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非小细胞肺癌的免疫治疗现状

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中外医疗China&ForeignMedicalTreatment2015NO.31中外医疗China&ForeignMedicalTreatment

肺癌是临床治疗过程中最常见的恶性肿瘤之一遥据统计袁每年被确诊的肺癌患者高达160万袁每年有大约140万人死于该病袁其中约80%的肺癌患者的病理分型为非小细胞肺癌渊NSCLC冤遥近几十年来袁NSCLC的治疗除了传统的手术尧放疗尧化疗之外袁出现的针对性强尧副作用小的靶向治疗尧免疫治疗等新兴疗法袁在肿瘤的临床治疗中逐渐普及遥对于特定患者可以通过服用间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂尧表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)等可有效延长生存时间[1]袁但是这些治疗存在共同且难以回避的问题袁即发生耐药问题袁大多数靶向治疗后期会出现耐药现象[2]遥与此同时袁随着技术的发展袁肺癌的免疫治疗取得了突破性的发展袁免疫治疗已经成为肺癌治疗的新方法[3]遥该文就目前免疫治疗的相关文献袁对肺癌的免疫治疗进行综述遥现报道如下遥1肿瘤免疫治疗的渊源肿瘤免疫治疗近来备受关注袁是肿瘤治疗领域的焦点遥目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤袁非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性袁并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA批准临床应用遥虽然肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研发热点袁但肿瘤免疫治疗并不是新鲜话题遥几乎早在100多年前免疫学创建之初袁科学家就提出了利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想袁并进行了各种尝试遥1950年代Burnet和Thomas提出了野免疫监视冶理论袁认为机体中经常会出现的突变的肿瘤细胞可被免疫系统所识别而清除袁为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础遥2肺癌的免疫治疗免疫治疗在前列腺癌和晚期黑色素瘤的临床治疗非小细胞肺癌的免疫治疗现状田林晓袁李小光齐齐哈尔市中医医院肿瘤科,黑龙江齐齐哈尔161000[摘要]肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一袁且大多数肺癌发现时即为晚期遥传统治疗手段受制于各种瓶颈的制约袁远期有效率较低袁故早期手术患者死于复发和远处转移遥随着技术的发展袁肺癌的免疫治疗取得了突破性的发展袁免疫治疗已经成为肺癌治疗的新方法袁该文就目前文献报道的关于免疫治疗的药物及临床研究进行综述遥[关键词]非小细胞肺癌;免疫治疗[中图分类号]R5[文献标识码]A[文章编号]1674-074圆渊圆园员5冤11渊a冤原园196-03CurrentStatusofImmunotherapyforNonSmallCellLungCancerTIANLin-xiao袁LIXiao-guangDepartmentofOncology,QiqiharHospitalofTCM,Qiqihar,HeilongjiangProvince,161000China[Abstract]Lungcancerisclinicallyoneofthemostcommonmalignanttumors,andmostofthelungcancerisadvancedwhenfound.Restrictedbymanybottlenecks,conventionaltreatmentalwaysbringlowerlong-termeffectiverateandpatientswhounderwentsurgeryatearlystageoftendiedofrecurrenceanddistantmetastasis.Withthedevelopmentoftechnology,breakthroughhasbeenmadeinimmunotherapywhichbecomesanewmethodforthetreatmentoflungcancer.Inthisarti鄄cle,wereviewtheliteratureandclinicalresearchonthetreatmentofimmunotherapy.[Keywords]Nonsmallcelllungcancer;Immunotherapy

