抑郁症与甲状腺激素相关性的研究进展
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抑郁症与甲状腺激素相关性的研究进展
张趁丽(综述);蒋卓勤(审校)
【摘 要】抑郁症发病机制的神经内分泌功能紊乱学说主要包括下丘脑－垂体－肾上腺轴异常和下丘脑－垂体－甲状腺轴异常。近年来，抑郁症与下丘脑－垂体－甲状腺轴之间的关系日益受到学者的关注，关于两者之间关联性的临床研究与动物实验研究较多见，但结论并不一致。为了深入探索抑郁症的研究与治疗，该文将抑郁症与甲状腺激素水平间的相关研究作一综述。%The neuroendocrine
dysfunction theory of depression mainly includes the hypothalamus-pitui-tary-adrenal axis and the hypothalamus-pituitary-thyroid axis anomaly.In
recent years, the relationship between depression and hypothalamus-pituitary-thyroid axis is increasingly attracting the attention of schol-ars,and there are many clinical researches and animal experimental studies
about them,but the conclusions are not consistent.For further exploration
and treatment of depression,here is to make a review of the correla-tion
between depression and thyroid hormone level.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)008
【总页数】3页(P1537-1539)
【关键词】抑郁症;甲状腺激素;相关性
【作 者】张趁丽(综述);蒋卓勤(审校) 【作者单位】中山大学公共卫生学院营养学系，广州510080;中山大学公共卫生学院营养学系，广州510080
【正文语种】中 文
【中图分类】R749.4
抑郁症是一种由于身体某些器官功能紊乱或长期失落心境而引起的慢性应激状态或精神病理状态，其特点是发病率高、发病年龄广泛，严重威胁着人们的健康和生命，导致严重的社会负担。资料显示[1]，全球抑郁症发病率为4.2%，中国高达6.9%，并且以11.3%的增长率逐年增加。据预测到2020年抑郁症将上升为全球第二大疾病负担[2]。因此，对抑郁症发病机制及治疗的探讨成为世界关注的重点。下丘脑-垂体-甲状腺轴异常是抑郁症的神经内分泌功能紊乱学说的一个分支，甲状腺功能状况与抑郁症之间的关系一直受到学者的关注，但两者之间的作用机制还有待于进一步阐明。现对抑郁症与甲状腺激素的相关研究进行综述。
甲状腺功能与情感障碍的相关性早在200年前就已提出，研究资料发现甲状腺功能紊乱可以增加紧张不安等症状的发生率，抑郁症状的发生率在甲状腺功能亢进中达到28%，而在甲状腺功能减退中接近50%[3]。1949年有学者用“黏液性水肿癫狂”来描述甲状腺功能减退与精神状态之间的关系，提出甲状腺功能严重减退时可伴发健忘、情绪波动、嗜睡、抑郁、迫害妄想等症状[4-5]。Forman-Hoffman和Philibert[6]的研究中，试验对象无甲状腺功能障碍，结果发现男性中低水平促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、高水平甲状腺素(tetraiodo-thyroxine,T4)，女性中高水平T4与急性抑郁综合征的发生相关。Sylvén等[7]发现,T4水平增高与产后6个月抑郁症的发生相关。