注射用泊洛沙姆407温敏型原位凝胶的研究进展

Vol.5 No.6Dec. 2019生物化工Biological Chemical Engineering第 5 卷 第 6 期2019 年 12 月基于可注射泊洛沙姆原位凝胶的响应面法制备研究许宁侠，班滕，邢凯，徐明宇（西安外事学院医学院，陕西西安 710077）摘 要：目的：以泊洛沙姆P188和P407为基本材料，卡波姆941为粘附剂，制备温度响应型原位凝胶，可应用于老年性膝关节的治疗、农业害虫的防治及临床药物的缓慢释放等领域。

方法：通过响应面法考察了3种制备材料在制备凝胶时的浓度范围，优化了制备方法。

结果：当P407浓度为20%、P188浓度为4%、卡波姆941的浓度为0.15%时，凝胶的胶凝时间为300 s。

结论：在优化条件下制备的凝胶具有良好的环境响应性和响应时间，是治疗老年性膝关节炎的潜在治疗方式。

关键词：泊洛沙姆；原位凝胶；响应面中图分类号：R943 文献标志码：AOptimization of Preparation in situ Poloxamer Gel by Response Surface MethodXu Ning-xia, Ban Teng, Xing Kai, Xu Ming-yu(Medical college, Xi’an International University, Xi’an Shaanxi 710077)Abstract: Objective: With poloxamer P188 and P407 as the basic materials and carbopol 941 as the adhesive, thetemperature-responsive in-situ gel was prepared, which can be applied to the treatment of senile knee joint, agricultural pest control or slow release of drugs. Methods: the concentration ranges of the three materials were investigated by response surface. Results: when P407 concentration was 20%, P188 concentration was 4%, and carbopol 941 concentrations was 0.15%, the gel formation time was less than 300 s. Conclusion: the gel prepared under optimized conditions has good environmental responsiveness and response time, which is a potential treatment for senile knee arthritis.Key words : Poloxamer; in-situ hydrogel; Responsive surface原位凝胶作为一种新型的药物载体，以其优良的环境响应性、生物相容性及药物负载特性而广泛应用于生物医学、临床医学、智能农业等多种领域[1-2]。

昂丹司琼温度敏感型原位凝胶体外释药动力学研究魏培【摘要】目的：制备昂丹司琼温度敏感型原位凝胶并研究其体外释药动力学。

方法采用温度敏感型原位凝胶为载体，制备昂丹司琼原位凝胶控释给药系统，建立昂丹司琼高效液相色谱测定方法，探索温度、转速、聚合物浓度及不同介质等因素对释药行为的影响。

结果制得的昂丹司琼/泊洛沙姆407原位凝胶在pH 6.25的0.9％氯化钠溶液中，室温时为液体状态，在接近体温条件下转化为半固体状态，释药规律具有Highchi平方根定律模型特征。

结论该制剂具有显著的温度敏感型控制缓释特征，且制备方法简单，用药剂量易于控制，极具应用前景。

%Objective Topreparetheondanletronthermolenlitiveinlitugel,andevaluateitlinvitrorelea leprofilel. Methods The ondanletron thermolenlitive in litu gel control-releale lyltem wal prepared uling thermolenlitive in litu gel al carrier,HPLC allay method for ondanletron wal eltablilhed,and the effectl of temperaturel,rotated lpeedl,polymer concentrationl and mediuml on drug releale behavior were explored. Results The ondanletron/poloxamer 407 in litu gel wal liquid under room temperature,and turned to be lemilolid near the body temperature in 0. 9%NaCl lolution with pH 6. 25,drug-releale regularity had characterilticl of Highchi lquare-root law model. Conclusion The preparation had diltinguilhed thermolenlitive control-releale characteriltic,it wal limple in method and ealy to control indolage,therefore it lhowed a promiling future in the application.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)005【总页数】4页(P276-279)【关键词】原位凝胶;昂丹司琼;体外释药动力学【作者】魏培【作者单位】山东畜牧兽医职业学院食品与药品科技系，山东潍坊261061【正文语种】中文【中图分类】R944昂丹司琼（ondansetron）亦称奥丹西龙或枢复宁，为一种高度选择性5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，临床主要用于治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐，亦可用于预防和治疗手术后引起的恶心呕吐［1-3］。

眼用原位凝胶的药学研究进展张利;毕宏生;解孝锋;郭俊国【摘要】眼用原位凝胶是利用高分子材料对外界刺激的响应,使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程;本文从眼用原位凝胶的分类、特点等方面进行了详细的介绍,并总结了眼用原位凝胶的药学研究进展.【期刊名称】《国际眼科杂志》【年(卷),期】2011(011)010【总页数】3页(P1740-1742)【关键词】眼用原位凝胶;高分子辅料;制备【作者】张利;毕宏生;解孝锋;郭俊国【作者单位】250355,中国山东省济南市,山东中医药大学第二临床学院眼科学;250014,中国山东省济南市,山东中医药大学第二附属医院眼科;250014,中国山东省济南市,山东中医药大学眼科研究所;250014,中国山东省济南市,山东中医药大学第二附属医院眼科;250014,中国山东省济南市,山东中医药大学眼科研究所【正文语种】中文0 引言眼部给药常采用滴眼液和眼膏，结膜囊内给药是最常见的治疗眼部疾病的方法。

