重性抑郁障碍的脑结构影像学研究进展_杨舒然
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2 纵向研究
横断面研究中发现抑郁障碍患者灰质体积异 常，并在前瞻性研究中得到进一步证实，提示灰质 体积渐进缩小与抑郁发作的持续时间及复发次数相 关。在一项为期三年的研究中，Frodl 等发现与对 照组相比，MDD 患者的海马、前扣带回、前额背 侧皮质和眶额皮质 （ 前额腹侧皮质） 的灰质密度 显著下降［10］。另一项平均年龄偏大的样本 （ 年龄 均数±标准差 = 61． 56 ± 9． 68 岁） 研究结果显示， 当与七年前基线比较，具有忧郁特征的 MDD 患者 和正常对照相比发现灰质体积明显减小的脑区为右 侧舌回和 左 侧 颞 中 回 尾 部［6］。 研 究 者 亦 对 比 了 纵 向研究中病情缓解和未缓解患者的大脑结构变化， 发现病情未缓解患者的左侧海马、左前扣带回、左 前额叶背内侧皮质以及双侧前额叶背外侧皮质体积 减少较病情缓解 患 者 明 显［10］。 也 有 报 道 在 一 个 纵 向过程中，抑郁发作次数与患者右枕中回和双侧岛 叶的灰质体积减少程度成正相关［6］。
【中图分类号】 Ｒ749． 4 【文献标识码】 A 【文章编号】1673－2952 （ 2014） 03－0155－03
重 性 抑 郁 障 碍 （ Major Depressive Disorder， MDD） 是一种常见的心境障碍，根据世界卫生组 织统计，MDD 目前是世界第四大疾患，截止 2010 年，全球共有约 2． 89 亿人 （ 占世界总人口的 4． 3%） 患此疾病［1］。患者的社会功能和生活质量受 到严重影响，并因工作能力受损和治疗开销等产生 经济负担。到目前为止尚不明确 MDD 的病因，近 年来通过磁共振成像 （ MＲI） 的方法探索精神障碍 可能存在的脑结构及功能异常已成为一个研究热 点，人们试图借此将 MDD 的神经生物学基础与临 床特征相联系从而加深对其本质的理解，并且希望 脑影像 数 据 能 在 将 来 作 为 一 种 客 观 指 标 辅 助 对 MDD 的诊断、治疗效果及预后的评估。
国际精神病学杂志
·的一个重要病理 特征，与自然衰老过程协同［14］。Dotson 等缩小研 究范围至额叶和颞叶，发现抑郁症状越重，老年 MDD 患者的左侧额叶白质体积下降速率越快［15］。 最近的一篇 VBM 研究在进行全脑分析后对比纵向 数据，结果显示上脑干被盖处的白质体积在 MDD 患者组逐渐减小而在健康对照组逐渐增加，该发现 强化了 MDD 脑异常是机体自然衰退及病理过程交 互作用协同所致的观点［6］。
总体来说，MDD 脑结构变化基本遵循一个衰 退的基调。结合不同的人口学特征 （ 性别，年龄， 家族史等） 或临床特征 （ 首发与复发，病程长短， 严重程 度， 治 疗 与 否， 缓 解 与 非 缓 解， 共 病 情 况 等） 可得出不同脑区不同形态结构的改变，甚至 当采用两种研究方法分析同一组数据资料时也可能 呈现不尽相同的结果。正是由于这些不定因素影 响，目 前 MDD 脑 结 构 影 像 学 研 究 结 果 异 质 性 较 大，未来需要更多相关研究以进一步明确疾病的神 经生物学基础以及特征相关的结构变化。另外，纵 向研究能提供横断面研究仅能假设推测的宝贵信 息，目前纵向资料稀缺限制了人们对 MDD 发展演 变过程的深入了解，今后工作的一大重点即开展更 多的随访研究以填补这方面的不足。
14．张丽萍，武丽。解郁 1 号对抑郁模型大鼠海马神经元细 胞凋亡的影响。辽宁中医杂志，2009； 36（ 10） ： 1805－1806．
15． 傅锦华，刘勇。舒 肝 解 郁 胶 囊 对 抑 郁 模 型 大 鼠 海 马 神 经 元凋亡及脑组织 caspase－3 蛋白表达的影响。中南大学学 报，2012； 37（ 12） ： 1198－1204． （ 收稿日期： 2014 年 3 月 5 日）