方娜[8]以120例患妊娠期甲状腺功能减退症的孕妇为试验组，随机选取120名无妊娠期甲状腺功能减退症孕妇为对照组，其中试验组中观察1组正规服药治疗，观察2组未经正规药物治疗，产后1周内对产妇进行爱丁堡产后抑郁量表调查，结果显示未经正规治疗组抑郁量表得分高于对照组且差异有统计学意义，提示妊娠期甲状腺功能减退症与产后抑郁症的发生有关，孕期若能合理用药治疗甲状腺功能减退症状，可降低产后抑郁的发生率。翁宇红等[9]研究显示，产后抑郁症组的TSH水平低于非抑郁症组，且差异有统计学意义，但回归分析发现产后甲状腺激素水平对产后抑郁症的发生并没有直接预测效应，而是通过作用于5-羟色胺能神经系统进而影响产后抑郁症状。陈丹等[10]在探讨甲状腺功能亢进与抑郁症关系的临床观察中发现，在甲状腺功能亢进初期，三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、T4水平较高时患者表现为高代谢症，抑郁症的发病率极低，在甲状腺功能亢进的治疗过程中，随着病情的好转，血清中T3、T4水平下降，TSH水平回升，抑郁症的发病率由6.8%增加至51%。进一步治疗后，甲状腺水平正常或偏低，甚至出现甲状腺减退时，抑郁症的发病率超过50%，表明甲状腺激素的动态下降参与抑郁症的形成及病程变化。Shinkov等[11]在自我评估抑郁量表探索抑郁症影响因素分析中，测定血清中TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体水平，发现甲状腺功能减退的女性中抑郁症发病率高于正常甲状腺组(OR=1.8，95%CI1.15～2.80，P<0.011)，TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体水平越高，自我评估抑郁量表抑郁得分越高，因此认为甲状腺功能减退是女性抑郁症的高风险因素。
抑郁症患者伴发甲状腺功能改变的临床报道不少，但对于抑郁症患者甲状腺激素的水平尚无统一定论，有1%～4%的患者有显性的甲状腺功能减退，4%～40%的患者发生亚临床甲状腺功能减退[4]。黄卫权等[12]研究发现，抑郁症患者游离T4(free T4，fT4)水平降低，经8周治疗后接近正常对照组，游离T3(free T3，fT3)、TSH并无显著变化，fT4水平能较好地反映甲状腺功能，因此抑郁症患者甲状腺功能状况与抗抑郁疗效相关。朱晓红[13]以70例抑郁患者和50例健康者为研究对象，并将患者依据是否有强迫症状分为强迫症状组和无强迫症状组，结果显示两组的fT4水平均高于健康者水平，可将fT4水平作为判断抑郁严重程度的敏感标志。李强等[14]以34例双相抑郁障碍患者、30例单相抑郁障碍患者及30名正常对照者为研究对象，检测治疗前后血清T3、T4和TSH，结果显示两组患者治疗前后T3均明显高于对照组，单相抑郁障碍治疗后T4低于治疗前，并恢复到正常范围，而反映抑郁程度的汉密尔顿抑郁量表评分也明显下降，提示抑郁患者甲状腺激素水平的改变与抑郁症状的改善有关。邹强等[15]按照性别、年龄1∶1匹配分别选取抑郁症患者和健康者各28例进行研究，检测发现抑郁患者治疗前T4水平显著高于对照组，而且与汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关，治疗后T4明显下降，提示可依据T4水平高低来预测抑郁症患者的病情严重程度。该研究推测抑郁患者可能存在血清T4向T3的转化障碍。因为T4全由甲状腺分泌，而仅有10%活性较强的T3由甲状腺分泌，其余则由T4在外周转化而来，抑郁症患者因长时间心理障碍可导致神经内分泌发生变化，反而又加重障碍程度，如此形成恶性循环。
中药复方制剂的研究中，运用慢性温和不可预见性应激(chronic unpredictable
