DNA和蛋白质甲基化酶与发育
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蛋白质翻译后修饰和DNA甲基化是调节胚胎发育和细胞分化的重要机制在生物学中,胚胎发育和细胞分化是两个重要的过程。
其中,蛋白质翻译后修饰和DNA甲基化是调节这两个过程的重要机制。
本文将探讨这两种调节机制的作用和相互关系。
一、蛋白质翻译后修饰蛋白质翻译后修饰是指在蛋白质翻译后对蛋白质进行化学修饰的过程。
这种修饰可以改变蛋白质的结构和功能,并且对细胞过程中的许多生物学过程起着重要作用。
在胚胎发育和细胞分化过程中,蛋白质翻译后修饰在许多细胞功能上发挥着关键作用。
例如,蛋白质磷酸化和脂质化在信号传导和许多其他过程中发挥关键作用。
此外,糖基化、甲基化、酰化和乙酰化等修饰也在不同的生物学过程中发挥着重要作用。
二、DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA分子中引入甲基基团的过程。
这种修饰可以改变DNA的结构和功能,并且对基因表达和疾病等多种生物学过程起着重要作用。
在胚胎发育和细胞分化过程中,DNA甲基化是影响基因表达的重要机制。
例如,在胚胎发育过程中,DNA甲基化可以对胚胎干细胞的基因表达进行重编程,并促进它们向不同类型的细胞分化。
此外,DNA甲基化也在成年细胞中起着维持细胞功能和抵御疾病的作用。
三、胚胎发育和细胞分化的相互关系蛋白质翻译后修饰和DNA甲基化是调节胚胎发育和细胞分化的两个重要机制。
这两个机制在细胞过程中背靠背地工作,相互影响,协同发挥作用。
例如,在细胞分化过程中,蛋白质翻译后修饰可以调节细胞信号传导和基因表达,从而促进细胞的分化。
而DNA甲基化可以维持细胞功能和抵御疾病,从而为细胞分化提供支持。
此外,这两种机制还可以相互调节。
例如,蛋白质磷酸化和甲基化修饰可以相互影响,从而调节细胞的信号传导和代谢过程。
此外,蛋白质乙酰化也可以对DNA甲基化起调节作用,从而影响基因表达。
总之,蛋白质翻译后修饰和DNA甲基化是调节胚胎发育和细胞分化的两个重要机制。
这两种机制在细胞过程中相互作用,协同发挥作用,并在不同的细胞功能中发挥着关键作用。
甲基化转移酶的分类及功能甲基化转移酶是一类重要的酶,它们能够将甲基基团转移给DNA、RNA或蛋白质等分子,从而影响这些分子的结构和功能。
根据它们的结构和功能特点,甲基化转移酶可以分为以下几类:1. DNA甲基转移酶(DNMTs)DNMTs是最早被发现的甲基化转移酶,它们能够将甲基基团转移给DNA分子上的胞嘧啶(C)残基,从而形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)。
这种甲基化修饰在基因组中广泛存在,对基因表达和细胞分化等过程起着重要的调控作用。
目前已经发现了多种不同类型的DNMTs,它们在不同的细胞类型和发育阶段中发挥着不同的功能。
2. RNA甲基转移酶(RNMTs)RNMTs是一类能够将甲基基团转移给RNA分子上的酶,它们能够在RNA的转录、剪接、翻译和降解等过程中发挥重要的调控作用。
目前已经发现了多种不同类型的RNMTs,它们在不同的细胞类型和生理状态中发挥着不同的功能。
3. 蛋白质甲基转移酶(PMTs)PMTs是一类能够将甲基基团转移给蛋白质分子上的酶,它们能够在蛋白质的结构和功能中引入甲基化修饰。
这种修饰能够影响蛋白质的稳定性、亲水性、电荷性等性质,从而影响蛋白质的相互作用和功能。
目前已经发现了多种不同类型的PMTs,它们在不同的细胞类型和生理状态中发挥着不同的功能。
4. 组蛋白甲基转移酶(HMTs)HMTs是一类能够将甲基基团转移给组蛋白分子上的酶,它们能够在染色质的结构和功能中引入甲基化修饰。
这种修饰能够影响染色质的紧密度、可及性和转录活性等性质,从而影响基因表达和细胞分化等过程。
目前已经发现了多种不同类型的HMTs,它们在不同的细胞类型和发育阶段中发挥着不同的功能。