近年来，随着生物药剂学、药物动力学的发展和研究的深入，发现常规滴眼液和眼膏存在持续时间短、生物利用度低(1% ～10%)和给药频繁等问题[1]。

这是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，因而大大影响了眼部给药的治疗效果。

滴眼液和眼膏存在的先天不足，促使人们探索开发滞留时间长，兼有缓、控释能力的眼部药物给药系统[2]。

原位凝胶是指一些环境敏感性高分子材料以溶液状态给药后，在用药部位对局部环境条件的刺激发生响应，发生溶液-凝胶的可逆相变而形成的非化学交联的半固体凝胶状制剂。

根据其凝胶形成机制可分为温度敏感型、离子敏感型、pH敏感型和光敏感型等。

1 温度敏感型眼用原位凝胶温度敏感型眼用原位凝胶在贮存过程中和给药前是溶液状态，滴入眼中后由于环境温度的改变致使高分子溶液发生相的转变，形成凝胶。

温度敏感型原位凝胶的形成机制是由于温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变。

［!］"#$%&’()*+,-.+$+/0$+12+,13&$2,+$&1130/.&0,+2.&40+$45［6］)7$4+,$&40-$&16-#,$&1-8($40/09,-:0&1(;+$45，<===，<>?)［@］杨帆，张婴元，郑丽叶，等)帕尼培南A倍他米隆的临床评价［6］)中华内科杂志，!B B B，@=（!）：<B?)［C］郑卫)抗细菌药物研究的新进展［6］)国外医药抗生素分册，!B B B，!<（!）：D E)［D］戴自英，刘裕昆，汪复)实用抗菌药物学［*］)第!版)上海：上海科学技术出版社，<==E)<D>)［>］张致平)抗菌药研究的新进展［6］)中国临床药理学杂志，!B B B，<>（!）：<C B)［?］陈勇川，刘松青，钱元恕)美洛培南等抗生素对超广谱!A内酰胺酶的稳定性及抑酶效应研究［6］)中国抗生素杂志，!B B B，!D（@）：!B C)［E］孙长贵，陈汉美)超广谱!A内酰胺酶研究进展［6］)国外医药抗生素分册，!B B B，!<（@）：<<<)［=］胡兴戎编)肠杆菌科细菌对!F内酰胺类抗生素的形态学反应及其影响［6］)国外医药抗生素分册，<===，!B（C）：<E!)［<B］6-5+G%HG0.0,-，I-:+,4JH&1:+,4，K&,3"L++，+4&1)G%&,/&A 9-4%+,&.3［*］)H%0,2M2040-$)N O(，<==?)<=?C)［<<］闻玉梅)现代医学微生物学［*］)第<版)上海：上海医科大学出版社，<===)<!D)［<!］O)I&;$&,P-,,:3，Q&4%1++$*)K012-$)O&8+43.,-801+-8*+,-.+$A +/：&I+R0+S-8$+&,13D B B B.&40+$45H,+&4+2S04%*+,-.+$+/［6］)O9&$267$8+94T05，<===，@)［收稿日期］!B B<A B@A B<泊洛沙姆!"#研究新进展李柏，凌昌全（第二军医大学附属长海医院，上海!B B C@@）［摘要］目的：介绍泊洛沙姆C B?在医药学领域的研究新进展。

温敏凝胶的研究进展陈桂添;吴艳婷;时军;张慧迪【摘要】温敏凝胶因具相变特性被作为定点、定时、定量给药载体而成为近年来的研究热点.以＆quot;温敏凝胶＆quot;＆quot;凝胶材料＆quot;＆quot;给药途径＆quot;等为关键词,检索多个数据库,对温敏凝胶的给药途径、用药部位及应用情况等进行综述,为其在生物医药领域的研发及临床应用提供相关参考.【期刊名称】《广东药科大学学报》【年(卷),期】2017(033)004【总页数】5页(P556-560)【关键词】温敏凝胶;载体;给药途径;临床应用【作者】陈桂添;吴艳婷;时军;张慧迪【作者单位】广东药科大学中药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R943自田中丰一在1975年发现聚丙烯酰胺因响应温度的变化产生溶胀和收缩功能的温敏特性开始，温敏凝胶便受到了专家和学者的广泛关注[1]。

温敏凝胶(hermosensitive gels)是指以溶液状态给药后，利用高分子材料对外界温度的响应而在用药部位立即发生相转变，由液态转化为非化学交联半固体凝胶的制剂[2]。