（ 4） 前额 叶 皮 质 焦 虑 障 碍 （ Anxiety Disorders，AD） 往往和 MDD 共病，有无与 AD 共病的 MDD 脑结构形态学改变存在差异： 与 AD 共病患 者的灰 质 异 常 主 要 集 中 在 右 颞 中 回 及 其 周 围 区 （ 包括杏仁核） ，而在无 AD 共病的患者则呈现出右 中央前回 / 背外侧前额叶皮质的减少［7］，由此推断 表现为混合性焦虑抑郁症状的患者可能有自己独特 的神经生物学基础，这也可以部分解释以往报道的 研究结 果 异 质 性。与 首 发 患 者 相 比，多 次 复 发 MDD 患 者 的 双 背 内 侧 前 额 叶 皮 质 体 积 均 明 显 减 小［7］，提示该区 异 常 可 能 和 疾 病 的 发 展 有 关， 纵 向研究的结果部分验证了该推断［10］。
（ 3） 杏仁核 Bora 等的 VBM 荟萃分析显示， 首发 MDD 患者 （ 绝大多数未用药） 的杏仁核灰质 体积较慢 性 患 者 和 健 康 对 照 小［7］， 该 发 现 与 之 前 ＲOI 研究所提示的杏仁核仅在未服药的 MDD 患者 缩小相一 致［9］， 由 此 推 测 抗 抑 郁 药 治 疗 或 许 可 以 逆转受 MDD 影响而缩小的杏仁核体积。然而，有 ＲOI 荟萃分析得出了完全相反的结果： 杏仁核体积 于 MDD 早期阶段增加而随疾病发展逐渐减小 （ 尤 女性） ［5］。因此，杏仁核的体积在 MDD 病程中似 乎确实呈现一种动态的变化，但究竟是哪一种模式 的变化目前不得而知，需要更多的研究来明确差异 的来源。
参考文献
1．Vos T，Flaxman AD，Naghavi M，et al．Years lived with disability （ YLDs） for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990 – 2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010． The Lancet． 2013； 380 （ 9859 ） ： 2163 － 2196．
国际精神病学杂志
·155·
48． 12． 戴巍，李卫东。电 针 对 慢 性 应 激 抑 郁 大 鼠 海 马 神 经 元 凋
亡 及 JNK 信 号 转 导 通 路 的 影 响。 Acupunctu Ｒesearch， 2010； 35（ 5） ： 330－334． 13．张曼。抑郁模型大鼠海马神经元再生变化及加昧温胆汤 的干预研究。神经解剖学杂志，2012； 28（ 6） ： 607－612 ．
二、脑白质 1 横断面研究 MDD 存在脑白质损害是普遍共识，目前较多 的是采用弥散张量成像 （ Diffusion Tensor Imaging， DTI） 技术探索脑白质纤维完整性来反映脑白质的 结构异常，而针对体积改变的研究相对较少。基于 体素分析 （ Voxel－Based Analysis，VBA） 的 DTI 荟 萃分析显示，MDD 患者连接前额叶与颞叶、枕叶 以及皮层下结构 （ 如海马、杏仁核） 的白质纤维 结构完整性均受 损［11］， 其 中 左 上 纵 束 的 各 向 异 性 分 数 （ Fractional Anisotropy， FA ） 下 降 最 为 稳 定［12］； 而另一方面，基于 VBM 分析的横断面研究 却未发现 MDD 患者脑白质体积存在明显异常［13］， 说明 MDD 早期阶段脑白质损害可能仅发生在微结 构水平，而体积层面的结构变化此时尚未能体现， 需结合长期纵向观察才能明确。 2 纵向研究 目前运用 VBM 方法分析 MDD 患者脑白质纵 向结构变化的研究寥寥无几。先有 Chen 等报道老 年 MDD 患者的白质总体积随时间推移较灰质受损
较，由于单位体素微小，VBM 可以发现局部脑区 细微的空间变化，从而能够敏感地检测出全脑范围 内存在差异的局部脑组织。本文对用 VBM 分析数 据的重性抑郁障碍脑结构影像学研究进展进行综 述。
一、脑灰质 1 横断面研究 （ 1） 海马 海马是目前抑郁障碍脑影像学研 究中涉及最多的脑区。尽管研究结果存在异质性， 但大部分文献报道都提示 MDD 患者的海马体积减 小［2］，最近的一项基于 VBM 研究的荟萃分析再次 证实了这一 改 变［3］。 值 得 注 意 的 是， 不 管 病 情 严 重程度如何，在多次发作或病程较长的患者群更容 易观 察 到 缩 小 的 海 马［4］， 提 示 海 马 体 积 减 小 与 MDD 的慢性病程有关。慢性应激使 HPA 轴长期处 于高活性状态，导致慢性高皮质醇血症，由于海马 区富集糖皮质激素受体，神经元受皮质醇毒性作用 影响而逐渐凋亡，且随时间累积效应逐渐加大。有 报道指出，抗抑郁剂似乎能阻断海马在 MDD 病程 中缩小的趋 势［5］。 另 外 有 许 多 证 据 表 明， 海 马 体 积大小可以预测 MDD 患者对药物的治疗反应或临 床预后［6］。
