ostate and ovary[J].P r oc Natl Acad Sci USA.,1996,93:59255930.[2]Mosselman S ,P olman J ,Dijkema .ER Bet a :identifica tion and character ization of a novel human estrogen r eceptor [J ].FEBS .,1996,392:4953.[3]田春艳.雌激素受体A 及其活性变化的影响因素[J].国外医学分子生物学分册,1999,21(6):348352.[4]蔡开琳.雌激素受体B 亚型[J].国外医学分子生物学分册,2001,23(2):100103.[5]Mowa CN,I wanaga T.Differ ential distr ibution of oestr ogen r eceptor -alpha and-beta mRNA in the fema le 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receptor beta(ER B),is explicated in the article.Key wor ds:ovary;estrogen receptor;ER A;ER B;regulation(上接第72页)A Research on the Selection of Culture Media of MaternalSeeds of Plearotus OstreastusHE Xiao-long,HAN Tao,REN Gui-mei(College of Life Science,Yanan U niversity,Yanan716000,China)Abstr act:T he mater nal seeds of P lea rotus Ostreastus were cultivated by six kinds of different slanting cul-ture media.T he result showed that the maternal seeds of Plearotus Ostreastus grew more quickly and better after adding wheat and corn to the synthesized potato culture media.T he culture media adding P lea rotus Ostreastus grew more slowly than ever,but it was doing well.Analysis of the grownth speed of the culture media at variance,It showed that the culture media adding wheat and corn grew far better than the others. Key wor ds:Plearotus Ostrea stus;Maternal seeds;T he formulation of culture media;growth speed。
