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癌症药物的耐药性与新治疗途径近年来，恶性肿瘤发病率持续上升，成为全球健康问题的重要组成部分。
癌症治疗的关键环节之一就是药物治疗，然而，随着时间的推移，越来越多的患者出现了对常规抗癌药物的耐药性。
这种耐药性不仅使得治疗效果大大降低，还给患者带来了更多的困扰和不安。
因此，科学家们正在努力寻找新的治疗途径以解决这一问题。
1. 耐药机制及其影响因素1.1 基因突变导致耐药在细胞内部，基因调控着正常细胞功能和活动。
然而，在某些情况下，由于突变等原因，基因可能会发生改变，并且导致癌细胞对抗癌药物产生耐受性。
1.2 药物相互作用引发耐药一些患者同时接受多种药物治疗时可能会出现相互作用，在这些相互作用的影响下，药物的疗效会大打折扣或者完全失效。
1.3 癌细胞异质性促进耐药癌细胞具有高度的异质性，即不同癌细胞之间存在差异。
这种差异可能导致一部分癌细胞对某种药物具有耐受性，从而使得治疗难以取得理想效果。
2. 新治疗途径与策略2.1 免疫治疗技术带来新希望免疫治疗是近年来备受关注的新一代抗癌治疗方法，其通过激发患者自身免疫系统来攻击癌细胞。
免疫检查点阻断剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗技术已经在临床试验中展现出了可喜的成果。
2.2 靶向治疗精准干预靶向治疗是根据特定基因突变或蛋白质异常表达进行干预的方式。
获得良好效果的靶向药物已逐渐应用于临床实践中，如EGFR抑制剂和BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂等。
2.3 药物组合疗法有效克服耐药性由于毒副作用等原因，单一药物的治疗效果常常不理想。
而药物组合疗法则通过同时使用两种或多种药物来提高治疗效果，并降低发生耐药性的风险。
2.4 基因编辑技术引领新方向基因编辑技术如CRISPR-Cas9正在为癌症治疗带来革命性突破。
通过精确改变癌细胞的基因组，诱使其失去对抗癌药物的耐受性，从而提高治疗效果。
3. 成功案例与展望3.1 艾滋病毒相关恶性肿瘤的新标靶最近的研究表明，艾滋病毒在某些肿瘤类型中具有促进作用，并且针对这种艾滋病毒相关恶性肿瘤开发出来的靶向抑制剂已经显示出很高的疗效。
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。
一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。
例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。
2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。
当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。
例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。
3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。
例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。
4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。
然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。
（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。
肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。
例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。
2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。