mild stress，CUMS)建立大鼠抑郁症模型，关于抑郁模型动物的下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamus-pituiary-thyroid axis，HPT轴)的实验研究结果也不尽相同。陈宝忠等[16]关于归脾汤对CUMS抑郁模型大鼠血清甲状腺激素影响的研究资料显示，与正常组相比，抑郁模型大鼠体质量增长缓慢，行为活动减少，行为学评分显著低于正常组，血清T4水平显著降低，而T3、TSH差异无统计学意义，服用归脾汤后，归脾汤组较模型组体质量增长加快，行为学评分增加，T4水平明显升高。陈瑶等[17]在研究积雪草总苷对大鼠HPT腺轴功能影响的研究中发现，与正常大鼠相比，抑郁模型大鼠血清反 T3(reverse T3，rT3)、T4、TSH水平显著降低，T3水平显著升高，应用积雪草总苷后，rT3、T4、TSH水平不同程度增加，T3水平降低。胡霖霖和张永华[18]实验中，抑郁模型大鼠T3下降，T4及TSH升高，百合逍遥散可明显改善T3、T4水平，通过对HPT轴进行调节，从而改善大鼠的抑郁行为。抑郁症发生甲状腺激素水平的变化，可能的机制是由于慢性应激引起血浆皮质醇水平升高，5-羟色胺水平降低，导致下丘脑神经元的激活，从而引起促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)升高，刺激TSH的分泌增加，TSH的增高促使T4的增加，在应激状态下，T3合成酶受到抑制，导致T4向T3的转化减少。在冯秀萍[19]的研究中，抑郁模型大鼠相较正常大鼠T3水平降低，T4、TSH水平显著升高，经过抗郁散治疗，大鼠体质量增加，行为学活动增加，糖水消耗量增多，精神状态得到改善，血清T4、TSH水平显著降低，提示抑郁大鼠有明显的甲状腺调节功能紊乱。何贵平等[20]运用慢性轻度不可预见性应激结合孤养方式建立大鼠抑郁模型，结果显示模型大鼠T3、T4水平显著升高，TSH差异无统计学意义，不同剂量助阳舒心方治疗后，模型大鼠抑郁状态得以不同程度的改善，T3、T4水平显著降低，提示HPT轴的调控与抑郁症的发生及治疗相关。佟海英等[21]实验中，与正常组大鼠相比，CUMS抑郁模型大鼠T3水平显著升高，TSH水平显著降低，而T4水平差异无统计学意义，甲状腺激素水平与抑郁症之间不一致的研究结论，折射出两者之间复杂的相关性还需进一步的研究，而甲状腺激素水平高低不一，除与甲状腺激素自身的分泌调节受多种因素影响外，还可能与CUMS的刺激方式和强度、造模时间等因素有关联。
刘福坤等[22]研究发现，首发抑郁患者经5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后，随着抑郁症状的改善，血清T3、fT3水平显著升高，fT4水平显著降低，变化趋向于正常对照组，而TSH在治疗前后均明显低于对照组，fT3、fT4的变化与Gambi等[23]的研究结果一致。张娅妮[24]临床观察中根据抑郁患者治疗前后的汉密尔顿抑郁量表减分率将其分为有效组和无效组，结果难治性抑郁症患者甲状腺功能异常的比例高于非难治性抑郁患者，TSH升高，T3及fT4下降，患者可能处于亚临床甲状腺功能减退的状态，这为甲状腺素治疗抑郁症提供了依据；且抑郁患者治疗前后甲状腺激素水平均处于正常范围内，但难治性患者治疗后总T3水平均高于治疗前，治疗后有效组TSH、fT3明显高于无效组，提示抗抑郁疗效与甲状腺功能状态相关。Nierenberg等[25]对于难治性抑郁症患者采用锂制剂和T3制剂来治疗，结果显示锂制剂治疗抑郁症的缓解率为15.9%，T3制剂治疗的缓解率为24.7%，且T3制剂组较低的副作用(9.6%)相对于锂制剂(23.2%)显示出更大优势。
下丘脑在相应神经冲动的作用下产生TRH，进而经垂体作用影响甲状腺对甲状腺激素的释放。而体内甲状腺激素浓度的改变会反馈性的调节垂体合成和分泌TSH，进一步反馈性地改变下丘脑合成分泌TRH从而调节垂体活动。因此，下丘脑-垂体-甲状腺-甲状腺激素的负反馈调节维持体内各种激素的平衡。T4由甲状腺滤泡上皮细胞合成分泌，并在外周组织脱碘形成T3，T3活性是T4的3～5倍。T3、T4入血后绝大部分与甲状腺结合球蛋白结合，只有很小部分的fT3、fT4进入靶细胞与受体结合发挥生理作用[26]。甲状腺功能与代谢异常存在相关性，正常水平内较高的甲状腺激素可以降低代谢综合征的发生风险，但过高时又会产生一系列不良反应；甲状腺激素对中枢神经系统的发育具有重要作用，能影响行为、感觉等多种功能，还能通过对下丘脑信号通路的影响进而调节机体全身的能量平衡，因此甲状腺分泌甲状腺激素过多或过少均会对机体产生不利的作用[27]。