2．Koolschijn PC，van Haren NE，Lensvelt － Mulders GJ，et al． Brain volume abnormalities in major depressive disorder： a meta－analysis of magnetic resonance imaging studies． Hum Brain Mapp．2009； 30（ 11） ： 3719－3735．
（ 5） 纹 状 体 最 近 的 两 项 基 于 ＲOI 荟 萃 分 析［2，5］均报道了 MDD 的基底节结构存在变化。在 Bora 等纳入 VBM 荟萃分析的 23 篇文章中，仅有 25% ～ 50% 报 道 了 MDD 患 者 的 纹 状 体 体 积 减 小，
荟萃分析 结 果 显 示 有 差 异 但 差 异 不 明 显［7］。 该 发 现与 ＲOI 荟萃分析的结果一致［2，5］。由于研究报道 纹状体变化的文献相对稀缺，目前很难定论其是如 何参与 MDD 的病理生理过程。
（ 2） 前扣带回 前扣带回 （ anterior cingulate cortex，ACC） 是情绪环路中的重要一环，此前有 大量文献报道该区在情绪障碍中发生异常。近来多 项 VBM 荟萃分析均揭示，MDD 患者的双侧 ACC 灰质体积较健康对照明显减小，是唯一最稳定的脑 区改变，且 病 程 越 长 这 种 下 降 的 程 度 越 明 显［3，7］。 该发现与 ＲOI 荟萃分析的结果一致［2］。前扣带回 可细分为三个亚区： 背侧 ACC、喙前 ACC 和膝下 ACC，其中与 杏 仁 核 及 前 岛 叶 等 紧 密 联 系 的 膝 下 ACC 对负性情绪的产生尤为重要，有功能影像学 研究提示抑郁状态时该区过度活跃，并有一些证据 表明通过 治 疗 可 以 减 轻 其 活 跃 程 度［8］。 但 迄 今 为 止研究 ACC 结构和功能变化关系的不多，ACC 在 MDD 病理机制中扮演的角色有待进一步探索。
横断面研究中发现抑郁障碍患者灰质体积异 常，并在前瞻性研究中得到进一步证实，提示灰质 体积渐进缩小与抑郁发作的持续时间及复发次数相 关。在一项为期三年的研究中，Frodl 等发现与对 照组相比，MDD 患者的海马、前扣带回、前额背 侧皮质和眶额皮质 （ 前额腹侧皮质） 的灰质密度 显著下降［10］。另一项平均年龄偏大的样本 （ 年龄 均数±标准差 = 61． 56 ± 9． 68 岁） 研究结果显示， 当与七年前基线比较，具有忧郁特征的 MDD 患者 和正常对照相比发现灰质体积明显减小的脑区为右 侧舌回和 左 侧 颞 中 回 尾 部［6］。 研 究 者 亦 对 比 了 纵 向研究中病情缓解和未缓解患者的大脑结构变化， 发现病情未缓解患者的左侧海马、左前扣带回、左 前额叶背内侧皮质以及双侧前额叶背外侧皮质体积 减少较病情缓解 患 者 明 显［10］。 也 有 报 道 在 一 个 纵 向过程中，抑郁发作次数与患者右枕中回和双侧岛 叶的灰质体积减少程度成正相关［6］。
【中图分类号】 Ｒ749． 4 【文献标识码】 A 【文章编号】1673－2952 （ 2014） 03－0155－03
重 性 抑 郁 障 碍 （ Major Depressive Disorder， MDD） 是一种常见的心境障碍，根据世界卫生组 织统计，MDD 目前是世界第四大疾患，截止 2010 年，全球共有约 2． 89 亿人 （ 占世界总人口的 4． 3%） 患此疾病［1］。患者的社会功能和生活质量受 到严重影响，并因工作能力受损和治疗开销等产生 经济负担。到目前为止尚不明确 MDD 的病因，近 年来通过磁共振成像 （ MＲI） 的方法探索精神障碍 可能存在的脑结构及功能异常已成为一个研究热 点，人们试图借此将 MDD 的神经生物学基础与临 床特征相联系从而加深对其本质的理解，并且希望 脑影像 数 据 能 在 将 来 作 为 一 种 客 观 指 标 辅 助 对 MDD 的诊断、治疗效果及预后的评估。
国际精神病学杂志
