钙拮抗药

鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。

然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙信道密度较高有关。

钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。

1.对心肌的作用（1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。

它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contractiondecoupling）。

钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。

硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。

收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。

医学教育网|搜索整理（2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。

钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。

这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。

（3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。

由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。

钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。

2.对血管的作用血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。

细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。

药学专业知识重点：钙拮抗剂简介
钙拮抗药是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值
的一类新药。

很多考生对此药可能还不太熟悉，所以带大家来了解一下钙拮抗药的基础知识。

起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。

尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道(因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道)进入细胞。

随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。

钙拮抗药一般指对细胞内的
Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。

因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药、钙内流阻滞药、钙内流抑制药。

钙拮抗药的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。

随着研究的不断深入，被称为钙拮抗药的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙拮抗药两大类;又根据其化学结构和药理作用不同，将钙拮抗药进一步分为六类。

I类苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。

II类二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平、尼索地平等。

III类地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯夫利等。

2.钙通道非选择性阻滞药
IV类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。

V类普尼拉明类：普尼拉明等。

VI类其他：哌克昔林等。

2. 钙拮抗药第二十二章钙拮抗药Calcium chennel blockers钙拮抗药：选择性阻滞Ca2+从细胞外通过钙通道（慢通道）进入胞内的药物。

维拉帕米verapami 硝苯吡啶nifedipine 地尔硫卓diltiazem基本作用：1．心脏的负性肌力，负性频率，部分有负性传导的作用2．松弛血管及其他平滑肌作用3．保护心肌的作用4．均可引起水肿基本用途心绞痛，高血压，室上性心动过速。

第一节钙拮抗药的生理基础一钙参与调节的组织，细胞种类及作用组织细胞1．窦房结，房室结除极，复极2．心脏工作肌复极，收缩3．动脉（冠状，肺，收缩外周）4．静脉收缩5．支气管，胃肠道，收缩泌尿道，子宫平滑肌分泌6．胰腺，脑垂体，肾上腺髓质7．唾液腺，泪腺，胃分泌粘膜8．肥大细胞组胺释放9．多形核细胞运动，释放溶酶体酶10．血小板聚集，收缩，胞排11，血液，递质释放都有Ca2+参与二细胞内Ca2+的调节a 依Ca2+性细胞功能的活动的诱发细胞内储存Ca2+释放↓胞浆Ca2+浓度升高↓激活胞内活性蛋白质（肌钙蛋白，钙调蛋白）↓诱发细胞产生机械，分泌，代谢等活动↓引起细胞重要功能的变化b 细胞内Ca2+的调节细胞兴奋时，胞内需Ca2+浓度高，如心肌兴奋5×10-6M Ca2+细胞静息时，胞内的Ca2+浓度较低。

如心肌细胞静息松弛Ca2+10-7M，胞外Ca2+10-3M兴奋时（膜电位变化）↓Ca2+通道开放↓Ca2+内流↓细胞器Ca2+释放↓胞内Ca2+浓度升高↓细胞产生功能变化三．钙通道的类型细胞膜中的蛋白小孔Ca2+及Ba2+能通过其他离子通透率很低。

激活及失活慢（有称慢通道）分两类：电压依赖性钙通道（voltage dependentcalcium channel VDC）受体调控性钙通道(receptor operatedcalcium channel ROC) 1．电压依赖性Ca2+通道其激活和失活受膜电位控制L型（long-lasting）激活电位－10mv失活电位－60――10mv开放时间长T型（transient）激活电位－70mv失活电位－100――70mv开放时间短暂N型（neither L nor T）激活电位－10mv失活电位－100――40mvP型激活电位－50mv失活极慢Ca2+通道的开放的多少与刺激强度有关强－开放多弱－开放少Ca2+通道上含有带电荷的蛋白基团对膜电位的变化极为敏感钙拮抗药与其结合后，引起通道蛋白质构象变化，阻滞Ca2+向胞内流2．受体调控性钙通道存在于血管平滑肌等的胞浆膜上。

第二十一章钙拮抗药钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。

第一个钙拮抗药维拉帕米对心有负性肌力和负性频率作用，早期曾被认为是β受体阻断药。

1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同，认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。

钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。

第一节钙、钙通道与钙拮抗药的分类一、钙离子的生理意义钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等（表21-1）。

表21-1 Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应二、钙通道的类型与分子结构钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。

当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+.1.根据激活方式的不同，钙通道主要分两类，即电压门控性（voltage-gated）和配体门控性（ligand-gated）钙通道。

钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。

电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。

L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活电位-10mV，失活电位-60～-10mV ，衰变时间>500ms.T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca2+电流，电导值9pS，激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms.N型（neither L nor T）见于神经元中，调节神经递质释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80 ms.P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t1/2约1s.随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。

【药理学总结】钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙拮抗药选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。

钙拮抗药的分类 (WHO)选择性钙通道阻滞药苯烷胺类：维拉帕米等、双氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等、地尔硫卓类:地尔硫卓等；非选择性钙通道阻滞药氟桂利嗪类：氟桂利嗪、氟多利嗪；普利拉明类：普尼拉明；其它类哌克昔林等药理作用钙拮抗药影响心血管系统的特点钙通道的开关呈电压依赖性；频率（使用）依赖性；组织选择性：选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平；减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓。

对心肌的作用⑴负性肌力作用ver > dil ，氧消耗减少，扩血管，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。

扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。

⑵ 负性频率, 负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相和4相0相（Vmax、APA、传导速度、ERP） 4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。

消除折返激动，抗心律失常。

⑶对缺血心肌的保护作用：缺血-能量代谢障碍-心功能减退；泵受抑制、Ca2+ 被动转运加强，胞内Ca2+超负荷§减少胞内Ca2+，减少细胞凋亡及坏死，保护心肌；(4) 逆转心室重构（非短效制剂）；对血管的作用舒张血管平滑肌：Nif ⑸ > Ver ⑷ > Dil ⑶⑴扩张动脉降低BP，Nif作用最强⑵扩张冠脉增加冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强⑶扩张脑血管Nimodipine、氟桂利嗪作用最强§⑷扩张外周血管治疗雷诺病等，扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护；保护血管内皮细胞：抗动脉粥样硬化、降低血管平滑肌的迁移、增殖；减少细胞外基质（ECM）；减少多种生长因子的释放；逆转血管重构；抑制血小板的聚集；增加红细胞变形能力；松弛其他平滑肌临床应用心血管系统疾病高血压：Nif、Dil、Ver；轻、中、重度高血压；高血压危象，尤适用于高血压合并冠心病的患者；心绞痛稳定型心绞痛：增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化 (S-T段降低)，减轻疼痛。

钙拮抗药(CCB)
钙拮抗药能抑制细胞外Ca2+的内流，能松弛平滑肌、舒张血管，使血压下降。

降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变。

硝苯地平
【临床应用】临床用于治疗轻、中、重度高血压，可单用或与利尿药、β阻断药合用。

【不良反应】常见不良反应有头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。

其引起踝部水肿为毛细血管前血管扩张而不是水钠潴留所致。

同类药物维拉帕米、地尔硫、尼群地
平、尼莫地平等也用于治疗高血压，并取得良好的效果。