应用于温敏凝胶的高分子材料，能随环境温度改变而发生一定的相变，具有最低临界溶解温度(lower critical solution temperature，LCST)，已被应用于注射给药、黏膜给药、直肠给药以及经皮给药等。

因温敏凝胶能随温度的变化而改变自身膨胀-收缩状态来控制药物的释放，故基于温敏凝胶的药物递送系统目前在癌症治疗和组织再生等领域得到广泛应用[3]。

本文对近年来温敏凝胶的凝胶材料分类、给药途径、用药部位及应用情况等作简要综述，为温敏凝胶的开发及临床应用提供相关参考。

按对温度变化的响应，温敏凝胶材料可分为2种类型：①温度低于LCST时凝胶一直呈收缩状态，当温度升高超过LCST时则处于膨胀状态，这种温敏凝胶被称为低温收缩型，如聚丙烯酸(PAA)和聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMAAm)；②温度高于LCST时呈收缩状态，被称为高温收缩型，如聚异丙基丙烯酰胺[poly(NIPAAm)]。

肝素-泊洛沙姆407新材料应用进展任少琳;符馨尹;裔文静【摘要】查阅关于肝素-泊洛沙姆407材料的国内外文献,介绍肝素-泊洛沙姆407新材料的合成及临床应用进展.从血管缝合、药物载体应用、血管修复、脊髓细胞及宫腔修复等方面介绍了肝素-泊洛沙姆407新材料的作用和特点.肝素-泊洛沙姆407是目前新兴的具有高亲和性、抗凝生物活性、缓释、定点释放等多种功能为一体的多聚物材料,既有抗凝作用可辅助血管缝合术治疗,又能在多种疾病治疗中起到良好辅助效果.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)001【总页数】4页(P75-78)【关键词】肝素-泊洛沙姆407;血管缝合术;靶向治疗【作者】任少琳;符馨尹;裔文静【作者单位】海南医学院第一附属医院药学部,海口 570203;海南医学院第一附属医院药学部,海口 570203;海南医学院第一附属医院药学部,海口 570203【正文语种】中文【中图分类】R944;R96泊洛沙姆，商品名Pluronic F127，是一种温敏型即位凝胶的赋形剂，其系列产品在多种领域有着广泛的应用，随着对泊洛沙姆的研究不断深入，以泊洛沙姆作为赋形剂的温敏型材料也得到了多方面发展[1]。

肝素-泊洛沙姆407是目前新兴的具有高亲和性、缓释、定点释放等多种功能为一体的多聚物材料。

该材料不仅具有肝素的抗凝溶栓特性，还结合了温敏特质，提高血管缝合术的成功率[2]。

随着研究进展，肝素-泊洛沙姆作为一种高分子共聚物材料在靶向及定点释放等方面也有所涉及。

笔者就肝素-泊洛沙姆407的研究应用进行综述。

1 肝素-泊洛沙姆407材料的结构及合成泊洛沙姆407(poloxamer 407，Pluronic F127) 是由不同比例的聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的非离子型表面活性剂，平均相对分子质量约为12 600。

泊洛沙姆具有特殊的反向热胶凝作用，即低温时(4～5 ℃)为液体，体温(37 ℃)下转变为凝胶[3]。

基于泊洛沙姆的温敏凝胶在局部药物递送系统中的应用作者：王晶邓丽菁曾韵来源：《中国医学创新》2024年第22期【摘要】温度敏感型的原位凝胶因其能根据温度变化进行相转变的特性而受到临床上的广泛关注，其在室温下为液体，在接近人体温度时能够快速形成凝胶，因此具有易于给药、缓释药物的特点。

近年来，温敏凝胶作为一种局部药物递送系统的相关研究日益增多，而其中泊洛沙姆因具有良好的生物相容性和无毒性，基于泊洛沙姆制备的温敏凝胶占大多数。

本文主要介绍了基于泊洛沙姆的温敏凝胶在局部药物递送系统中的开发和应用。

【关键词】泊洛沙姆温敏凝胶局部给药Application of Temperature-sensitive Gel Based on Poloxamer in Local Drug Delivery Systems/WANG Jing， DENG Lijing， ZENG Yun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -188[Abstract] Temperature-sensitive in situ gels have attracted wide clinical attention because of their ability to undergo phase transformation according to temperature changes. It is a liquid at room temperature and can quickly form a gel when it is close to human body temperature， so it has the characteristics of easy administration and sustained release of drugs. In recent years， there have been more and more researches on temperature-sensitive gels as a local drug delivery system， among which temperature-sensitive gels based on Poloxamer account for the majority due to their good biocompatibility and non-toxicity. This paper mainly introduces the development and application of temperature-sensitive gel based on Poloxamer in local drug delivery system.[Key words] Poloxamer Temperature-sensitive gel Local administrationFirst-author's address： Department of Pharmacy， Xiamen Children's Hospital， Xiamen 361006， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.041溫度敏感型凝胶即温敏凝胶，主要由亲水性多聚物组成，能够在特定的温度下发生相转变，由溶液转变为凝胶，从而实现药物局部、延长和控制释放的目的。

