干细胞移植在中枢神经系统疾病中的应用进展

２１２　基础医学与临床　Ｂａｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃｓ　文章编号：１００１—６３２５　ｃ　２００２）０３—０２１２－０７　中枢神经系统干细胞研究进展　汪璇，王琨，王晓民　（北京大学神经科学研究所．北京１００（￣３）　摘要：近年来，中枢神经系统干细胞的研究方法和其在临床应用方面的价值日益成为神经干细胞研究的焦点．本　文对于神经干细柏的发现，最新的神经干细胞研究技术以及神经干细柏在中枢神经系统退变性疾病，缺血损伤和　肿瘤治疗等方面的研究进展作一概述。　关键词：神经干细胞；神经再生；细柏移植　中圈分类号：Ｒ７４１．０５　文献标识码：Ａ　长久以来，中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，　ＣＮＳ）的损伤与再生一直是困扰人类健康的难题，也　是科学家们致力于研究的焦点。１９世纪末至２０世　纪初，人们逐渐发现低等脊椎动物和两栖类的中枢　和外周神经损伤后都能再生；而在哺乳动物中，断定　只有外周神经系统（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕ￣８ｖｓｔｅｍ，ＰＮＳ）　损伤后可以再生，ＣＮＳ则没有再生能力。然而，科学　家们从未放弃对ＣＮＳ再生的研究，随着研究的深　人，逐渐证明哺乳动物ＣＮＳ仍具有较大的可塑性，　尤其是近十多年来对干细胞（ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ）的研究使人　确信，包括人类自身在内的哺乳动物ＣＮＳ在一定条　件下是可以再生的，新生的神经元可以修复ＣＮＳ损　伤，而干细胞移植无疑为ＣＮＳ疾病的治疗带来希望　的曙光。　１神经干细胞的发现　神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＮＳＣｓ）的发现是　在研究造血发生和神经发育的基础上开始的，参照　造血系统干细胞的性质，１９８９年提出了神经干细胞　的概念——它是一类多能干细胞，能够长期自我更　新（复制），并具有分化形成神经元、星形胶质细胞和　少突胶质细胞的多潜能特性。神经干细胞在哺乳动　物胚胎期神经系统中的分布具有较大的普遍性。早　期的研究集中于从胚胎期的ＣＮＳ和ＰＮＳ中分离干　收稿日期：２ＯＯ２—０３—０６　基金项目：国家重点基础研究规划（Ｇ１９９９０５４００８）　通讯联系人　细胞样的细胞群，研究证明，神经干细胞可以从胚胎　期神经系统中的多个部位分离得到Ｚｔ］。１９９８年　Ｊａｍｅｓ　Ｔｈｏｍｓｏｎ和Ｊｏｈｎ　Ｇｅａｒｈａｒｔ分别报导了人类胚胎　干细胞（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＥＳ　ｃｅｌｓ）在体外培养成　功　，促使科学家开始了对人源神经干细胞的深入　研究，近年来，在人胚胎期神经干细胞的研究中，已　先后从大脑皮层、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括　侧脑室、第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊　髓、视网膜中分离得到干细胞　（图１）。　随着胚胎期神经干细胞研究的逐渐成熟人们开　始思考成体哺乳动物ＣＮＳ中是否也存在相似的细　胞群体？长久以来人们一直认为成体哺乳动物ＣＮＳ　是完全有丝分裂后的组织，不再具有自我更新的潜　能。１９９２年Ｒｅｙｎｏｌｄｓ和Ｒｉｃｈａｒｄｓ先后从成鼠的纹状　体和海马中分离出神经干细胞　，从而对这一传统　观念提出了挑战。大量的研究已经表明，成体哺乳　动物ＣＮＳ内仍具备类似干细胞性质的神经前体细　胞，它们是中枢神经系统内长期提供新细胞（神经元　和胶质细胞）的源泉。目前还不十分清楚来源于胚　胎期ＣＮＳ某一区域的干细胞是否与由胚胎发育的　成体相应部位中所分离的干细胞相同。单细胞水平　研究表明这些成体ＣＮＳ干细胞同样具有长期增殖　和多潜能分化的特性，在许多方面，胚胎期和成体　

中国组织工程研究第１８眷第６期２０１４—０２—０５出版　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｅｎｇｍｅｅｆｉｎｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　５，２０１４　Ｖｏ１．７８，Ｎｏ．６　ｗｗｗ．ＣＲＴＥＲ．ｏｔｇ　

脑脊液途径移植神经干细胞治疗中枢神经系统疾病的研究现状　

张宝华’＇２仇福成’’２董慈’，韩瑞’。‘　，张永志’。　，刘惠苗’ｔ　３解冰川’，３张丽娜’～，王文婷’，２王彦永　。‘　，张振清’。‘‘，　顾平’　。，闰宝勇　（河北医科大学第一医院，’老年病科，　河北省脑老化与认知神经科学重点实验室，。神经内科，河北省石家庄　市０５００３１１　