总之,甲基化转移酶是一类非常重要的酶,它们能够在细胞的基因表达、细胞分化、生长发育等过程中发挥重要的调控作用。
不同类型的甲基化转移酶在不同的细胞类型和生理状态中发挥着不同的功能,对于深入理解细胞的生命活动和疾病发生机制具有重要的意义。
DNA甲基化和组蛋白修饰的关系研究DNA甲基化和组蛋白修饰是生命体维持正常状态所必须的遗传修饰形式,它们对基因表达具有重要调控作用。
近年来,越来越多的研究表明,DNA甲基化和组蛋白修饰之间存在着紧密的联系,不仅相互影响,而且作用有协同效应,这对研究细胞分化、发育以及疾病的发生发展等方面有着重要的意义。
一、DNA甲基化DNA甲基化是指DNA分子上某些特定的核苷酸(通常为胞嘧啶)上面添加了单甲基基团(-CH3),这一修饰能够影响DNA的物理性质以及其与蛋白质的相互作用,从而影响基因的表达。
DNA甲基化通常发生在CpG岛区,CpG岛通常位于基因起始区域,它的甲基化常常导致基因沉默和抑制。
二、组蛋白修饰组蛋白修饰是指组蛋白蛋白质分子上的赖氨酸、精氨酸等氨基酸残基上添加特定的化学基团,如甲基、乙酰、磷酸等,这种改变能够影响组蛋白的功能,如DNA包裹、染色质结构的紧密程度等。
不同的组蛋白修饰也具有不同的功能,如乙酰化通常与基因激活有关,甲基化则通常与基因沉默和抑制有关。
三、DNA甲基化和组蛋白修饰的关系过去人们认为DNA甲基化和组蛋白修饰之间相互独立,但越来越多的研究表明二者之间存在着复杂而密切的联系。
一方面,组蛋白修饰能够影响DNA甲基化的模式和效果。
比如,在人类胚胎发育早期的阶段,H3K27me3修饰可以招募DNA甲基转移酶DNMT3A/B到基因起始区域,促进DNA甲基化,从而实现基因沉默和抑制。
而另一方面,DNA甲基化也能够影响组蛋白修饰的状态和位置。
比如,在DNA甲基化过程中,甲基化酶还能够将辅助因子如MBD2和MECP2招募到特定的染色质区域,从而影响H3K9me和H3K27me等组蛋白修饰的模式。
此外,组蛋白修饰与DNA甲基化之间还存在互相促进的作用。
比如,组蛋白甲基转移酶G9a能够与DNA甲基转移酶DNMT3A/B相互作用,协同调控细胞分化等过程中的基因沉默。
四、DNA甲基化和组蛋白修饰的生物功能DNA甲基化和组蛋白修饰的相互作用有着广泛而重要的生物功能。
生物分子的功能与调控机制生物分子是构成生命体的基本单位。
它们通过复杂的相互作用,实现了各种生命活动。
不同的生物分子具有不同的结构和功能,这些差异使得它们能够在体内完成不同的生物学功能。
本文将探讨生物分子的功能和调控机制。
蛋白质的功能与调控机制蛋白质是最为重要的生物分子之一,它们在细胞中扮演着各种不同的角色。
蛋白质的结构由氨基酸单元组成,它们以一定的方式排列形成了特定的结构。
蛋白质的结构决定了它的功能。
蛋白质的功能多种多样,其中一种重要的功能是催化作用。
酶是具有催化作用的蛋白质,它们能够加速化学反应,使反应速度达到生命体需要的程度。
酶的催化过程包括亲合作用、反应催化、产物释放等多个步骤。
除了酶,蛋白质还具有许多其他的功能。
例如,许多蛋白质是运输蛋白,能够将物质从一个细胞区域运输到另一个区域。
另外,许多蛋白质还是信使分子,能够在细胞间传递信号,调节细胞的生理活动。
蛋白质的功能是由其结构所决定的。
蛋白质的结构有四个层次,包括原始的氨基酸序列、α-螺旋和β-折叠结构、蛋白质的三维结构和蛋白质的超级结构。
生物体中存在着大量蛋白质,每种蛋白质的功能和结构都不尽相同。
蛋白质的结构和功能可以受到许多与调控有关的机制的影响。
其中最常见的是后转录调控机制。
在这种机制中,转录因子(TF)能够结合到DNA上,进而激活或抑制具有相关序列的基因的转录。
这种机制在细胞分化和发育过程中起到重要的作用。
核酸的功能与调控机制核酸包括DNA和RNA,它们也是非常重要的生物分子,基因是细胞核酸的主要组成部分。
DNA是由四种不同的核苷酸单元构成的双链螺旋,通过氢键连接起来。
DNA是细胞中传递遗传信息的主要载体。