第47卷第7期2019年4月广　州　化　工Guangzhou Chemical IndustryVol.47No.7Apr.2019天麻素温敏型鼻用原位凝胶的制备研究*钦富华1,蔡　雁2,计竹娃1(1浙江医药高等专科学校,浙江　宁波　315100;2宁波市第九医院药剂科,浙江　宁波　315020)摘　要:以天麻素为主药,泊洛沙姆P407和P188为凝胶材料制备凝胶,考察P407㊁P188的浓度及药物的加入对胶凝温度和体系黏度的影响,优化处方组成;采用无膜溶出法,扩散池法和透析袋法考察凝胶的体外释药行为㊂确定天麻素含量为10%,以P40720%,P1881.5%或2%为优化的处方组成,平均凝胶温度分别为31.5℃和33.6℃㊂体外释放结果显示三种方法药物均释放完全,无膜溶出法显示药物的释放量与溶蚀量具有良好的相关性;透析袋法表明药物以扩散和溶蚀相结合的方式释药,且以扩散方式为主㊂天麻素原位凝胶制备工艺简单,药物释放具有缓释行为,适合鼻腔给药㊂关键词:天麻素;原位凝胶;泊洛沙姆;鼻腔给药　中图分类号:R944.4 　文献标志码:A　文章编号:1001-9677(2019)07-0067-04*基金项目:浙江省中医药科技项目(2013ZB120);宁波市科技创新团队(2015C110027)㊂第一作者:钦富华(1981-),副教授,从事药物制剂新机型研究㊂Preparation of Gastrodin Themosensitve Nasal in Situ Gel *QIN Fu -hua 1,CAI Yan 2,JI Zhu -wa 1(1Zhejiang Pharmaceutical College,Zhejiang Ningbo 315100;2Ningbo Municipal Ninth Hospital,Zhejiang Ningbo 315020,China)Abstract :Gastrodin nasal in situ gel was prepared with poloxamer 407and poloxamer 188as the matrices.Effects of concentrations of P407and P188and the addition of drugs on gelation temperature and viscosity of the system were investigated by single factor test.Three methods including membrane-free,Franz diffusion cell and dialysis cell were used separately to study the in vitro drug release characteristics.The content of gastrodin was fixed as 10%,and the optimized formulations were composed of 20%P407and 1.5%or 2%P188.The average gel temperatures were 31.5℃and 33.6℃,respectively.The drug was completely released,and a good correlation between drug release amount and erosion rate of the gel was obtained in membrane-free method.The drug released by the combination of diffusion and erosion in dialysis cell method,and it was consistent with the Higuchi equation.The gastrodin nasal in situ gel with prolonged drug release was simple to prepare and was suitable for nasal administration.Key words :gastrodin;in situ gel;poloxamer;nasal drug delivery天麻素(gastrodin)是兰科植物天麻的主要有效成份,具有镇痛㊁镇静㊁扩张脑血管及保护神经细胞等多种药理作用,临床上被广泛应用于眩晕㊁头痛㊁神经衰弱等疾病的治疗疗效可靠且不良反应小[1-3]㊂天麻素主要作用于脑部,研究认为其透过血脑屏障后在脑内代谢为天麻苷元而发挥作用[4]㊂但天麻素水溶性强,难以透过血脑屏障,脑内浓度远低于其他组织,影响其治疗作用的发挥㊂近年来,药物经鼻腔给药实现脑靶向已成为国内外研究的热点㊂研究表明一些药物经鼻腔给药后,药物分子可以通过嗅部黏膜,沿着嗅神经进入大脑和脑脊液,绕过血脑屏障进入中枢神经系统,发挥治疗作用[5-7]㊂因此,天麻素鼻腔给药系统的开发有望充分提高其治疗作用㊂药物经鼻腔给药的关键是如何减少鼻纤毛对药物的清除作用,以延长药物在鼻黏膜的滞留时间,有效地递送药物至嗅球区,增加药物的吸收,提高脑内浓度水平㊂原位凝胶以溶液状态给药后,可在用药部位立即发生相转变形成凝胶,黏附于黏膜表面,有效延长药物在鼻腔的滞留时间,提高药物的吸收[8-9]㊂本研究以泊洛沙姆为载体材料,制得的天麻素温敏型原位凝胶,并对其体外释放行为进行了考察,为其鼻腔给药制剂的开发提供基础㊂1　