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坎地沙坦酯速释及缓释固体分散体的制备研究张戈辉;范长春;朱燕妮;徐飞瑶;傅璐仙【摘要】Objective To prepare candesartan cilexetil immediate-release and sustained release solid dispersions (SD) to improve bioavailabilily. Methods SD technology was used to prepare immediate—release and sustained release SD, and the effect of the preparing technology on the in vitro release was analyzed. Results The rate and amount of dissolution were improved significantly by comparison of SD using PEG6000 and Poloxamer 188 as mixed carrier with the physical mixtures. The dissolution of the sustained release SD was affected greatly by the viscosity of ethyl cellulose (EC), and was also affected by the proportion of the sustained release modifier PEG. If the proportion of the drug and the carrier had been controlled between 1 -4 to 1:6, the sustained release effect was satisfactory. Conclusion The immediate-release and a sustained release SD can increase the amount of drug dissolution, the SD using EC as the carrier has a good sustained—release effect.%目的制备坎地沙坦酯速释和缓释固体分散体,提高坎地沙坦酯生物利用度.方法用固体分散体技术制备坎地沙坦酯速释和缓释固体分散体,并将制备方法对体外释放度的影响进行分析.结果聚乙二醇6000、泊洛沙姆188为混合载体的速释型固体分散体与物理混合物对比,药物的溶出速率和溶出量明显提高.乙基纤维素(EC)的黏度对缓释型固体分散体有较大影响;释放调节剂PEG 的使用比例影响缓释效果;药物与载体用量的比例控制在1∶4~1∶6之间缓释效果较好.结论速释和缓释固体分散体均能提高药物的溶出量,以乙基纤维素为载体的固体分散体缓释效果明显.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2013(010)001【总页数】4页(P126-128,134)【关键词】坎地沙坦酯;固体分散体;速释;缓释【作者】张戈辉;范长春;朱燕妮;徐飞瑶;傅璐仙【作者单位】台州职业技术学院生化制药研发中心,浙江台州,318000;台州职业技术学院生化制药研发中心,浙江台州,318000;台州职业技术学院生化制药研发中心,浙江台州,318000;台州职业技术学院生化制药研发中心,浙江台州,318000;台州职业技术学院生化制药研发中心,浙江台州,318000【正文语种】中文【中图分类】R944.2坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil，CC）是一种前体药，是一种非肽型的血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体阻断剂，与血管紧张素（AT1）受体有高度的亲和力[1-2]。
合成药物与中间体 文章编号:100128255(2003)0920425203坎地沙坦酯的合成曹日晖1, 钟庆华2, 彭文烈1, 徐安龙13(1.中山大学生命科学学院生物医药研究中心,广东广州510275;2.深圳清华源兴药业有限公司,广东深圳518057)摘要:以32硝基邻苯二甲酸为起始原料,经酯化、卤代、重排、还原、闭环等反应制得抗高血压新药坎地沙坦酯,优化了中间体的制备工艺,并提出了侧链的新法合成工艺。
反应总收率7%。
关键词:坎地沙坦酯;抗高血压药;合成中图分类号:R 972+.4 文献标识码:A收稿日期:2002205209作者简介:曹日晖(1970),男,博士研究生,专业方向:药物合成、筛选和分子药理研究。
T el :020*********E 2m ail:cao rihui@sohu .com 坎地沙坦酯(candesartan cilexetil ,1),化学名为(±)222乙氧基212[[2′2(1H 2四唑252基)[1,1′2联苯基]242基]甲基]21H 2苯并咪唑272羧酸12[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯。
是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素 型受体拮抗剂类抗高血压药[1],由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发,于1997年11月首次在瑞典上市,商品名A tacand 。
现已在英国、丹麦、德国、美国等地上市。
本品对A T 1受体的亲和力强,且耐受性好、半衰期长,无食物 药物以及代谢相互作用[2],是一种具有良好前景的抗高血压新药[3～5]。
文献报道1的两条合成路线基本相同,主要区别在于中间体3到4的合成。