RNA是单链核苷酸,包括mRNA、tRNA和rRNA等不同类型。
DNA的主要功能是存储遗传信息,它能够通过染色体传递到下一代。
基因是由一系列核苷酸序列编码的,它们可以控制细胞中许多不同的生物学活动,例如细胞增殖和蛋白质合成等。
为了正确地表达基因,细胞需要控制基因的转录和翻译。
甲基化转移酶的分类及功能一、甲基化转移酶的分类甲基化转移酶根据其催化的反应类型和底物特异性可分为多个亚家族,如DNA甲基转移酶、蛋白质甲基转移酶、RNA甲基转移酶等。
1. DNA甲基转移酶DNA甲基转移酶是一类催化DNA甲基化修饰的酶,它能够将甲基基团转移至DNA分子上的特定位置。
DNA甲基转移酶在生物体内起着关键的调控作用,参与了基因表达、基因沉默、细胞分化等过程。
DNA甲基转移酶的底物可以是单链DNA或双链DNA,其催化的反应通常需要辅助因子的参与。
2. 蛋白质甲基转移酶蛋白质甲基转移酶是一类催化蛋白质甲基化修饰的酶,它能够将甲基基团转移至蛋白质分子上的氨基酸残基。
蛋白质甲基转移酶的底物可以是组成蛋白质的各种氨基酸,如赖氨酸、精氨酸等。
蛋白质甲基转移酶的催化反应在细胞信号传导、基因转录调控、蛋白质功能调节等生物过程中起着重要作用。
3. RNA甲基转移酶RNA甲基转移酶是一类催化RNA甲基化修饰的酶,它能够将甲基基团转移至RNA分子上的特定位置。
RNA甲基转移酶参与了RNA 的稳定性、转运、翻译调控等过程,对生物体内的基因表达起着重要调控作用。
二、甲基化转移酶的功能甲基化转移酶在生物体内具有多种重要的功能,主要包括以下几个方面:1. DNA甲基化修饰DNA甲基化修饰是指DNA分子上的胞嘧啶环上添加一个甲基基团的化学修饰过程。
DNA甲基化修饰通过DNA甲基转移酶催化,可以调控基因的表达和沉默,参与细胞分化、胚胎发育等生物过程。
DNA甲基化修饰在遗传学、肿瘤学等领域有着重要的研究价值。
2. 蛋白质甲基化修饰蛋白质甲基化修饰是指蛋白质分子上的氨基酸残基上添加一个甲基基团的化学修饰过程。
蛋白质甲基化修饰通过蛋白质甲基转移酶催化,可以调节蛋白质的功能和活性,参与细胞信号传导、基因转录调控等生物过程。
蛋白质甲基化修饰在生物化学和药物研究中具有重要的意义。
3. RNA甲基化修饰RNA甲基化修饰是指RNA分子上的核苷酸上添加一个甲基基团的化学修饰过程。
甲基化转移酶的分类及功能甲基化转移酶(methyltransferase)是一类具有重要生物学功能的酶,它们在细胞中起着关键的调控作用。
根据其功能和结构特点,甲基化转移酶可以分为DNA甲基化转移酶和蛋白质甲基化转移酶。
DNA甲基化转移酶是一类催化DNA甲基化反应的酶。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式,通过在DNA分子上添加甲基基团,可以调节基因的表达。
DNA甲基化转移酶能够识别DNA分子上的特定序列,并在酶催化下将甲基基团转移给目标序列。
这样一来,目标序列上的碱基就被甲基化,从而影响了该区域基因的表达。
DNA甲基化转移酶在细胞分化、胚胎发育、肿瘤发生等重要生物过程中发挥着关键的调控作用。
蛋白质甲基化转移酶是一类催化蛋白质甲基化反应的酶。
蛋白质甲基化是一种重要的蛋白质修饰方式,可以调节蛋白质的结构和功能。
蛋白质甲基化转移酶能够识别特定的蛋白质靶位点,并在酶催化下将甲基基团转移给特定的氨基酸残基。
这样一来,蛋白质的结构和功能就会发生变化。
蛋白质甲基化转移酶在细胞信号传导、染色质结构调节、基因转录调控等生物过程中发挥着重要的作用。
DNA甲基化转移酶和蛋白质甲基化转移酶在细胞中起着不可替代的作用。
它们通过添加甲基基团调控了基因的表达和蛋白质的结构与功能,从而影响了细胞的生物学行为。
同时,这类酶也参与了一系列重要的生理和病理过程,如细胞分化、胚胎发育、肿瘤发生等。
因此,研究甲基化转移酶的分类和功能对于揭示生命活动的本质以及疾病的发生机制具有重要意义。
总结起来,甲基化转移酶是一类重要的酶,主要分为DNA甲基化转移酶和蛋白质甲基化转移酶。