试剂与仪器1.1　试　剂天麻素对照品(批号:11807-200205),中国药品生物制品检定所;天麻素原料(质量分数>98%),西安华瑞生物工程有限公司;Poloxamer 407(批号:WPII574B),德国BASF 公司;Poloxamer 188(批号:WPCI514B),德国BASF 公司;乙腈(色谱纯),天津四有精细化学品有限公司;冰乙酸,国药集团化学试剂有限公司;超纯水,Milli-Q 纯水系统㊂1.2　仪　器Dionex U3000高效液相色谱仪,美国戴安公司;ME104型68　广　州　化　工2019年4月电子分析天平,梅特勒-托利多仪器有限公司;NDJ-9S数显黏度计,上海平轩科学仪器有限公司;IKAC-MAG HS4加热磁力搅拌器,广州市科迅实验器材有限公司;CHA-S空气浴恒温振荡器,金坛市国旺实验仪器厂㊂2　实验方法2.1　天麻素HPLC检测方法学色谱条件:色谱柱:Agilent ZorbaxEclipse Plus-C18(4.6mm×150mm,5μm);流动相:乙腈-水(体积比2︓98);流速: 1mL/min;柱温:25℃;检测波长:220nm;进样量:20μL㊂标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的天麻素对照品49.60mg,用流动相溶解并定容至25mL,作为储备液㊂精密移取储备液0.25㊁0.5㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0mL,用流动相稀释并定容至10.0mL,配制成质量浓度分别为49.6㊁99.2㊁198.4㊁396.8㊁595.2㊁793.6μg/mL的系列对照品溶液,按前述的色谱条件测定㊂精密度试验:取天麻素质量浓度分别为49.6㊁198.4和793.6μg/mL的对照品溶液,1d内重复测定5次,计算日内精密度;连续测定5d,计算日间精密度㊂回收率试验:取空白凝胶3份,分别加入对照品储备液1mL,用流动相稀释并定容至25.0mL,样品经微孔滤膜过滤后进样测定,根据峰面积计算含量求算得平均回收率㊂2.2　处方优化原位凝胶的制备:采用低温溶解法,取处方量P188溶于蒸馏水中,在不断搅拌下缓慢加入P407,继续搅拌使其分散均匀,4℃保存24h,使泊洛沙姆充分溶胀,得空白原位凝胶㊂取处方量的天麻素加入空白凝胶中,搅拌使之溶解,即得天麻素原位凝胶㊂胶凝温度(T gel)的测定:在西林瓶中装入温敏凝胶溶液5g 和搅拌子,插入精度为0.1℃的精密数字温度探头,温度探头完全浸没在凝胶溶液中㊂将其放置在带有精确控温的搅拌器上,转速300r/min,以1~2℃/min的速率缓慢升温,将磁力搅拌子完全停止转动的温度定义为凝胶温度T gel㊂黏度的测定:取凝胶样品溶液20mL置样品管中,用水浴升温至40℃,再以1~2℃/min的速率缓慢冷至10℃,选择合适量程的悬吊式转子测定不同温度下的黏度㊂每个样品管中的凝胶样品重复测定3次,取均值㊂2.3　凝胶体外释放行为考察无膜溶出法[10]:精密移取天麻素鼻用原位凝胶溶液0.5mL,加入到西林瓶中,置(37±1.0)℃的空气恒温振荡器中,预热使溶液完全形成凝胶㊂精密称重(W0)后加入37℃的生理盐水1mL作为释放介质,于恒温振荡仪中振荡(100r/min),分别于0.25㊁0.5㊁0.75㊁1.0㊁1.5㊁2.0㊁3.0㊁4.0h倾出上清液,精密称定(W i),前后2次质量之差即为溶蚀量㊂重新加入生理盐水1mL振荡㊂HPLC法测定倾出液中天麻素含量,计算累积释放率(Q)并绘制释放曲线㊂扩散池法[11]:将透析袋用剪刀剪开,将半透膜(截留分子量7000)固定于供给池与接受池之间㊂供给池中精密加原位凝胶0.2mL,均匀分布后置37℃烘箱中放5min形成凝胶㊂将扩散池放入(35±1)℃水浴中,接受池(接受池体积为6.8mL)中加入已预热至35℃的生理盐水作为接受液,转速为200r/min㊂分别于0.25㊁0.5㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0㊁6.0㊁8.0h取样1mL,并迅速补加同温等量的生理盐水㊂样品经0.45μm微孔滤膜过滤后进样测定,计算累积释放量并绘制曲线㊂透析袋法[10]:精密移取原位凝胶1.0mL置透析袋中,置含100mL生理盐水的烧杯中,(35±1)℃水浴,200r/min搅拌,分别于0.25㊁0.5㊁0.75㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0㊁6.0h取样2.5mL(及时补加等量的新鲜生理盐水)㊂样品经0.45μm 