GLP-1受体激动剂的临床药效与安全性研究进展

・１７０・　临床合理用药２０１４年６月第７卷第６期中Ｃｈｉｎ　Ｊ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲａｔｉｏｎａｌ　ＤｍｇＵｓｅ．Ｊｕｎｅ　２０１４．Ｖｏ１．７　Ｎｏ．６Ｂ　

・讲座与综述・　

治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇．１一磷酸受体１激动剂的临床　

研究进展　

任晓威，薛晓文　

【关键词】　多发性硬化；Ｓ１Ｐ受体激动剂；选择性；研究进展　

【中图分类号】　Ｒ　７４４【文献标识码】　Ａ【文章编号】　１６７４—３２９６（２０１４）０６Ｂ一０１７０—０３　

多发性硬化（ＭＳ）是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，主　

要表现为肌体无力，感觉异常，眼部障碍，记忆力衰退，认知障　

碍等。根据多发性硬化的种类的不同，需采用不同的药物　

治疗。　

目前，对多发性硬化的治疗主要采用免疫学方法，包括注　

射免疫抑制剂，如糖皮质激素，干扰素Ｂ等…。此外，还有基　

因治疗口　，干细胞治疗　等。　

随着诺华公司的鞘氨醇－１一磷酸受体１（ＳＩＰＲ　）激动剂芬　

戈莫德（￣－ＴＹ７２０，图１）通过ＦＤＡ批准用于治疗多发性硬化症，　

人们对小分子药物治疗多发性硬化有了新的认知，由此开辟了　

一条治疗多发性硬化的新道路。本文概述了Ｓ１ＰＲ信号转导　

通路及Ｓ１ＰＲ。激动剂治疗多发性硬化的作用机制，并就近年　

来开发中的选择性Ｓ１ＰＲ　激动剂的临床研究进展作一综述。　

１　Ｓ１Ｐ受体与多发性硬化　

鞘氨醇－１一磷酸（ｓ１Ｐ，图２）是鞘磷脂代谢过程中产生的一　

图１兀　７２Ｏ结构式　

芬戈莫德是诺华公司研发生成的首个口服治疗ＭＳ疾病　

的Ｓ１ＰＲ。激动剂。芬戈莫德与鞘氨醇结构类似，他们的磷酸　

化形式都能与ｓ１Ｐ受体结合，产生生理效应。在外周淋巴器官　

中存在的抗原呈递细胞（ＡＰＣ）能刺激髓鞘诱导的辅助Ｔ细胞，　

引发神经炎症。这些活化的Ｔ细胞随Ｓ１Ｐ梯度离开淋巴组织，　

而ＦＩ＇Ｙ７２０和Ｓ１Ｐ受体间的相互作用能组织这些淋巴细胞的　

外流。髓鞘诱导的Ｔ细胞穿过血脑屏障会引发一个级联的炎　

血液膏环　

中国现代医药杂志２０１４年４月第ｌ６卷第４期ＭＭＪＣ，Ａｐｒ　２０１４，Ｖｏｌ　ｌ６，Ｎｏ．４　新型ＧＬＰ一１受体激动剂Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ的研究进展　王雪娜　肖拥军　据２０１２年国际糖尿病联盟的最新统计数据显　示．２０１１年全球糖尿病人数高达３．６６亿人，预计到　２０３０年将上升到５．５２亿人，Ⅱ型糖尿病患者占其中　的９０％以上ｌｌ１。中国是全球糖尿病人数最多、增长速　率最快的国家，且血糖控制情况较差，整体达标率　（ＨｂＡｌｃ６．５％）仅为２６．８％．这可能与各类降糖药的　副作用较大，如低血糖反应、体重增加等，致使患者　不能坚持用药有关［２１。糖尿病早已成为严重威胁人类　健康的公共卫生问题，并对社会及经济发展造成沉　重的负担。　ＧＬＰ—ｌ受体激动剂通过与广泛表达于多种细胞　膜表面的ＧＬＰ一１受体结合，激活胞内相关信号传导　通路，调节细胞功能，发挥多靶点、多功能的生物活　性作用。具有治疗Ⅱ型糖尿病的巨大优势　：①依赖　于人体血糖浓度升高情况来调控血糖浓度；②促进　胰岛Ｂ细胞增殖分化，抑制胰岛Ｂ细胞凋亡，提高机　体的胰岛素敏感性；③抑制胃肠排空、减少进食，减　轻体重。