·的一个重要病理 特征，与自然衰老过程协同［14］。Dotson 等缩小研 究范围至额叶和颞叶，发现抑郁症状越重，老年 MDD 患者的左侧额叶白质体积下降速率越快［15］。 最近的一篇 VBM 研究在进行全脑分析后对比纵向 数据，结果显示上脑干被盖处的白质体积在 MDD 患者组逐渐减小而在健康对照组逐渐增加，该发现 强化了 MDD 脑异常是机体自然衰退及病理过程交 互作用协同所致的观点［6］。
总体来说，MDD 脑结构变化基本遵循一个衰 退的基调。结合不同的人口学特征 （ 性别，年龄， 家族史等） 或临床特征 （ 首发与复发，病程长短， 严重程 度， 治 疗 与 否， 缓 解 与 非 缓 解， 共 病 情 况 等） 可得出不同脑区不同形态结构的改变，甚至 当采用两种研究方法分析同一组数据资料时也可能 呈现不尽相同的结果。正是由于这些不定因素影 响，目 前 MDD 脑 结 构 影 像 学 研 究 结 果 异 质 性 较 大，未来需要更多相关研究以进一步明确疾病的神 经生物学基础以及特征相关的结构变化。另外，纵 向研究能提供横断面研究仅能假设推测的宝贵信 息，目前纵向资料稀缺限制了人们对 MDD 发展演 变过程的深入了解，今后工作的一大重点即开展更 多的随访研究以填补这方面的不足。
14．张丽萍，武丽。解郁 1 号对抑郁模型大鼠海马神经元细 胞凋亡的影响。辽宁中医杂志，2009； 36（ 10） ： 1805－1806．
15． 傅锦华，刘勇。舒 肝 解 郁 胶 囊 对 抑 郁 模 型 大 鼠 海 马 神 经 元凋亡及脑组织 caspase－3 蛋白表达的影响。中南大学学 报，2012； 37（ 12） ： 1198－1204． （ 收稿日期： 2014 年 3 月 5 日）
（ 4） 前额 叶 皮 质 焦 虑 障 碍 （ Anxiety Disorders，AD） 往往和 MDD 共病，有无与 AD 共病的 MDD 脑结构形态学改变存在差异： 与 AD 共病患 者的灰 质 异 常 主 要 集 中 在 右 颞 中 回 及 其 周 围 区 （ 包括杏仁核） ，而在无 AD 共病的患者则呈现出右 中央前回 / 背外侧前额叶皮质的减少［7］，由此推断 表现为混合性焦虑抑郁症状的患者可能有自己独特 的神经生物学基础，这也可以部分解释以往报道的 研究结 果 异 质 性。与 首 发 患 者 相 比，多 次 复 发 MDD 患 者 的 双 背 内 侧 前 额 叶 皮 质 体 积 均 明 显 减 小［7］，提示该区 异 常 可 能 和 疾 病 的 发 展 有 关， 纵 向研究的结果部分验证了该推断［10］。
（ 3） 杏仁核 Bora 等的 VBM 荟萃分析显示， 首发 MDD 患者 （ 绝大多数未用药） 的杏仁核灰质 体积较慢 性 患 者 和 健 康 对 照 小［7］， 该 发 现 与 之 前 ＲOI 研究所提示的杏仁核仅在未服药的 MDD 患者 缩小相一 致［9］， 由 此 推 测 抗 抑 郁 药 治 疗 或 许 可 以 逆转受 MDD 影响而缩小的杏仁核体积。然而，有 ＲOI 荟萃分析得出了完全相反的结果： 杏仁核体积 于 MDD 早期阶段增加而随疾病发展逐渐减小 （ 尤 女性） ［5］。因此，杏仁核的体积在 MDD 病程中似 乎确实呈现一种动态的变化，但究竟是哪一种模式 的变化目前不得而知，需要更多的研究来明确差异 的来源。
参考文献
1．Vos T，Flaxman AD，Naghavi M，et al．Years lived with disability （ YLDs） for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990 – 2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010． The Lancet． 2013； 380 （ 9859 ） ： 2163 － 2196．
国际精神病学杂志
·155·
48． 12． 戴巍，李卫东。电 针 对 慢 性 应 激 抑 郁 大 鼠 海 马 神 经 元 凋
亡 及 JNK 信 号 转 导 通 路 的 影 响。 Acupunctu Ｒesearch， 2010； 35（ 5） ： 330－334． 13．张曼。抑郁模型大鼠海马神经元再生变化及加昧温胆汤 的干预研究。神经解剖学杂志，2012； 28（ 6） ： 607－612 ．