同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。
抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，这个让人闻风丧胆的名词，一直是医学界的巨大挑战。
尽管我们已经有了手术、化疗、放疗等多种治疗手段，但依然无法完全攻克这一难题。
近年来，随着对抗肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，新的治疗方法和药物正在逐步浮现。
本文将通过详细分析当前抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状，并结合数据统计和理论研究，展望未来的发展趋势。
二、核心观点一：免疫检查点抑制剂的突破2.1 现有成果与数据支持过去十年中，免疫检查点抑制剂（如PD1/PDL1和CTLA4抑制剂）在癌症治疗中取得了显著进展。
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的数据，截至2023年，已有超过十种免疫检查点抑制剂获得FDA批准用于治疗不同类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。
这些药物通过阻断肿瘤细胞与免疫T细胞之间的“不要吃掉我”信号，重新激活免疫系统对癌细胞的攻击。
具体来说，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为PD1抑制剂的代表药物，已经在多项临床试验中显示出卓越的疗效。
例如，在一项针对晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，使用帕博利珠单抗的患者其五年生存率从原来的10%提升至20%。
这些数据无疑为免疫检查点抑制剂的应用提供了强有力的支持。
2.2 面临的挑战尽管免疫检查点抑制剂在某些癌症治疗中表现出色，但它们并非万能药。
许多患者会对这些治疗产生耐药性，导致疗效下降。
根据《新英格兰医学杂志》发表的一项研究，约30%的患者在初次治疗后六个月内出现耐药现象。
耐药性的形成主要与肿瘤微环境中的多种因素有关，如抗原表达下调、代谢改变以及免疫抑制细胞的增加等。
免疫检查点抑制剂还可能引发免疫相关不良事件（irAEs），如肺炎、肝炎和结肠炎等。
这些副作用虽然可以通过药物管理，但仍给患者带来了额外的负担和风险。
三、核心观点二：新型免疫疗法的探索3.1 CART细胞疗法嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法是一种革命性的癌症治疗方法，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其能够特异性识别并杀灭癌细胞。
肿瘤细胞免疫耐药机制揭示及克服新方向引言：肿瘤细胞免疫耐药是当前癌症治疗面临的重要挑战之一。
肿瘤细胞免疫耐药机制的揭示对于寻找新的治疗策略及药物开发具有重要意义。
本文旨在探讨肿瘤细胞免疫耐药机制的研究进展，以及克服免疫耐药的新方向。
研究进展：1. 免疫检查点抑制剂耐药：免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症类型中显示出显著的疗效，然而，部分患者对ICIs治疗存在耐药性。
研究表明，肿瘤细胞通过增加PD-L1表达或激活其他免疫抑制分子如CTLA-4、LAG-3等来逃避免疫攻击，从而导致ICIs的失效。
了解免疫耐药机制有助于开发新的策略来克服耐药性，如联合使用多种ICIs，研发新型的免疫检查点抑制剂以及转运分子。
2. 免疫逃避机制：癌症发展过程中，肿瘤细胞会通过多种途径来逃避免疫监测和攻击。
这些途径包括：表面标记物的变异，使肿瘤细胞难以被免疫系统识别；产生抗原下降突变，减少表面抗原标记物的表达；抑制T细胞活性，如通过PD-L1的上调抑制T细胞活化。
研究表明通过干预这些免疫逃避机制，如CRISPR基因编辑技术、靶向修复突变等，可以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
3. 细胞免疫疗法的新方向：在克服肿瘤细胞免疫耐药的研究中，科学家们提出了一些新的方向和策略。