它们通过添加甲基基团调控了DNA和蛋白质的结构与功能,从而影响了细胞的生物学行为。
研究甲基化转移酶的分类和功能有助于我们深入了解生命活动的调控机制,并为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
和甲基化相关的酶和甲基化相关的酶甲基化是一种广泛存在于自然界中的化学修饰过程,它在调控基因表达、细胞周期、细胞信号转导及胚胎发育中扮演着重要的角色。
甲基化过程主要是通过一类被称为甲基转移酶的酶家族来进行的。
这类酶能够将甲基基团从S-adenosyl-L-methionine(SAM)中转移出来,并将其添加到DNA、RNA或蛋白质等生物大分子上,完成基因组的表观修饰。
本文将介绍一些和甲基化相关的酶,以及它们的功能和调控特征。
1. DNA甲基转移酶DNA甲基转移酶(DNMTs)是一类负责将甲基基团添加到DNA分子上的酶家族,它们共同参与了生物体的基因表达和发育。
在哺乳动物体内,DNMTs家族包括DNMT1、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L四种成员。
其中,DNMT1是最常见的甲基转移酶,主要参与维持DNA甲基化状态的稳定性,并且受到多种细胞信号通路的调控。
DNMT3a和DNMT3b 则主要负责在胚胎发育早期对基因组进行de novo的甲基化修饰。
DNMT3L虽然没有自身的甲基转移活性,但是它能够与DNMT3a和DNMT3b形成复合体,增强它们的活性和特异性。
2. DNA去甲基化酶DNA去甲基化酶(TETs)是另外一类和DNA甲基化修饰相关的酶家族。
它们通过氧化作用能够将5-甲基脱氧胞苷(5-mC)转化为5-羟甲基脱氧胞苷(5-hmC)、5-甲基脱氧胞嘧啶(5-fC)和5-羟甲基脱氧胞嘧啶(5-caC)等化合物,并且将这些化合物逐渐去除,最终实现DNA去甲基化修饰。
在这个过程中,TETs通过交互作用和酶学特异性分别与DNA分子和甲基化DNA酶发挥作用。
研究表明,TETs 在胚胎发育和人类疾病中发挥了重要的作用,因此越来越受到人们关注。
3. 蛋白质去甲基化酶蛋白质去甲基化酶(PDMs)是将去甲基化蛋白质恢复到原始状态的关键酶类。
PDMs家族包括多种不同的成员,其中最为重要的是Lysine-specific demethylase(LSD1)和JumanjiC-domain containing family成员(JMJDs)。
dna甲基化相关的酶DNA是大多数生物体中的遗传物质,它具有重要的生物学功能,其中一项关键功能是通过甲基化修饰来调控基因的表达。
DNA甲基化是指DNA分子上的胸腺嘧啶核苷酸(C)的碳5位置与甲基基团结合的修饰过程。
这个过程通过DNA甲基转移酶的作用来实现,它们能够催化甲基化反应,从而在基因组中引入甲基化标记。
本文将介绍几个与DNA甲基化相关的酶及其在生物学研究中的作用。
一、DNA甲基转移酶(DNA Methyltransferase)DNA甲基转移酶是一类能够催化DNA甲基化反应的酶,它们通过将甲基基团从甲基辅基转移至DNA分子上的胸腺嘧啶核苷酸,实现DNA甲基化修饰。
这类酶在生物体中广泛存在,具有重要的调控基因表达的功能。
例如,DNA甲基转移酶能够在胚胎发育过程中帮助细胞分化,并维持各种细胞类型的表型特征。
此外,DNA甲基转移酶还参与了DNA修复、转座子沉默等生物学过程。
二、DNA去甲基化酶(DNA Demethylase)DNA去甲基化酶是一类能够催化DNA去甲基化反应的酶,它们能够将DNA分子上的甲基基团去除,实现DNA甲基化修饰的逆过程。
DNA去甲基化酶在细胞中具有重要的功能,主要包括保护基因组免受异常甲基化的损害,从而维持基因的正常表达。
这类酶在发育过程中起着关键作用,帮助细胞选择性地去除某些区域的甲基化标记,并重新建立起正确的基因调控网络。