[作者简介]田林晓(1984-)袁男袁山东莱西人袁硕士袁主治中医师袁研究方向为院中医肿瘤遥196.com.cn. All Rights Reserved.China&ForeignMedicalTreatment中外医疗中外医疗2015NO.31China&ForeignMedicalTreatment中取得了较大的成功袁该治疗方法使临床肿瘤治疗迈入新的时代袁在此之前很多人认为肺癌是无免疫活性的肿瘤[4]遥但是程序凋亡分子1渊PD-1冤尧程序凋亡分子1配体渊PD-L1冤尧抗细胞毒T淋巴细胞抗原4渊CTLA-4冤等单抗的出现使NSCLC的免疫治疗进入一个新的时代[5]遥2.1抗CTLA-4类药物细胞毒性T淋巴细胞抗原4渊CTLA-4冤又名CD152袁是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白袁表达于活化的CD4和CD8T细胞遥CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员袁具有高度同源性袁二者与相同的配体B7-2渊CD86冤和B7-1渊CD80冤结合遥与CD28功能相反袁CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号袁抑制T细胞激活袁是免疫系统一个至关重要的野刹车冶遥CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制遥因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化袁大量增殖袁从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应[6]遥2011年首个抗CTLA-4的单抗易普利姆玛被FDA批准用于恶性黑色素瘤遥在卡铂化疗和紫杉醇等常规治疗的基础上配合易普利姆玛袁有利于改善肺癌患者免疫相关的无进展生存期渊irPFS冤遥Reck等[7]相关研究表明袁采用序贯治疗的患者袁其irPFS显著优于对照组患者(P=0.05)袁且PFS得到明显的改善(P=0.02)曰序贯治疗组和同步治疗组的irPFS差异无统计学意义(P=0.13)遥2.2抗PD-1及抗PD-L1类药物程序性死亡受体1渊PD-1冤为CD28家族成员遥PD-1表达于活化的T细胞袁B细胞及髓系细胞袁其有两个配体袁即程序性死亡配体-1渊PD-L1冤和PD-L2遥PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达袁PD-L1在多种组织也有表达遥PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号袁调节T细胞活化和增殖袁起到类似于CTLA-4的负调节作用遥华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达袁而且调节肿瘤浸润CD8T细胞的功能[8]遥因此袁以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义遥近年来袁已有多种Anti-PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展遥目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤袁最近Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗遥另外袁MPDL3280A袁Avelumab等也已进入多个晚期临床研究中袁覆盖非小细胞癌袁黑色素瘤袁膀胱癌等多个瘤种遥2.2.1NivolumabNivolumab是第一个已经上市的针对NSCLC治疗效果显著的PD-1抑制剂袁属于人源化单克隆IgG4抗体袁Nivolumab可通过抑制PD-1与PD-L1尧PD-L2的结合袁来阻断它们之间的相互作用袁逐渐恢复T细胞对抗肿瘤免疫的应答遥目前有研究[9]认为3mg/kg为Nicolumab治疗NSCLC的最佳剂量袁并且安全性良好遥后续对于最佳适用病例及治疗时机的临床研究正进行中袁有望取得突破遥2.2.2lambrolizumabLambrolizumab属于人源化的IgG4单克隆抗体遥Garon等[10]关于玉期临床研究结果表明袁对38例曾采用至少2种治疗的NSCLC患者进行每3周10mg/kgLambrolizumab的治疗袁利用免疫相关应答标准评价后袁得出患者的缓解率为24%曰根据RECIST标准评价得出相应的缓解率为21%遥对于PD-L1阳性的肿瘤患者缓解率高达64%遥中位PFS不低于62周袁中位OS为51周遥最常见的Lambrolizumab药物相