例如，基于肿瘤突变个体化疫苗的设计，通过识别肿瘤突变体，制备个体化疫苗，使患者的免疫系统能够识别和攻击肿瘤细胞。
此外，还有人工智能技术在肿瘤免疫治疗中的应用，通过模型预测，可以在患者体内模拟肿瘤和免疫细胞的相互作用，优化治疗策略。
另外，在免疫细胞治疗中，CAR-T细胞疗法是一种有潜力的治疗策略，其通过将特定抗原受体引入T细胞中，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。
结论：肿瘤细胞免疫耐药机制是当前癌症治疗面临的挑战之一。
通过深入研究免疫耐药机制，揭示肿瘤细胞的逃逸和抵抗机制，可以为寻找新的治疗策略和药物开发提供重要的指导。
新的免疫细胞治疗方向，如个体化疫苗设计、人工智能技术和CAR-T细胞疗法等，为克服肿瘤细胞免疫耐药性提供了新的思路。
肺癌治疗中的免疫检查点抑制剂应用现状肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率居全球癌症发病率之首，而且越来越多的人因为吸入有毒物质、大气环境污染等因素而患上肺癌，这也使得肺癌的治疗成为了当前医学领域的热点之一。
近年来，免疫检查点抑制剂作为一种新型的肺癌治疗药物已经得到了广泛的关注，并且得到了越来越多的临床应用。
免疫检查点抑制剂是一种针对免疫系统的治疗药物，它通过抑制破坏T细胞的免疫检查点蛋白，增强肿瘤患者的免疫反应，从而达到治疗肺癌的效果。
与传统的化疗、放疗治疗方式相比，免疫检查点抑制剂不会对正常细胞产生太大的影响，而且也不会像传统化疗药物一样会有较大的副作用，因此，免疫检查点抑制剂被视作是肺癌治疗中的一种新希望。
目前，免疫检查点抑制剂在治疗肺癌的临床应用已经得到了广泛的关注，尤其是那些晚期的肺癌患者，在使用免疫检查点抑制剂进行治疗后，其生存状况得到了较大的改善。
然而，与此同时，免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中也存在着一些问题。
首先，免疫检查点抑制剂在治疗肺癌时，它的疗效并不是全部患者都能够得到稳定的提升。
一些患者可能会出现免疫耐受性的问题，导致免疫检查点抑制剂的作用失效。
其次，由于免疫检查点抑制剂是一种以免疫系统为靶点的治疗药物，因此它对肿瘤的治疗疗效也可能受到患者免疫系统的活性状态的影响。
在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，应该进行个体化的治疗方案设计，结合患者的具体情况，通过判断患者的免疫功能状态、肿瘤的生长状态等因素，制定合理的治疗方案，从而提高治疗的效果和安全性。
尽管免疫检查点抑制剂治疗肺癌还存在一些问题，但是，它依然是肺癌治疗领域一个备受关注的研究热点，未来也将会在肺癌的治疗中发挥更加重要的作用。
基于此，我们需要进一步对免疫检查点抑制剂的应用进行研究，不断提升其在肺癌治疗领域的疗效和安全性。
肺癌的免疫治疗耐药机制肺癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，一直是导致人类死亡的主要原因之一。
为了对抗肺癌，研究人员和医生们一直在努力寻找新的治疗方式和方法。
免疫治疗作为近年来备受关注的新型抗癌疗法，对于肺癌患者来说，带来了新的治疗机会。
然而，免疫治疗在一些患者中出现了耐药问题，限制了其疗效。
本文将讨论肺癌的免疫治疗耐药机制。
1. 免疫调节剂的耐药免疫治疗主要通过使用免疫调节剂来激活机体的免疫系统，增强对肺癌细胞的攻击能力。
然而，长期使用免疫调节剂可能导致机体对这些药物产生耐药性。
一方面，长期使用免疫调节剂可能导致肺癌细胞发生基因突变，从而使免疫调节剂的作用减弱或失效。
另一方面，宿主机体免疫系统的调节机制可能会发生改变，降低了对免疫调节剂的敏感性。
因此，免疫调节剂的耐药性成为限制免疫治疗效果的重要因素。
2. 肿瘤微环境的改变肺癌细胞不仅能够通过改变自身的基因表达来逃避免疫系统的攻击，还可以通过改变肿瘤微环境来抵抗免疫治疗。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的细胞、细胞因子、化学因子等各种因素。