方法 [1,6]是3与原碳酸四乙酯进行闭环反应一步得到4;方法 [6]是3先与氯甲酸乙酯进行缩合反应得酰胺,与乙醇钠反应闭环得苯并咪唑化合物,氯代后再与乙醇钠反应制得4。
后法操作复杂,而前法需使用价格较贵的试剂原碳酸四乙酯。
本文参考文献,对方法 进行了工艺改进。
水合肼还原合成4-（4-氯苯基）氰甲基-2-甲基-5-氯苯胺陈建平;徐军栋【期刊名称】《中国化工贸易》【年(卷),期】2012(004)002【摘要】研究以Pd／C催化水合肼还原4-（4-氯苯基）氰甲基-2-甲基-5-氯苯羟肟合成4-（4-氯苯基）氰甲基-2-甲基-5-氯苯胺．结果表明：反应介质为乙酸乙酯，反应温度77℃（回流），物料比（肟化物）：（水合肼）=1：3，催化剂／肟化物质量比=1／4．6，反应时间为2小时，产率为78．5％。
产物经熔点测定、元素分析和红外光谱确证。
【总页数】2页(P150-150,248)【作者】陈建平;徐军栋【作者单位】浙江荣耀化工有限公司,浙江临海317016;浙江荣耀化工有限公司,浙江临海317016【正文语种】中文【中图分类】TQ463.5【相关文献】1.4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成工艺研究 [J], 张新兵;盛文辉;陈海群2.N-[4-氯-2-取代氨基甲酰基-6-甲基苯基]-1-芳基-5-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成及生物活性 [J], 张秀兰;王宝雷;毛明珍;熊丽霞;于淑晶;李正名3.4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成方法 [J], 何普泉;王传品;苏朝辉;王广强4.3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氯甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成研究 [J], 陆阳;陶京朝;周志莲;张志荣5.新型荧光农药2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-胺的溶剂热法合成与结构表征 [J], 陈连清; 杜艳婷; 黄裕峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物中间体二苯甲酮腙的合成工艺改进
陆强;王艳艳
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2011(023)010
【摘要】简要介绍了二苯甲酮腙的性质和用途;以二苯甲酮和水合肼为原料,合成药物中间体二苯甲酮腙,采用单因素考察和正交实验优化法.对原料摩尔比、反应时间和反应温度进行了优化,结果表明,反应温度对产物收率的影响是显著的,其优化条件为:水合肼与二苯甲酮的摩尔配比为2.6∶1.0,反应时间为10h,温度为80℃,产物的收率高达98.1％,比文献值提高了3％.
【总页数】3页(P221-223)
【作者】陆强;王艳艳
【作者单位】江苏省苏北人民医院西药库扬州225001;江苏联合职业技术学院连云港中医药分院连云港222006
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.二苯甲酮腙的合成工艺改进 [J], 杨秉一
2.二苯甲酮腙的合成及热稳定性研究 [J], 荣莉;万昆;余珊珊;洪玥;胡魏;李忠铭
3.二苯甲酮腙合成工艺条件的研究 [J], 代飞;黄鹏;薛飞;李忠铭
4.二苯甲酮腙的合成研究进展 [J], 荣莉;李忠铭
5.4,4-二氟二苯甲酮双腙的合成与结构表征 [J], 李彬强; 吴利欢; 黄玉茹; 陈诗婷; 谢林健
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专利名称：坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法专利类型：发明专利
发明人：王萍,潘强彪,李杨州,苟俊
申请号：CN200810041738.7
申请日：20080815
公开号：CN101648918A
公开日：
20100217
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了如通式I或II所示的坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法，其中，M为H 或O，R为H或C～C的直链或者支链的烷基或苄基，R’为四氮唑保护基，X为H，Y为卤素；或者R’为H或四氮唑保护基，X和Y分别独自的为卤素。
本发明的中间体化合物用于制备坎地沙坦酯药物，其中不使用价格昂贵的钯催化剂和剧毒的三丁基叠氮锡，操作方法简单方便(无需绝对无水条件)，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
申请人：联化科技股份有限公司
地址：318020 浙江省台州市黄岩区王西路41号
国籍：CN
代理机构：上海智信专利代理有限公司
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专利名称：一种坎地沙坦酯的制备方法专利类型：发明专利
发明人：金从阳,王集权,张文灵,王鹏申请号：CN201710486005.3
申请日：20170623
公开号：CN107089972A
公开日：
20170825
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一条新型的坎地沙坦酯合成路线，包括由2‑乙氧基苯并咪唑‑7‑甲酸烷基酯与4‑溴甲基‑2’‑氰基联苯发生烷基化反应，接着酯基水解后再与1‑卤代乙基环己基碳酸酯反应得到中间体1‑[(2′‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸烷基酯，再经过四氮唑化反应得到坎地沙坦酯。