关不良反应主要有皮疹尧瘙痒尧乏力尧腹泻等遥目前袁许多学者开始研究Lambrolizumab相关的几项标准肺癌治疗药的域期尧芋期临床效果遥2.2.3AvelumabAvelumab是一种人源的抗PD-L1单抗袁通过特异性结合PD-L1袁抑制免疫检查点PD-1/PD-L1通路袁使T细胞活化袁激活免疫系统袁从而发挥抗肿瘤作用遥目前avelumab已经在非小细胞肺癌尧梅克尔细胞瘤尧胃癌尧卵巢癌尧黑色素瘤等多种实体瘤开展临床试验遥2.3肿瘤疫苗肿瘤疫苗袁是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应袁从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗遥肿瘤疫苗主要包括院肿瘤抗原肽段疫苗袁人工合成肿瘤抗原肽段袁树突197.com.cn. All Rights Reserved.中外医疗China&ForeignMedicalTreatment2015NO.31中外医疗China&ForeignMedicalTreatment状细胞疫苗,其他类如EGF疫苗和Talactoferrin遥曾经肿瘤疫苗作为肿瘤免疫治疗的守护神被寄予厚望袁然而各种疫苗的III期临床基本以失败告终[11]遥目前袁上市癌症疫苗的仅有前列腺癌疫苗Sipuleucel-T遥3结论随着科技的进步袁NSCLC的临床治疗发生了翻天覆地的变化袁但是临床上仍面临着许多难以克服的瓶颈袁随着肿瘤微环境研究的不断深入袁免疫治疗也得到了长足的发展袁依然成为继手术袁放疗袁化疗及靶向治疗后的第五大肿瘤治疗手段袁但是也依然面临着众多的问题遥对问题和疑惑的不断总结和解答袁必将不断推动肺癌的治疗的发展与进步遥[参考文献][1]马美丽,钟华,等.肺癌的免疫治疗进展[J].世界临床药物袁2015渊4冤院217-222.[2]SequistLV,WaltmanBA,Dias-SantagataD,etal.Genotyp鄄icandhistologicalevolutionoflungcancersacquiringresis鄄tancetoEGFRinhibitors[J].SciTranslMed,2011,3(75):75.[3]徐燕渊综述冤袁王孟昭渊审校冤.非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志袁2014袁17渊1冤院34-41.[4]TomasiniP,KhobtaN,GreillierL,etal.Ipilimumab:itspo鄄tentialinnonsmallcelllungcancer[J].TherAdvMedOncol,2012,4(2):43-50.[5]BrahmerJR.Harnessingtheimmunesystemforthetreatmentofnon-smallcelllungcancer[J].JClinOncol,2013,31(8):1021-1028.[6]王延朋.细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究[J].中国实用医药,2015,10(3):1003-1005.[7]ReckM,BondarenkoI,LuftA,etal.Ipilimumabincombi鄄nationwithpaclitaxelandcarboplatinasfirst-linetherapyinextensive-disease-small-celllungcancer:resultsfromarandomized,double-blind,multicenterphase2trial[J].AnnOncol,2013,24(1):75-83.[8]施敬瑶,张海洋,陈公琰.PD-1/PD-L1信号通路在实体瘤中的研究进展[J].中国医药导报,2015,12(10):47-50.[9]雷泽民,余宗阳.非小细胞肺癌T细胞PD-1免疫靶向治疗研究现状于展望[J].中国肿瘤,2015,24(5):398-402.[10]GaronEB,BalmanoukianA,HamidO,etal.PreliminaryclinicalsafetyandactivityofMK-3475monotherapyforthetreatmentofpreviouslytreatedpatientswithnon-smallcelllungcancer(NSCLC)[R].Sydney:IASLC15thWorldConferenceonLungCancer,2013.[11]陈影,杜向慧.非小细胞肺癌免疫治疗临床新进展[J].医学研究杂志,2015,44(5):4-11.渊收稿日期院2015-08-10冤