肿瘤细胞可以通过分泌免疫抑制因子，如PD-L1，来抑制免疫细胞的活性，减弱对肿瘤细胞的攻击。
同时，肿瘤细胞还可以改变肿瘤周围细胞的免疫状态，使其对免疫治疗药物产生抵抗性。
这些肿瘤微环境的改变为肿瘤耐药机制提供了条件。
3. 免疫逃避突变肺癌细胞在免疫治疗中往往会通过发生免疫逃避突变来抵抗免疫系统的攻击。
免疫逃避突变是指肿瘤细胞在治疗过程中产生的基因突变，使其具有逃避免疫检测的能力。
这些突变可能导致肿瘤细胞不再表达免疫识别的靶标，从而减少免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
此外，肿瘤细胞还可以通过增加免疫抑制因子的表达，抑制免疫系统的活性。
这些免疫逃避突变为肿瘤耐药机制的形成提供了重要的途径。
4. 免疫治疗与化疗的相互作用在一些情况下，免疫治疗可以与化疗药物相互作用，增强或减弱彼此的治疗效果。
然而，这种相互作用可能导致免疫治疗的耐药性。
肿瘤免疫细胞治疗中的耐药问题引言：肿瘤免疫细胞治疗作为一种新的癌症治疗方法，已经取得了显著的临床效果。
然而，随着治疗的推广应用，人们逐渐发现患者中出现了耐药问题。
本文将探讨肿瘤免疫细胞治疗中的耐药问题，并提出相应的解决方案。
一、耐药机制1. 逃避性突变：某些肿瘤细胞能够通过改变自身表面分子来避开免疫系统监测和攻击。
2. 免疫压力选择：在免疫治疗过程中，强有力的免疫压力能够促使部分肿瘤细胞进化成具有抵抗性的亚群体。
3. 免疫逃逸通路激活：某些信号通路能够阻碍T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
二、解决方案1. 增强个体应答：通过提高个体免疫系统对抗癌细胞的能力，可以增加免疫治疗的效果。
这可以通过提高患者自身免疫水平、改善肿瘤微环境、增强治疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用等途径实现。
2. 联合治疗：将肿瘤免疫细胞治疗与其他治疗方法相结合，能够有效地提高治愈患者的机率。
例如，联合使用化学药物、靶向药物或放射治疗等，可以在不同层面上攻击肿瘤细胞，避免单一策略导致的耐药问题。
3. 定制化治疗：基因测序技术和蛋白质组学分析可以帮助确定特定患者的肿瘤类型和表达模式。
根据个体特点进行定制化治疗，能够更好地应对个体差异和耐药问题。
4. 发展新型药物：深入理解耐药机制，并针对性地开发新型免疫调节剂和靶向药物。
基于多种耐药机制的具体靶点设计新的药物，能够更好地克服耐药问题。
三、研究进展1. 免疫检查点抑制剂：目前，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫细胞治疗中取得了重要突破。
这类药物通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞间的信号通路，恢复机体自身的抗肿瘤免疫应答。
2. 基因编辑技术：CRISPR-Cas9等基因编辑技术的出现为解决耐药问题提供了新思路。
科学家们可以靶向性地改变细胞表面分子或修正与耐药相关的基因突变，以增强对癌细胞的攻击效果。
3. 质粒治疗：质粒DNA是一种有效的基因传递工具。
经过质粒治疗后，患者自身细胞能够产生特异性的抗原，刺激免疫反应并杀伤癌细胞。
肺癌细胞耐药机制与治疗新策略肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
虽然在过去几十年中，在肺癌的诊断和治疗方面取得了显著进展，但肺癌依然具有高度耐药性。
针对肺癌细胞耐药机制的深入研究，成为寻求新的治疗策略的关键。
一、肺癌细胞的耐药机制1. 微环境角色肿瘤微环境（TME）是指包括血管、免疫系统、细胞外基质等多种组分构成的特殊环境。
在 TME 中，由于缺氧、酸化等因素影响，会导致靶向治疗药物难以渗透到肿瘤细胞内部，并增强抗肿瘤效应。
2. 抗凋亡通路的变异细胞凋亡是正常细胞生命周期中的自我调控过程，而抗凋亡通路异常激活则是肿瘤细胞耐药的一个重要机制。
常见的抗凋亡通路异常包括 Bcl-2 家族蛋白表达增加、TP53 基因缺失或突变等。
3. 转运泵的过度表达细胞转运泵是细胞通过主动转运物质从一个区域传送到另一个区域的机制，而某些转运泵能够将治疗药物从肿瘤细胞内部排除出去，从而减少药物对肿瘤细胞的作用。