本发明可以通过一锅法完成烷基化、水解和成酯反应，合成步骤少，工艺简单；所用原料廉价易得，生产成本低；三废少，绿色环保。
申请人：浙江华海药业股份有限公司,浙江华海致诚药业有限公司
地址：317024 浙江省台州市临海市汛桥开发区
国籍：CN
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第41卷第19期2013年10月广州化工Guangzhou Chemical Industry Vol.41No.19October.2013坎地沙坦酯中间体甲酯C5的水合肼还原制备王强（张家港市信谊化工有限公司，江苏张家港215621）摘要：以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂，活性炭和三氯化铁为催化剂，用水合肼作为硝基还原剂，将3－硝基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯还原为3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，最后经甲醇精制，收率可达93.22%。
关键词：水合肼；还原；3－硝基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯；3－氨基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯；坎地沙坦酯中间体；甲酯C5中图分类号：O621.3文献标识码：A 文章编号：1001－9677（2013）19－0066－02作者简介：王强（1966－），助理工程师，主要从事产品研发和放大。
Synthesis of Methyl －3－amino －2－（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoateWANG Qiang（Zhangjiagang Xinyi Chemical Co.，Ltd.，Jiangsu Zhangjiagang 215621，China ）Abstract ：Synthesis of hydrazine hydrate as reductant to methyl －3－amino －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate from methyl －3－nitro －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ，using dichloromethane /tetrahydrofuran as mixed solvent and activated carbon /iron trichloride as mixed catalysts ，and purified by methanol.The reaction yield was 93.22%.Key words ：hydrazine hydrate ；reduction ；methyl －3－amino －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ；methyl －3－nitro －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ；intermediate of Candesartan Cilexetil3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯（简称“坎地沙坦酯中间体甲酯C5”），是抗高血压药物坎地沙坦酯的重要中间体，坎地沙坦酯在临床上用于治疗各类轻中度高血压，该药在降低动脉血压的同时通常不会伴有心动过速等不良反应，且停药后无血压反跳现象，更易被高血压患者，特别是老年患者所接受。
以前报道的文献还原方法主要有：二氯化锡还原法［1－2］，以价格昂贵的二氯亚锡作为还原剂，目标产物最高收率为81.30%；Pd /C 还原法［3］四氢呋喃为溶解，常压通氢气8h ，后处理得到产品的收率为74.5%；硼氢化钠还原法，收率65%［4］；其他还原方法还有铁粉/冰乙酸还原法［5］、以及早期的铁粉/盐酸还原法等，铁粉和酸的还原法由于产物中含大量铁泥，一则产品不易从中提取，二则铁泥会对环境产生污染，故该类方法已基本被淘汰。
水合肼还原硝基物，除生产氮气及水外，不产生任何对环境有害的产物，具有清洁、常压反应、后处理简单、转化率高的优点，尤其适合间歇式精细化工产品的生产，近年来正逐渐引起人们的广泛重视，研究重点是开发价廉、催化活性高的催化剂。
本文采用价廉的活性炭和三氯化铁作为催化剂，以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂，合成了坎地沙坦酯中间体3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，收率可达93.22%，远高于文献收率，且色泽更淡。
反应式如下：1实验部分1.1主要试剂与仪器主原料（I ）（98.5%），张家港市信谊化工有限公司；二氯甲烷（CP ），国药集团化学试剂有限公司；三氯化铁（AＲ），国药集团化学试剂有限公司；水合肼（85%）、无水甲醇（AＲ），国药集团化学试剂有限公司；四氢呋喃（工业级），台湾南亚公司。
活性炭（型号767），溧阳市双源活性炭有限公司；LC －10A 液相色谱仪，日本岛津公司。
1.2色谱条件色谱柱C 8（4.6mm ˑ250mm ）；流动相：乙腈∶水（75∶25），用磷酸调节pH 3.0；检测波长：220nm ；进样量：20μL 。