文章亮点：　１此问题已知信息：神经干细胞移植治疗中枢神经系统疾病是一项很有前景的治疗方案。　２文章增加的新信息：经脑脊液途径移植神经干细胞治疗中枢神经系统疾病是一种有望应用于临床的移植方　法。　３提供临床应用的价值：寻求一种疗效好，不良反应少，易被患者接受的移植途径是迫切需要解决的问题，　经脑脊液循环移植细胞，尤其是蛛网膜下腔注射的方式便于临床应用，尚需更多基础和实验研究验证。　关键词：　干细瞻：享申经于细咆：细咆移植：　室：弦脊液：移植途径：中枢神经系统　主题词：　中枢神经系统疾病：于细瞧：亭辛经ｆ细跑；于细瞻移植；投药途径　基金资助：　洞就省重大攻关￣（１２２７６１０２Ｄ）　张宝华，主要从事神经干　细胞分化研究。　

通讯作者：顾平，硕士生　导师，河北医科大学第一　医院，老年病科，神经内　科，河北省脑老化与认知　神经科学重点实验室，河　北省石家庄市０５００３１　

ｄｏｉ：１０　３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ　２０９５－４３４４　２０１４．０６．０２５　【ｈｔｔｐ：／Ａｗｖｗ．ｃｒｔｅｒ．ｏｒｇ】　

中图分类号：Ｒ３１８　摘要　文献标识码：Ｂ　背景：目前报道的用于神经干细胞移植的途径主要有经局部病变部位途径、经血液循环途径及经脑脊液循环　￣：２０９５－４３４４　途径３种。　修（２０回１４日）０期６－：００２９ｏ７１４３－．０１２－５　Ｄ８　目的：综述经脑脊液途径移植神经干细胞或神经前体细胞的方式及其在治疗中枢神经系统疾病中的应用。　方法：检索Ｐｕｂｍｅｄ数据库和ＣＨＫＤ全文数据库２０００至２００９年相关文献，叙述脑脊液途径移植神经干细　胞的方法、在动物实验和临床方面治疗中枢神经系统疾病的应用及治疗机制。　．　结果与结论：脑脊液适宜神经干细胞的存活、增殖、分化，经脑脊液途径移植神经干细胞治疗中枢神经系统　疾病是一种有效可行的方法。但因神经干细胞的来源问题及治疗的机制、最佳时间窗和数量、安全性等诸多　问题，仍需更深更广的研究，从而为蛛网膜下腔注射神经干细胞治疗中枢神经系统疾病奠定坚实的基础。　

第２４卷第５期　Ｖｏ１．２４　Ｎｏ．５　周口师范学院学报　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｚｈｏｕｋｏｕ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２００７年９月　Ｓｅｐｔ．２００７　

神经干细胞及其在神经系统疾病治疗中的应用　

王　进，侯小歌，胡春红　（周口师范学院生命科学系，河南周口４６６０００）　

摘　要：概述了神经干细胞的生物学特性、分布以及影响其分化和增殖的因素，并探讨了神经干细胞移植和基　因治疗在神经系统疾病治疗中的应用．　关键词：神经干细胞；移植；应用　中图分类号：Ｑ２９１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７１—９４７６（２００７）０５—００９８—０３　神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＮＳＣｓ）是一类　未成熟的细胞，有分化为大脑内各种神经细胞的能　力．发育中的和成年哺乳动物包括人类神经系统均　存在干细胞，神经干细胞在一生均可更新．神经干细　胞的分离培养成功，为神经系统疾病治疗开拓了广　阔的前景．　１神经干细胞的基础研究　１．１　神经干细胞的定义及生物学特性　目前得到普遍认可的神经干细胞的概念是由　Ｍｃｋａｙ在１９９７年提出的．神经干细胞是指具有分　化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，　能自我更新并能提供大量脑组织细胞的细胞　群　＇引．　神经干细胞具有以下两个基本特性：（１）自我复　制能力．即通过对称性或非对称性分裂产生新的神　经干细胞的能力．对称性分裂是指一个神经于细胞　经过一次分裂产生两个完全相同的子代神经干细　胞．这种情况主要发生于胚胎神经管形成期、神经十　细胞数量急剧增加时期．非对称性分裂是指一个神　经干细胞经过一次分裂，产生两个不同的子代细胞，　即一个神经干细胞和一个神经祖细胞．这样既能维　持神经干细胞的自我复制能力，义能不断补充分化　的祖细胞．（２）多向分化潜能．即分化为神经系统的　３种主要细胞（神经元细胞、星形胶质细胞、少突胶　质细胞）的能力．　神经干细胞的标志蛋白是神经上皮干细胞蛋白　（ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎｅｓｔｉｎ）　．ＮｅＳ—　ｔｉｎ在神经胚胎形成时开始表达，随着神经细胞的迁　移和分化的完成，Ｎｅｓｔｉｎ的表达量逐渐下降甚至完　全停止．日前，Ｎｅｓｔｉｎ已被用于神经干细胞的鉴定．　１．２神经干细胞的分布　１９９２年，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ和Ｗｅｉｓｓ　从成年小鼠纹状　体分离到了能在体外不断分裂增殖，具有多种分化　潜能的细胞群．Ｓｅａｎ　Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等　发现从哺乳动　物胚胎神经管嵴中能够分离出神经干细胞．哺乳动　物胚胎脑中的神经干细胞主要位于７个部位：嗅球、　侧脑室脑室带、脑室下带、海马、脊髓、小脑和大脑皮　质．在不同物种之间，上述部位细胞的形态和数量颇　有不同．　成年啮齿动物的中枢神经系统中，比较明确的　有３组干细胞（初步证明，人脑内的情况也基本如　此）：（１）位于邻近脑室的脑组织内，称为脑室带　（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ）．脑室带中室管膜上皮细胞本身　就可能含有神经干细胞．（２）连接侧脑室和嗅球的条　带区域又称喙嘴侧流．（３）海马（人和鼠海马干细胞　的部位都是在齿状回的颗粒下层）．　１．３神经干细胞的分化、增殖及其影响因素　在多细胞有机体内，每一个细胞的活动均受到　极其复杂的内、外环境信号之问相互作用的调控．中　枢神经系统中的各种因子对发育期细胞的存活、增　殖、迁移、分化及成年时期功能的维持、损伤时细胞　的可塑性改变，都有着非常重要的影响．　（１）生长因子．从神经干细胞到最终形成神经系　统的各类细胞（小胶质细胞除外），生长因子都有连　牧稿日期：２００７—０３—２８；修回日期：２００７—０６—１１　作者简介：王进（１　９７４一），女，河南周口人，