P-gp 和 MRP 等是常见的转运泵蛋白。
4. DNA 修复系统的活化DNA 修复系统可以修复由于外源性和内源性损伤导致的 DNA 损伤，保持基因组稳定性，但同时也可能阻碍抗肿瘤药物对肿瘤细胞产生杀伤作用。
PARP（聚合酶链反应介导体）抑制剂可有效干预这一机制。
二、治疗新策略1. 靶向耐药机制在了解肺癌细胞耐药机制的基础上，针对具体机制发展新一代的靶向药物。
例如，通过抑制耐药性相关的途径，如凋亡信号通路或转运泵的活性，可以提高肿瘤对治疗药物的敏感性。
2. 多靶点联合治疗肺癌细胞耐药机制往往是多种因素综合作用的结果，因此采用多靶点联合治疗策略能够同时抑制不同机制。
例如结合靶向凋亡通路和转运泵活性抑制剂，可以增强抗肿瘤效应。
3. 免疫疗法免疫检查点抑制剂（如 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂）在肺癌治疗中已经取得了重要突破。
这些药物能够使免疫系统恢复对肿瘤的识别和攻击能力，并且相比传统化学治疗具有更少的副作用。
肺癌免疫检查点抑制剂耐药现状与对策免疫检查点抑制剂通过启动并激活肿瘤内T细胞发挥抗肿瘤作用。
但免疫系统在识别和杀伤肿瘤细胞的同时，也筛选出具有逃避免疫监视能力的肿瘤细胞，这一过程称为免疫编辑，该机制不仅存在于肿瘤的自然进程，也引起免疫检查点抑制剂的原发和继发性耐药，限制了该类药物在肺癌治疗中的临床应用。
肿瘤细胞的抗原负荷、抗原提呈、肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、细胞因子分泌、血管生成、代谢因素及肠道微生物群均与耐药有密切关系。
深入研究肺癌免疫编辑的细胞学和分子生物学机制，有助于更深入理解免疫检查点抑制剂耐药的过程，并制定更适宜的治疗策略。
免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors，ICIs）纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的适应证获得批准，标志着我国肺癌的治疗进入了免疫治疗时代，同时也带来了新的挑战[1,2,3,4]。
一方面大部分患者存在原发性耐药[5]，另一方面ICIs治疗后肿瘤复发和进展（获得性耐药）的机制尚不清楚[6]。
本文将对目前ICIs耐药的基础及临床研究综述如下。
一、肿瘤的免疫编辑免疫编辑指免疫系统在识别和清除肿瘤细胞的同时，筛选出可逃避免疫监视的肿瘤细胞的过程[7]，包括3个阶段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。
在免疫清除相，异变细胞被识别并清除；免疫平衡相，少数细胞逃避免疫攻击，长期存活，肿瘤静止或缓慢进展；免疫逃逸，指肿瘤细胞被免疫系统被动筛选出逃离免疫监视的亚群并大量增殖[7,8]。
免疫编辑不仅在肿瘤的自然进程中持续存在，也在ICIs治疗过程中动态变化[7]，与ICIs疗效及耐药机制密切相关。
二、ICIs的耐药机制ICIs耐药的机制可分为原发性耐药和继发性耐药，核心机制均为肿瘤发生、发展及ICIs治疗过程中发生的免疫编辑。
（一）原发性耐药原发性耐药指原发肿瘤缺乏对免疫治疗的客观应答[9]，可发生于免疫抑制的肿瘤患者（如HIV感染患者或某些老年患者），或肿瘤本身不表达免疫系统可识别的分子（如非病毒诱导的低突变负荷肿瘤），也可源于肿瘤发生过程中的免疫逃逸[10]，其主要机制如下。
1．肿瘤细胞新抗原及抗原提呈：肿瘤新抗原来源于体细胞突变[11]，由主要组织相容性系统（major histocompatibility complex，MHC）提呈到细胞表面。
MHC由人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因编码。
肿瘤细胞中HLA-I 基因杂合性的丢失和ICIs耐药有关[12]，某些药物可通过表观遗传学的改变调节肿瘤细胞HLA的表达，进而逆转耐药，但尚需进一步临床验证[13]。
2．肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）：根据免疫细胞浸润可将肿瘤分为3种类型：免疫炎症型、免疫豁免型和免疫荒漠型[14]。