第41卷第19期王强：坎地沙坦酯中间体甲酯C5的水合肼还原制备671.3合成步骤在装有搅拌器、回流冷凝器及温度计的500mL四口烧瓶中，加入3－硝基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯（I）50g（129.07mmoL）、加入四氢呋喃50g和二氯甲烷150g，常温搅拌30min溶解后，再加入三氯化铁1g（6.16mmoL）和活性炭3g，水浴加热升温到45ħ回流，慢慢滴加水合肼20g（339.360mmoL），滴加时间2h，滴加温度（45ʃ2）ħ，滴完后同温度保温2h后，HPLC检测原料剩余，到原料残余≤0.5%后结束反应，共保温4h。
冷却到20ħ，过滤得无色透明液体，滤液中加水300mL，搅拌30min后静置分层，有机层再用200mL水洗一次，先常压后减压蒸馏二氯甲烷，加150g甲醇，加热到回流30min，冷却料液到5 10ħ，保温2h后过滤，60ħ干燥5h，得类白色固体粉末的目标产物（II）43.0g，收率93.22%，HPLC检测含量98.42%。
1H NMＲ（200MHz，CDCl3）的δ： 3.81（3H，S），3.97（2H，brs），4.23（2H，d），6.39（1H，t），6.84 6.93（2H，m），7.26 7.55（8H，m），7.64（1H，dt），7.77（1H，dd）。
2结果和讨论2.1溶剂的选择和用量对反应的影响按50g主原料、200g溶剂、1g三氯化铁、3g活性炭和20g水合肼，回流反应，后处理相同，结果见表1。
表1溶剂的选择和用量对反应的影响溶剂/g 反应时间/hI残余量/%收率/%含量/%二氯甲烷200654.5653.2596.53四氢呋喃200665.2162.7597.25甲醇50+二氯甲烷1506 2.5578.2598.12四氢呋喃100+二氯甲烷10040.3584.1398.41四氢呋喃50+二氯甲烷15040.493.2298.42从表1看出，选择单一的二氯甲烷或四氢呋喃作为溶剂，在6h内原料均不能完全反应，而选择四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂反应收率明显上升，且当投入量为四氢呋喃50g、二氯甲烷150g时，所得产品的收率和含量都能达到较好的水平。
2.2催化剂用量对反应影响按50g主原料、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、和20g水合肼，回流反应，后处理相同，结果见表2。
表2催化剂用量对反应的影响催化剂用量产品重量/g收率/%0.5g+5g活性炭39.1284.810.8g+5g活性炭42.291.481.0g+5g活性炭42.892.781.0g+3g活性炭43.093.221.2g+3g活性炭42.993.01从表2看出，按1.0g三氯化铁和3g活性炭反应，所得产品的收率最高，加大三氯化的量并不能在收率上有提高，相反略有下降；加大活性炭量同样不能提高收率，可能是由于活性炭吸附了一些产品所致。
2.3水合肼用量对反应的影响按50g主原料（I）、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、1g三氯化铁和3g活性炭投料，回流反应，后处理相同，结果见表3。
表3水合肼用量对反应的影响水合肼用量/g产品重量/g收率/%含量/% 1535.2576.4297.251838.583.4697.562043.0093.2298.422243.0293.2698.402443.0393.2898.45从表3看出，按20g水合肼反应，所得产品的收率和含量较高，水合肼量少，原料反应不完全，含量和收率影响较大；加大水合肼的量虽然收率有少量提高，但增加了原材料成本，故选择20g水合肼较为合适。
2.4温度对反应的影响按50g主原料、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、1g三氯化铁、3g活性炭和20g水合肼投料，按不同温度反应，均反应4h，后处理相同，结果见表4。
表4温度对反应的影响温度/ħ产品重量/g收率/%含量/%20 25反应慢，4h后原料剩余80%25 30反应慢，4h后原料剩余50%35 4040.0586.8297.5842 4743.0093.2298.42从表4看出，反应温度低于35ħ，反应相当缓慢，（45ʃ2）ħ为最合适的温度，高于47ħ，溶剂回流太快，对安全不利。
3结论以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂［分别对应主原料（I）质量比为3∶1和1∶1］，活性炭和三氯化铁为催化剂［分别对应主原料（I）质量比为0.06∶1和0.02∶1］，用水合肼作为硝基还原剂［与主原料（I）的摩尔比为2.6∶1］，合成目标产物3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，最后经甲醇精制，收率可达93.22%，含量可达98.42%。
该合成方法简便、设备投资少、反应条件温和，反应溶剂价格低廉、易得，收率高、质量好，适合工业化生产的要求。
参考文献［1］张晓军，韩学文，张丽云，等.坎地沙坦酯中间体1－［（2－氰基联苯－4－基）甲基］－2’－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法：中国，1548424A［P］，2004－11－24.［2］ParthasardhiＲeddy，et al.Process for preparation of candesartan cilexetil substantially free of des－candesartan cilexetil impurity：India，WO2011/145100［P］，2011－11－24.［3］束蓓艳，吴雪松，岑均达.阿齐沙坦的合成［J］．中国医药工业杂志，2010，41（12）：881－883.［4］苏国强，郭涤亮，朱兰，等.坎地沙坦的合成方法研究［J］．中国药科大学学报，2005，36（2）：190－192.［5］景士云.血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦酯的合成研究［D］．。