干细胞与神经退行性疾病

神经退行性疾病发生是神经细胞变性死亡，功能减弱或丧失的一类型疾病。临床上常见的包括帕金森、阿尔茨海默病、视网膜变性疾病、亨廷顿病等。这些疾病病因病机有差异，然而病理上均会有不同程度的神经元脱失，所致功能异常等病理表现，查询近几年文献，本文将从干细胞治疗上述几种疾病进行综述。

标签：干细胞；神经退行性疾病；阿尔茨海默病；帕金森病；视网膜变性疾病；亨廷顿病

神经变性疾病是一类原因不明的进行性中枢神经系统疾病。干细胞的修复神经的方法可能对神经系统退行性病变有效，微环境是影响植入干细胞生存的关键因素[1]。干细胞移植不仅应关注干细胞自身条件，同时，干细胞生存的环境也是应考虑的重要因素，特别是潜在的退行性病变在病理生理过程可能对干细胞产生影响，只要这样才能建立有效的干细胞干预方法。研究表明可以通过控制移植神经干细胞的数量、选择移植部位及利用支架材料等提高移植细胞的存活，提高干细胞治疗神经退行性疾病的效果。此文将从干细胞治疗帕金森、阿尔茨海默病、视网膜变性疾病、亨廷顿病进行阐述。

1 干细胞治疗帕金森病

作为慢性神经退行性疾病，帕金森病的主要特征为多巴胺能神经元功能进行性丧失，主要临床症状为姿势平衡障碍，运动减少，肌肉强直以及震颤等。帕金森病病变基础在纹状体，病理表现以多巴胺能神经元功能进行性丧失。治疗帕金森根本方式是修复受损细胞。基于干细胞可以被诱导分化为各种不同类型的成熟神经细胞功能，干细胞主要功能是作为一种后续储备，参与神经系统损伤的修复或正常神经细胞凋亡的更新，其自身具有终身自我更新能力。利用干细胞治疗帕金森病具有独特的优势：①治疗效果好：利用干细胞具的自我更新能力，重建神经网络，产生神经营养因子或神经保护因子，可以抑制神经变性，从而促进神经再生利用。②无排异反应：干细胞治疗机制在于对患者脑部神经产生直接作用，可有效避开血脑屏障。根据干细胞本身具备的免疫功能，从而不具引起免疫系统排斥的危险。③具有较高的治疗可靠性和安全性，对患者行干细胞治疗不会产生任何毒副作用，不会对患者机体、器官等造成不良影响，既能够取得理想的临床治疗效果同时能够使治疗安全性得到有效保证。Wernig等学者[2]利用大鼠诱导多能干细胞，在体外培养为有效的分化神经前体细胞，移植到帕金森病大鼠脑的各个部位，干细胞迁移到不同脑区并分化为神经胶质细胞和神经元，与神经元与受体大鼠原有的神经元形成突触，结果显示明显改善帕金森病大鼠的症状。高华等[3]为探讨脂肪基质干细胞诱导分化为巢蛋白阳性的神经干细胞后移植治疗帕金森病大鼠模型的疗效及作用机制。2009年，Soldner等[4]从7例帕金森病患者的成体细胞中诱导得到人诱导多能干细胞，并将帕金森病患者的成纤维细胞与特发性帕金森病可以有效的重新编程，随后分化成多巴胺能神经元。Fu等人在存在帕金森病的大鼠模型纹状体内移植入经过诱导以及未经过诱导的人脐带间充质干细胞，该大鼠病情由6-羟基多巴诱发，结果显示位于移植部位的人特异性核