已成为近２０年降糖药研发领域最热门的研　究热点。并取得了显著的研究成果，包括艾塞那肽、　利拉鲁肽、Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ成功获得上市，以及多个该类　药物已处于三期临床试验阶段（如Ａｂｉｇｌｕｔｉｄｅ、Ｄｕ　１ａｇｌｕｔｉｄｅ等）。本研究就Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ的分子结构、药　代动力学、临床疗效、不良反应等相关方面的研究进　展进行了综述。　１分子结构及作用机制　Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ（商业名：Ｌｙｘｕｍｉａ）是由法国赛诺菲一　▲基金项目：贵州省免疫学研究生教育创新基地２０１２年重点　培育项目（编号：２０１１０５）　作者单位：５１９０４１广东珠海，遵义医学院珠海校区贵州省　免疫学研究生教育创新基地『王雪娜（实习单位为珠海联邦制　药有限公司）１；珠海联邦制药有限公司（肖拥军）　通讯作者：肖拥军。Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｊｘｔｕｌ＠１６３．ｔｏｍ　・　１０５　・　安万特公司研发的每日皮下注射１次的ＧＬＰ一１受　体激动剂．并基于Ｚｅａｌａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ公司的ＳＩＰ＠技术　制备生产。该药已于２０１３年２月１日首次通过欧盟　委员会批准上市，用于经过口服降糖药和（或）基础　胰岛素结合饮食运动治疗效果不佳的Ⅱ型糖尿病治　疗。目前也已相继在欧洲、日本、澳大利亚和墨西哥　等地成功上市。　Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ由４４个氨基酸组成．是在ｅｘｅｎｄｉｎ一　４的结构基础上将其Ｃ端的一个脯氨酸去掉。并在　末端添加６个赖氨酸位点而得到的衍生物．能避免　体内二肽基肽酶Ⅳ的降解作用，有效延长半衰期【７Ｊ。　氨基酸序列为：Ｈ—Ｈｉｓ—Ｇｌｙ—Ｇｌｕ—Ｇｌｙ—Ｔｈｒ—Ｐｈｅ—Ｔｈｒ—　Ｓｅｒ—Ａｓｐ—Ｌｅｕ—Ｓｅｒ—Ｌｙｓ—Ｇｌｎ—Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ—　Ａ　一Ｌｅｕ—Ｐｈｅ—Ｉｌｅ—Ｇｌｕ—Ｔｒｐ—Ｌｅｕ—Ｌｙｓ—Ａｓｎ—Ｇｌｙ—Ｇｌｙ—　ＰＩｌ０一Ｓｅｒ—Ｓｅｒ—Ｇｌｙ—Ａｌａ—Ｐｒｏ—Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ—　Ｌｙｓ—Ｌｙｓ—Ｌｙｓ—ＮＨ２。与ＧＬＰ一１、艾塞那肽、利拉鲁肽　等ＧＬＰ一１受体激动剂相似，本品主要是通过结合并　激活人体ＧＬＰ一１受体引发细胞信号传导路径变化　而发挥作用。受体结合实验表明嗍。本品与ＧＬＰ一１受　体间结合作用的中位抑制浓度（ＩＣ５０）是１．４ｎＭ，是　ＧＬＰ一１结合力（０．３５ｎＭ）的将近４倍，也远大于艾塞　那肽（０．５５ｎＭ）和利拉鲁肽（０．１　ｌｎＭ）的结合力，这有　效地延长本品的药物作用时间。每天注射１次就可　达到良好的降低及控制血糖等临床疗效。　２药代动力学　由６４例Ⅱ型糖尿病患者（７．０％≤ＨｂＡｌｃ￣＜１Ｑ０％，　联合使用黄脲类降糖药或者二甲双胍）参加、为期４　周的临床试验中，受试者随机接受本品（５　ｇ，ｂｉｄ或　ｑｄ）或者安慰剂治疗，期间将本品的剂量以每５日增　加２．５１ｘｇ的方式逐步增加至最大值（２０１ｘｇ）。结果表　明，本品吸收较快，血药浓度随剂量递增，达到Ｃ一的　时间Ｔ眦为１～２ｈ，半衰期为２　４ｈ：在剂量水平为　

GLP-1受体激动剂的临床应用进展

摘要】 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。

【关键词】 胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展

【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-02

1.GLP-1的功能和作用机制

天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。因此，天然的 GLP-1很难用于临床。大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

・综　述・　中国医药导报２０１７年６月第ｌ４卷第ｌ８期　

ＧＬＰ一１受体激动剂对２型糖尿病患者　

血管病变影响的研究进展　

刘晶晶　魏丽　王建波ｚ　１．上海交通大学附属第六人民医院放射介入科，上海２０００２３；　２．上海交通大学附属第六人民医院内分泌科。上海２０００２３　

【摘要】２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）是动脉粥样硬化疾病主要危险因素，因此防治糖尿病血管病变是糖尿病患者除了降糖　外另一重要目的。外源性胰高血糖素样肽一１（ＧＬＰ一１）或ＧＬＰ一１受体激动剂是一种新型降糖药，其降糖作用已经非　常明确，主要是通过与ＧＬＰ一１受体相结合，从而促进胰岛素分泌来降低血糖。近年来国内外各种研究发现。ＧＬＰ一１　受体激动剂还具有心血管保护作用，其机制可能是通过改善血管内皮细胞功能、抗氧化应激、降低血压、血脂、抑　制心肌细胞凋亡等来实现的。ＧＬＰ一１受体激动剂能否以及是如何改善Ｔ２ＤＭ患者血管并发症发生发展，仍需要　长期大量的研究证实。　【关键词】胰高血糖素样肽１受体；ＧＬＰ－１受体激动剂；２型糖尿病；心血管　［中图分类号】Ｒ５８７。１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７３—７２１０（２０１７）０６（ｃ）一００３８—０４　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔｓ　

ｏｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ、ｖｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　

ＬＩＵ　ｊ讯西ｉｎｇ　ＷＥｌ　Ｌｉ２　ＷＡＮＧ　Ｊｉａｎｂｏ２　１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｉｘｔｈ　Ｐｅｏｐｌｅ　Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００２３，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｉｘｔｈ　Ｐｅｏｐｌｅ　Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００２３，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｓ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｕｓ，ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｉａ—　ｂｅｔｉｃ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｉｓ　ａｎｏｔｈｅｒ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｐｕｒｐｏｓｅ　ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｔｏ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｆｏｒ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ａｄｍｉｎ—　ｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｅａｇｏｎ—ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１（ＧＬＰ－１）ｏｒ　ＧＬＰ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ，ｉｔｓ　ｈｙｐｏ—　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｖｅｒｙ　ｃｌｅａｒ，ｍａｉｎｌｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＧＬＰ一１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｔｈｅｒｅｂｙ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｔｏ　ｒｅｄｕｃｅ　ｂｌｏｏｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｄｏｍｅｓｔｉｃ　ａｎｄ　ｆｏｒｅｉｇｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｆｏｕｎｄ　ｔｈａｔ　ＧＬＰ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏ—　ｎｉｓｔｓ　ａｌｓｏ　ｈａｖｅ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｍａｙ　ｂｅ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｂｙ　ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎ—　ｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｔｒｅｓｓ，ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｌｉｐｉｄ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ＳＯ　ｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｅｔｈｅｒ　ＧＬＰ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔｓ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｔ２ＤＭ　ｒｅｍａｉｎｓ　ｔｏ　ｂｅ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｆｏｒ　ａ　ｌｏｎｇ　ｔｉｍｅ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＬＰ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