微孔滤膜过滤后HPLC进样测定,计算累积释放量并绘制曲线㊂3　结果与讨论3.1　天麻素HPLC检测方法学在 2.1”项所述的色谱条件下所得空白辅料㊁天麻素对照品及样品的色谱图见图1,天麻素出峰时间约为4min,峰形良好,辅料无干扰,方法专属性好㊂以峰面积(A)对浓度(ρ)进行线性回归,得回归方程A=0.577ρ+8.8707,r=0.9995,表明天麻素质量浓度在49.6~793.6μg/mL范围内与峰面积线性关系良好㊂低㊁中㊁高浓度的日内RSD分别为0.36%㊁0.49%㊁0.66%;日间RSD为0.75%㊁0.98%㊁1.01%,方法精密度良好㊂根据峰面积计算得回收率为98.97%,RSD为0.54%,符合要求㊂图1　HPLC图Fig.1　HPLC chromatograms3.2　处方优化泊洛沙姆胶凝温度适宜,生物相容性好,是常用的温敏凝胶基质材料㊂其中泊洛沙姆407(P407)最为常用,其胶凝温度第47卷第7期钦富华,等:天麻素温敏型鼻用原位凝胶的制备研究69　较低,常加入泊洛沙姆188(P188)进行调节,使其胶凝温度接近人体鼻腔温度(33℃左右)㊂本研究先分别制备了不同质量分数的P407水溶液并测定其T gel 和黏度,见表1和图2㊂结果显示,随着质量分数的增大,P407水溶液的T gel 降低,当P407质量分数为18%以上可形成凝胶,本研究拟采用20%的P407为主要基质,用少量P188调节T gel ㊂实验考察了不同浓度的P188对凝胶T gel 的影响,随着P188用量的增加,体系的T gel 逐渐升高,见表2㊂研究结果显示泊洛沙姆的水溶液具有反向胶凝的性质,升温可促进分子链间的氢键交联,使体系形成网状结构而成凝胶㊂泊洛沙姆溶液的胶凝温度(T gel )随着浓度升高而下降,但在P407/P188混合体系中,P188的存在反而使T gel 升高,其原因可能是P188中亲水性聚氧乙烯(PEO)链段的质量分数高于P407,P188的加入可增加了体系中PEO 的相对量,使整个体系的亲水性增强,T gel 升高㊂表1　P407浓度对凝胶T gel 的影响(n =3)Table 1　Effect of P407concentration on the T gel of gel (n =3)P407浓度/%凝胶T gel /℃15无法凝胶1828.1±0.32023.1±0.72218.6±0.5图2　空白凝胶在不同温度的黏度(n =3)Fig.2　Viscosity of blank gel at different temperatures(n =3)表2　P188浓度及载药对凝胶T gel 的影响(n =3)Table 2　Effect of P188concentration and drug loadingon the T gel of gel (n =3)P188浓度/%T gel /℃空白凝胶载药凝胶023.1±0.725.7±0.6126.6±0.429.9±0.5230.3±0.633.6±1.1432.9±0.940.0±0.5638.7±1.046.3±0.7研究表明药物的加入对基质的胶凝行为产生影响[11]㊂天麻素现有的注射剂型的规格为:2mL:0.2g,本研究参考该规格确定天麻素的含量为10%㊂在空白凝胶基础上加入天麻素,搅拌使溶解,配制成含药为10%的凝胶,考察药物的加入对基质凝胶温度的影响,见表2㊂结果显示天麻素的加入使基质的T gel 明显升高,其主要原因是水溶性药物天麻素的加入使P407/P188凝胶体系的亲水性进一步增强,从而使T gel 升高㊂P188浓度在1%~2%比较适合(T gel 在30~34℃)㊂根据上述结果,本研究最终选取了P188浓度为1.5%和2%两个处方进行后续的研究,其凝胶温度分别为(31.5±0.6)℃和(33.6±1.1)℃,适合于在鼻腔环境中形成凝胶㊂3.3　凝胶体外释放度考察溶蚀法测得的原位凝胶释药曲线见图3㊂分别将累积溶蚀率[X =(W 0-W i )/(W 0-W n )×100%,W n 为第n 次称重时凝胶与西林瓶的总重量(g)]与Q 对时间作图,见图4㊂以Q 对X 作线性回归,分别得方程为Q =0.9805X+3.5729,R 2=0.9966;Q =0.9943X+3.7318,R 2=0.9972,表明泊洛沙姆的溶蚀量与药物的释放存在较强的线性关系㊂图3　溶蚀法测得原位凝胶的释药曲线(n =3)Fig.3　Dissolution profile of in situ gel determined bycorrosionmethod图4　原位凝胶溶蚀曲线(n =3)Fig.4　Corrosion profile of in situ gelFranz 扩散池法测得的原位凝胶释药曲线见图5㊂采用Franz 扩散池法考察天麻素从凝胶中的释放,实际上是天麻素从凝胶向接收液的扩散行为,将释放行为进行数学拟合,见表3㊂结果表明,药物主要以扩散方式释放,符合一级动力学过程㊂透析袋法测得的原位凝胶释药曲线见图6㊂药物在3h 时基本释放完全,将释放曲线(0~3h)进行数学拟合,见表3㊂释放曲线用一级动力学方程和Higuchi 方程处理后拟合度均较好,相比较而言更符合一级动力学方程,表明凝胶中药物的释放是扩散和溶蚀方式相结合,且以扩散为主㊂70　广　州　化　工2019年4月图5　扩散池法测得原位凝胶的释药曲线(n=3) Fig.5　Dissolution profile of in situ gel determined by diffusioncelltest图6　透析袋法测得原位凝胶的释药曲线(n=3)Fig.6　Dissolution profile of in situ gel determined bydialysis method表3　扩散池法和透析袋法测得原位凝胶释药行为拟合方程Table3　The equation of in situ gel release behavior measured by diffusion cell method and dialysis method方法组别模型释药方程R扩散池法P1881.5%P1882.0%Higuchi方程Q=23.625t1/2+36.0620.961一级动力学方程ln(100-Q)=-0.3385t+4.00110.993Higuchi方程Q=21.233t1/2+42.8820.943一级动力学方程ln(100-Q)=-0.3264t+3.84690.986透析袋法P1881.5%P1882.0%Higuchi方程Q=50.217t1/2+12.2090.957一级动力学方程ln(100-Q)=-0.737x+4.26460.977Higuchi方程Q=54.163t1/2+6.88170.972一级动力学方程ln(100-Q)=-0.8431x+4.39560.9924　结　论本研究以泊洛沙姆P407和P188为材料制备得到了凝胶温度分别为31.5℃和33.6℃的天麻素原位凝胶,并采用三种不同的方法对其体外释药行为进行了考察,结果显示凝胶中药物的兼有扩散方式和溶蚀方式,且以扩散为主㊂本研究制备的天麻素原位凝胶工艺简单,药物释放具有一定缓释行为,适合进一步进行鼻腔给药研究㊂参考文献[1]　龚其海,石京山,杨丹莉,等.天麻素在中枢神经系统的药理作用及其机制[J].中国新药与临床杂志,2011,30(3):176-179. [2]　刘智慧,马浩,王伟平,等.天麻素及派立辛改善东莨菪碱致学习记忆障碍的构效关系[J].药学学报,2016,51(5):743-748. [3]　章正祥,曹克刚,范吉平.天麻素对多巴胺㊁硝酸甘油诱发的血管舒缩异常模型大鼠血流调节作用[J].中华中医药杂志,2012,27(11):2959-2962.[4]　游金辉,谭天秩,匡安仁,等.3H-天麻苷元和3H-天麻素在小鼠体内的分布和代谢[J].华西医科大学学报,1994,25(3):325-328.[5]　MANDA P,HARGETT J K,VAKA S R,et al.Delivery of cefotaximeto the brain via intranasal administration[J].Drug Dev Ind Pharm, 2011,37(11):1306-1310.[6]　RUAN Yeping,YAO Li,ZHANG Bingbing,et al.Nanoparticle-mediateddelivery of eurotoxin-II to the brain with intranasal administration:an effective strategy to improve antinociceptive activity of neurotoxin[J].Drug Dev Ind Pharm,2012,38(1):123-128. [7]　陶涛,赵雁,岳鹏,等.石杉碱甲鼻用原位凝胶的制备及其经鼻脑靶向性评价[J].药学学报,2006,41(11):1104-1110. [8]　宋晓玲,石森林.鼻黏膜生物黏附给药系统的研究进展[J].中国医药工业杂志,2009,40(1):59-62.[9]　魏培,邓树海,李凌冰,等.原位凝胶缓释给药系统的研究进展[J].中国医药工业杂志,2007,38(12):890-894.[10]谢悦良,范景辉,丁劲松,等.川陈皮素温敏型鼻用原位凝胶体外释药行为研究[J].中国医药工业杂志,2011,42(3):189-192. [11]卢浩扬,林媛媛,车俊秀,等.星点设计-效应面法优化芷芎散温敏凝胶的处方及其鼻黏膜渗透特性研究[J].中草药,2014,45(13):1845-1849.。