免疫炎症型的特征为肿瘤组织内存在CD8+T细胞和CD4+T细胞，并与肿瘤细胞邻近，存在抗肿瘤免疫反应，可能从ICIs治疗中获益；免疫豁免型的特征为免疫细胞位于包绕肿瘤细胞的间质中，不能进入肿瘤实质；免疫荒漠型指肿瘤的间质与实质中均缺乏足量的T细胞。
后2种类型可能均对ICIs治疗存在原发性耐药。
文献报道，阻断转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路可增强淋巴细胞向肿瘤实质的浸润，进而将肿瘤微环境（tumor microenviroment，TME）转化为炎症型并克服ICIs耐药[15]。
TGF-β抑制剂galunisertib（LY2157299）联合ICIs治疗肺癌的临床试验（NCT02423343）正在进行中。
TILs的表型也影响ICIs的疗效，有研究发现一组特异的CD4+FOXP3−PD1hi （4PD1hi）T细胞的数量与肿瘤负荷呈正相关[16]，而降低外周血中4PD1hi T 细胞数量可改善患者的生存期。
3．其他免疫细胞：树突状细胞（dendritic cells，DCs）数量减少[17]、骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）及肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的激活均与原发性耐药有关。
阻断免疫抑制细胞在肿瘤中的富集，诱导其清除及再极化也是克服免疫耐药的研究方向[18]。
研究发现以磷脂酰肌醇3-激酶-γ（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K-γ）为靶点的药物，可使TAMs从M2向M1极化并恢复肿瘤对ICIs的敏感性[19]。
PI3Kγ抑制剂联合ICIs治疗实体瘤的临床试验（NCT02637531）正在进行中。
4．γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）通路失敏：IFN-γ通路失敏和ICIs治疗的原发性及继发性耐药有关[20]。
编码IFN-γ信号通路的基因突变，如干扰素受体1、干扰素受体2及蛋白酪氨酸激酶JAK2等，均可在ICIs原发及获得性耐药的肿瘤患者中出现。
在动物模型中发现，爱帕琳肽受体[21]和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型[22]等基因的变异均与免疫治疗中IFN-γ的抗肿瘤免疫效应有关，并有可能成为克服耐药的靶点。
5．其他细胞因子失调：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体相关的致抗凋亡蛋白基因（B cell lymphoma/leukemia2，Bcl2）的过度表达可促进肿瘤的免疫逃逸并导致ICIs耐药[23]。
Bcl-2抑制剂venetoclax与ICIs联合可能有协同作用。
（二）继发性耐药继发性耐药反映了肿瘤在ICIs治疗中先达到免疫平衡，随后发生免疫逃逸的过程[9, 24]，相关机制及对策如下。
1．肿瘤抗原耗竭：获得性耐药与免疫治疗中的肿瘤抗原耗竭相关[25]。
有研究认为，通过提取自身抗原或者合成的肿瘤抗原制备的肿瘤疫苗，可激活免疫细胞的肿瘤杀伤作用，相关数个临床试验正在进行中，包括肺癌特异的5T4滋养层糖蛋白、癌胚抗原、间皮素以及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路相关蛋白等[26]。
2．代谢失调：肿瘤可生成大量代谢产物破坏淋巴细胞功能。
低氧环境可致大量腺苷堆积[27]，抑制抗肿瘤免疫功能。
将腺苷代谢途径作为靶标时，可能改善ICIs疗效[28]。
色氨酸代谢酶吲哚胺2，3加双氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）的上调可介导免疫抑制[29]，有研究发现IDO1抑制剂与ICIs有协同作用[30]。