二、脑白质 1 横断面研究 MDD 存在脑白质损害是普遍共识，目前较多 的是采用弥散张量成像 （ Diffusion Tensor Imaging， DTI） 技术探索脑白质纤维完整性来反映脑白质的 结构异常，而针对体积改变的研究相对较少。基于 体素分析 （ Voxel－Based Analysis，VBA） 的 DTI 荟 萃分析显示，MDD 患者连接前额叶与颞叶、枕叶 以及皮层下结构 （ 如海马、杏仁核） 的白质纤维 结构完整性均受 损［11］， 其 中 左 上 纵 束 的 各 向 异 性 分 数 （ Fractional Anisotropy， FA ） 下 降 最 为 稳 定［12］； 而另一方面，基于 VBM 分析的横断面研究 却未发现 MDD 患者脑白质体积存在明显异常［13］， 说明 MDD 早期阶段脑白质损害可能仅发生在微结 构水平，而体积层面的结构变化此时尚未能体现， 需结合长期纵向观察才能明确。 2 纵向研究 目前运用 VBM 方法分析 MDD 患者脑白质纵 向结构变化的研究寥寥无几。先有 Chen 等报道老 年 MDD 患者的白质总体积随时间推移较灰质受损
较，由于单位体素微小，VBM 可以发现局部脑区 细微的空间变化，从而能够敏感地检测出全脑范围 内存在差异的局部脑组织。本文对用 VBM 分析数 据的重性抑郁障碍脑结构影像学研究进展进行综 述。
一、脑灰质 1 横断面研究 （ 1） 海马 海马是目前抑郁障碍脑影像学研 究中涉及最多的脑区。尽管研究结果存在异质性， 但大部分文献报道都提示 MDD 患者的海马体积减 小［2］，最近的一项基于 VBM 研究的荟萃分析再次 证实了这一 改 变［3］。 值 得 注 意 的 是， 不 管 病 情 严 重程度如何，在多次发作或病程较长的患者群更容 易观 察 到 缩 小 的 海 马［4］， 提 示 海 马 体 积 减 小 与 MDD 的慢性病程有关。慢性应激使 HPA 轴长期处 于高活性状态，导致慢性高皮质醇血症，由于海马 区富集糖皮质激素受体，神经元受皮质醇毒性作用 影响而逐渐凋亡，且随时间累积效应逐渐加大。有 报道指出，抗抑郁剂似乎能阻断海马在 MDD 病程 中缩小的趋 势［5］。 另 外 有 许 多 证 据 表 明， 海 马 体 积大小可以预测 MDD 患者对药物的治疗反应或临 床预后［6］。
2．Koolschijn PC，van Haren NE，Lensvelt － Mulders GJ，et al． Brain volume abnormalities in major depressive disorder： a meta－analysis of magnetic resonance imaging studies． Hum Brain Mapp．2009； 30（ 11） ： 3719－3735．
（ 5） 纹 状 体 最 近 的 两 项 基 于 ＲOI 荟 萃 分 析［2，5］均报道了 MDD 的基底节结构存在变化。在 Bora 等纳入 VBM 荟萃分析的 23 篇文章中，仅有 25% ～ 50% 报 道 了 MDD 患 者 的 纹 状 体 体 积 减 小，
荟萃分析 结 果 显 示 有 差 异 但 差 异 不 明 显［7］。 该 发 现与 ＲOI 荟萃分析的结果一致［2，5］。由于研究报道 纹状体变化的文献相对稀缺，目前很难定论其是如 何参与 MDD 的病理生理过程。
（ 2） 前扣带回 前扣带回 （ anterior cingulate cortex，ACC） 是情绪环路中的重要一环，此前有 大量文献报道该区在情绪障碍中发生异常。近来多 项 VBM 荟萃分析均揭示，MDD 患者的双侧 ACC 灰质体积较健康对照明显减小，是唯一最稳定的脑 区改变，且 病 程 越 长 这 种 下 降 的 程 度 越 明 显［3，7］。 该发现与 ＲOI 荟萃分析的结果一致［2］。前扣带回 可细分为三个亚区： 背侧 ACC、喙前 ACC 和膝下 ACC，其中与 杏 仁 核 及 前 岛 叶 等 紧 密 联 系 的 膝 下 ACC 对负性情绪的产生尤为重要，有功能影像学 研究提示抑郁状态时该区过度活跃，并有一些证据 表明通过 治 疗 可 以 减 轻 其 活 跃 程 度［8］。 但 迄 今 为 止研究 ACC 结构和功能变化关系的不多，ACC 在 MDD 病理机制中扮演的角色有待进一步探索。