原位凝胶研究进展及质量控制要点摘要：目的：介绍原位成型凝胶（即型凝胶）的概念、特点、研究现状及质量控制要点。

方法：对近年来国内外相关文献资料，以及实验研究遇到的问题进行归纳总结。

结果：结合眼用原位成型凝胶具有独特的作用特点及优势，目前已建立了有效的质量控制方法。

结论：原位成型凝胶具有良好的眼部应用前景，但这种新的给药系统的研究方法与传统眼用制剂有所不同。

为了考察这种新剂型的安全性和有效性，建立有效的质量控制方法是很有必要的。

关键词：眼用原位成型凝胶；温度敏感；pH敏感；体外释放；体内滞留眼部给药系统对于制药科学家来说是最有新意也是最有挑战性的给药系统之一[1]，传统的眼用制剂（溶液、混悬液、凝胶）有很多局限性，如眨眼造成眼角膜的主动消除，治病效率不确定，视力模糊等。

但是原位成型凝胶（in Situ Forming Eye Ge1）在滴入眼中后因周围环境的改变而从原本的液体状态转变成具有粘-弹性的凝胶。

过去的几年中，关于这种给药系统曾有温度敏感型、pH敏感型、离子诱导型等文献报道。

各种类型的原位凝胶都有优点和缺点，所以在选择这种特殊的水凝胶的时候主要取决于主药本身的性质和临床使用的要求。

这几种特殊的水凝胶都是通过提高药物和眼角膜的接触时间来达到提高生物利用度的。

1 国内外研究现状国外在20世纪80年代就开始了眼用原位凝胶的研究[2]，目前FDA已批准的一个产品——阿奇霉素眼用原位凝胶，属于温度敏感型眼用原位凝胶。

由INSITEVISION公司研制，使用了该公司的专利技术DURASITE。

国内眼用凝胶的研究一直是制剂领域的热点[3]，目前已有多家研制单位开展眼用原位凝胶剂的临床研究，主要研究温度、pH敏感型眼用原位凝胶（in situ forming eye ge1），主要药物为抗生素和激素类，如妥布霉素原位（即型）眼用凝胶，用于眼睛的抗感染。

2 基质的选择由于主药的性质不同，我们需要选择合适的高分子材料作为基质，才能完成不同作用机理的原位凝胶的制备。

原位凝胶应用于眼部给药系统的研究进展李维超;陈贵起【摘要】介绍原位凝胶在眼部给药系统中的研究新方法和新进展,以及原位凝胶的不同胶凝机理,分析胶化过程和眼部应用时的影响因素.原位凝胶滴眼剂可以显著延长药物释放,提高药物生物利用度.原位凝胶滴眼剂作为一种新型眼部药物新剂型,具有良好的应用前景.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2011(023)005【总页数】4页(P62-65)【关键词】原位凝胶;眼部给药系统;温度敏感;pH敏感;离子强度敏感【作者】李维超;陈贵起【作者单位】天津市儿童医院,天津300074;天津市儿童医院,天津300074【正文语种】中文【中图分类】R988.1随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学的深入研究，发现传统的滴眼液包括少数水性混悬液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失，可引起全身不良反应[1]，而且药效维持时间短、生物利用度低(1%～10%)、给药频繁，且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出[2]。

而另外一些剂型如混悬剂和膏剂虽能在眼中滞留，但由于药物本身的固体或半固体性质，会引起视力模糊，患者依从性差[3,4]。

原位凝胶(in situ gel，ISG)亦称在位凝胶，不同于传统的亲水凝胶，系指能以溶液状态给药后，在用药部位对环境刺激响应，立即发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。

眼用原位凝胶，以液体形式给药，给药后对眼部特殊生理发生响应而形成凝胶，减少了药物的流失，延长了药物在眼部的滞留时间，其不良反应少，病人的用药依从性好，并具有良好的缓控释药性能，从而成为眼部给药制剂研究和关注的热点。

1 胶凝机理、特点和应用现状原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激发生响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的突变过程[5]。

相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度、pH值、电场、磁场、超声波和化学物质等敏感类型。

与传统亲水凝胶及其他给药系统相比，原位凝胶具有分剂量准确、使用方便、生物利用度高、作用部位滞留时间长、有良好的控制释药性能、患者的依从性好等优点。

辅料泊洛沙姆407的作用与应用作者：印娜秧茂盛来源：《中国当代医药》2018年第10期[摘要]泊洛沙姆407是一类温度敏感型高分子材料，具有独特的反向热凝胶性质、良好的缓释作用、毒性小和生物利用度高等特点，被广泛地应用于食品与药品加工业。

本文就泊洛沙姆407的结构与理化性质、作用及其机制、应用、展望等方面进行综述，以期为泊洛沙姆407的使用和进一步深度研发提供新的证据和思路。

[关键词]辅料；泊洛沙姆407；作用与应用[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）4（a）-0027-04Effects and applications of Poloxamer 407YIN Na YANG Mao-sheng▲Research Center of Translational Medicine，Jishou University School of Medicine，Hu′nan Province，Jishou 416000，China[Abstract]Poloxamer 407 is a thermo-sensitive polymer material with characteristics of unique properties of reverse thermo-gel，good sustained release role，hypotoxicity and high bioavailability and so on，and is used widely in the food and pharmaceutical industry.In this paper，the structure and physical or chemical properties，effects and mechanisms，applications and outlook of Poloxamer 407 and so on are overviewed to provide new evidence and ideas for the use or further research and development of poloxamer 407.[Key words]Accessories；Poloxamer 407；Effects and applications泊洛沙姆407（poloxamer 407，P407）是一种非离子型表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质、安全性高等特点，具有良好的应用前景和重要的经济价值，作为辅料已被广泛应用于食品加工和制药行业，已被美国及英国药典收录[1]。