3．其他免疫检查点分子：在ICIs耐药的小鼠肺腺癌模型和肺癌患者中均发现T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T-cell immunoglobulin mucin-3，TIM3）上调，序贯应用程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death-1，PD-1）和TIM3抑制剂可延长NSCLC模型小鼠的生存期[31]。
T细胞和自然杀伤细胞表面的抑制性受体CD96、Ig和ITIM域蛋白T-细胞免疫受体作为治疗靶点，与PD-1抑制剂有协同作用[32]，相关的早期临床试验正在进行中（NCT03563716、NCT03119428和NCT02913313）。
（三）其他因素1．血管生成：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也是影响肿瘤细胞免疫逃逸微环境的关键因子[33]。
抗VEGF药物通过降低肿瘤张力，释放肿瘤内血管压力，减少肿瘤异常血管新生，改善肿瘤微环境的灌注和氧供[34]，刺激免疫功能并增强ICIs疗效。
2．胃肠道微生物群与ICIs治疗及耐药：胃肠道微生物群与肿瘤自然进展及ICIs应答均有关系[35]。
晚期NSCLC患者应用广谱抗生素后，ICIs治疗无进展生存期和总生存期显著降低。
目前有4项独立研究分析胃肠道微生物群与ICIs的疗效，结果提示改善胃肠道微生物群可能影响ICIs对NSCLC的疗效[36]。
三、ICIs耐药的治疗策略1．联用多个生物标志物：单一生物标志物不足以筛选出ICIs获益人群，联用多种生物标志物作为预测因子，并最终开发出量化的预测模型是未来研究的方向[6]。
高通量的DNA测序、RNA测序、CRISPR/Cas9基因编辑技术以及一些作用于表观遗传学位点的药物未来可能应用于临床监测。
2．联用细胞毒性治疗：细胞毒性治疗（化疗或放疗）通过杀伤肿瘤细胞增加肿瘤的免疫原性，与免疫治疗联用可能有协同作用。
KEYNOTE-189研究[37]将派姆单抗与培美曲塞+铂类方案联用，显著改善晚期非鳞NSCLC患者的客观缓解率。
同样在CHECKMATE227研究[38]中，即使肿瘤组织中程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达<1%，纳武单抗联合化疗可延长高肿瘤突变负荷（tumor mutation burdom，TMB）组患者的无进展生存期。
3．联用其他免疫检查点药物：肿瘤T细胞表面存在多重T细胞抑制性受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、TIM3、淋巴细胞活化基因3以及PD-1等。
使用抗PD-1或PD-L1抑制剂后，其他通路可被激活并导致耐药[31]。
CHECKMATE227研究结果显示，高TMB的NSCLC患者纳武单抗和伊匹木单抗联合治疗的1年无进展生存期、中位无进展生存期以及客观缓解率均显著高于联合化疗组[38]，这提示多重ICIs治疗可克服单药耐药。
4．过继性细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）：ACT将体外扩增的免疫细胞重新输入肿瘤患者体内，有助于杀伤肿瘤细胞，改善TME，清除免疫抑制细胞并改善患者的生存期[24]。
多项临床试验，包括输注TILs（NCT02998528研究），嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（NCT03778814研究）及嵌合抗原受体自然杀伤细胞免疫疗法（NCT02742727研究）等正在进行中。
5．其他：还有一些临床前或临床试验在探讨克服ICIs耐药的策略。
RNA或DNA合成肿瘤新抗原疫苗[39]、免疫刺激剂抗OX40[40]及肿瘤水解病毒[41]等，均可活化肿瘤特异性CD8+及CD4+T细胞。
合成的聚乙二醇化IL-2[42]可特异性结合CD8+效应T细胞并增强ICIs疗效（NCT02869295和NCT02983045）。
集落刺激因子1受体抑制剂[43]以及信号传导及转录激活蛋白3靶向的小干扰RNA纳米颗粒[44]与ICIs联用目前正在进行Ⅰ或Ⅱ期临床试验（NCT03334617）。