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非小细胞肺癌免疫治疗进展

非小细胞肺癌免疫治疗进展

·277·中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3

·综述·

非小细胞肺癌免疫治疗进展

何圆 尤长宣

【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II期/III期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展

Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE1, Changxuan YOU21Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@【Abstract】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC.【Key words】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU).DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17

非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

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非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

作者：张新 许燕华

来源：《上海医药》2015年第15期

摘 要 免疫系统在预防和抵抗肿瘤生长中起着非常重要的作用。然而，肿瘤细胞会利用一系列本来是为了防止自身免疫的机制来避开免疫监视，如劫持与T细胞活化相关的免疫检查点等。目前，靶向T细胞调节通路上的免疫检查点以增强抗肿瘤免疫反应的治疗药物开发已经取得重要进展，并在临床治疗晚期非小细胞肺癌患者时导致出现了长期缓解例，疗效似与肿瘤细胞程序性死亡受体配体-1的表达相关。使用这类药物的联合治疗，包括与其他免疫检查点抑制剂、化疗药物和分子靶向药物等的联合治疗，现也在进行临床探索，有希望在将来改善非小细胞肺癌患者的预后。

关键词 非小细胞肺癌 免疫治疗 免疫检查点

中图分类号：R979.1； R730.51； R734 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）15-0019-04

Advances of immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

ZHANG Xin*， XV Yanhua

（Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai

200032， China）

ABSTRACT The immune system plays an important role in preventing and combating the

growth of tumors. However， the tumor can escape immunosurveillance by exploiting a series of

晚期非小细胞肺癌免疫治疗最新进展

晚期非小细胞肺癌免疫治疗最新进展

晚期非小细胞肺癌免疫治疗最新进展

蔚晓勇;李晓凤;张志宇;赵晓飞;史婉婷

【期刊名称】《中国实用医药》

【年(卷),期】2022(17)14

【摘 要】近年来,非小细胞肺癌(NSCLC)患者应用以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗后生存情况不仅得到明显好转,且改变了非小细胞肺癌的治疗模式。本文以免疫治疗联合化疗的机制、免疫治疗有效性相关因素以及免疫相关预测因素为主进行综述,旨在为提高患者生存时间和质量、改善患者预后提供更多的理论依据。

【总页数】4页(P181-184)

【作 者】蔚晓勇;李晓凤;张志宇;赵晓飞;史婉婷

【作者单位】巴彦淖尔市医院肿瘤内科;包头市肿瘤医院胸部肿瘤科;包头医学院(研究生学院)

【正文语种】中 文

【中图分类】R73

【相关文献】

1.非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展2.非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战3.外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效的价值4.《中国肿瘤临床》文章推荐:驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌脑转移免疫微环境及免疫治疗的研究进展5.免疫治疗对晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞水平与免疫功能的影响 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买

晚期非小细胞肺癌免疫现状

晚期非小细胞肺癌免疫现状

World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2018 Vo1.18 No.4032

投稿邮箱：sjzxyx12@·综述·

晚期非小细胞肺癌免疫现状

武家1，张翠英2（通讯作者），杨宏2（通讯作者）（1.内蒙古医科大学 肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特 010010；2.内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010010）

1　免疫治疗

通过利用激发自身免疫系统，来调动机体免疫，抑制和

杀伤肿瘤细胞的方法。

2　免疫分型

2017年Nature杂志根据免疫表型以及对免疫检测点的

抑制剂的敏感性分为3种类型。免疫豁免：对免疫检点抑制

剂不敏感；免疫沙漠型：免疫检测点抑制剂对该表型无作用；

免疫炎症性：对免疫检测点抑制剂敏感。

3　传统的免疫治疗

肺癌免疫治疗可分为经典免疫治疗和免疫靶向治疗，前

者又分为主动免疫治疗、被动免疫治疗和支持性免疫治疗。3.1　主动免疫治疗也称之为肿瘤疫苗是指通过特异性的启动

机体免疫系统识别肿瘤，增加“有效淋巴细胞”，激活CD4+和CD8+T淋巴细胞。肿瘤疫苗须具备的两大特征为：免疫性及特

异性，免疫性是指激活自身免疫系统，清除肿瘤；而特异性是指

起到“识别”作用，识别外来物质。而肿瘤疫苗需要具备的特点

主要是特异性，包括：表皮生长因子、DC细胞疫苗等。LBP25

脂质体疫苗（L-LBP25）是一种人工合成的多肽疫苗，其内含

有20个氨基酸多肽与表达肺癌的黏蛋白结合刺激机体产生强

大的免疫反应，有学者采用[3]START试验，纳入1513例无法

手术的Ⅲ期NSCLC（Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC）

的患者，随访至病情进展或者死亡，中位生存期对比25.6个月vs 22.3个月（P=0.123），差异无统计学意义；得到相同结论的

还有MAGE-A3疫苗，根据L-LBP-25和MAGE-A3等疫苗的

失败，可以得出的结论是我们想要增加、激活的T细胞处于抑