三、DNA甲基化修复酶(DNA Methyltransferase Repair)DNA甲基化修复酶是一类能够修复DNA分子上异常甲基化标记的酶,它们能够催化去甲基化修复过程,修复DNA分子上的甲基化损伤。
这类酶在维持基因组稳定性方面发挥着重要的作用。
DNA甲基化修复酶能够识别并修复DNA分子上的异常甲基化标记,从而减少异常甲基化引起的基因表达异常和突变。
这对于生物体的正常发育以及抵抗疾病有着重要的意义。
四、DNA甲基化动力学酶(DNA Methylation Dynamics)DNA甲基化动力学酶是一类能够调控DNA甲基化水平的酶,它们能够催化DNA甲基化和去甲基化过程,从而维持基因组中的甲基化平衡。
dna甲基化相关酶DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰方式,通过在DNA分子上添加甲基基团来调控基因的表达。
甲基化相关酶在这个过程中起着重要的作用,它们负责甲基化和去甲基化反应的催化。
本文将重点讨论几种重要的甲基化相关酶及其功能。
一、DNA甲基转移酶(DNMTs)DNA甲基转移酶是负责在DNA分子上添加甲基基团的酶类。
人类中共有四种DNMTs,分别是DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。
其中,DNMT1是维持DNA甲基化模式的重要酶,它能够识别并甲基化DNA复制过程中未甲基化的DNA链。
而DNMT3A 和DNMT3B则主要参与DNA甲基化的新建过程,它们在胚胎发育和成体组织中起着重要的调控作用。
DNMT3L是一种辅助因子,能够增强DNMT3A和DNMT3B的催化活性。
二、DNA去甲基化酶(TETs)DNA去甲基化酶是负责去除DNA分子上甲基基团的酶类。
人类中共有三种TETs,分别是TET1、TET2和TET3。
TET蛋白通过氧化甲基基团的方式来去除DNA上的甲基化修饰。
研究发现,TET蛋白在胚胎发育、成体组织再生以及肿瘤发生等过程中发挥着重要的调控作用。
TET蛋白的功能异常会导致DNA甲基化水平的异常,从而引发多种疾病。
三、甲基结合蛋白(MBDs)甲基结合蛋白是一类能够识别甲基化DNA的蛋白质家族。
MBDs能够通过特异性结合甲基化DNA序列来调控基因的表达。
人类中共有五种MBDs,分别是MBD1、MBD2、MBD3、MBD4和MECP2。
这些蛋白质在胚胎发育、细胞分化以及神经系统发育等过程中发挥着重要的作用。
研究发现,MBDs的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关。
四、其他甲基化相关酶除了上述提到的酶类,还有一些其他的甲基化相关酶也起着重要的调控作用。
例如,甲基化相关蛋白(Methyl-CpG Binding Proteins,MeCPs)能够与甲基化DNA结合,并通过与其他转录因子的相互作用来调控基因的表达。
DNA和蛋白质甲基化酶与发育作者:陈伟伟曹梦西杨玉慧赵浩斌来源:《现代农业科技》2008年第14期摘要甲基化在DNA分子和蛋白质中普遍存在,是细胞中一种普遍而重要的修饰方式,分别由DNA甲基化酶和蛋白质甲基化酶完成。
DNA甲基化酶不仅在维持DNA甲基化和基因组稳定性等方面起着重要的作用,还在哺乳动物的早期胚胎发育过程中扮演着重要的角色。
蛋白质甲基化酶目前了解比较多的是蛋白质精氨酸转移酶和赖氨酸转移酶,它们都参与组蛋白甲基化,在基因转录过程中起着重要的调节作用。
蛋白质精氨酸转移酶还在RNA加工、信号传导、蛋白质定位以及生殖细胞发生过程中起着重要的作用。
关键词 DNA甲基化酶;蛋白质精氨酸甲基化酶;组蛋白甲基化;发育中图分类号 Q555文献标识码A文章编号1007-5739(2008)14-0195-02甲基化是细胞内普遍发生的一种修饰过程和反应,包括核酸甲基化和蛋白质甲基化等,甲基化在基因表达调控以及细胞分化等生命过程中起着重要的作用。
DNA甲基化是由甲基转移酶介导,将胞嘧啶(C)变为5-甲基胞嘧啶(5mC)的一种反应。
哺乳动物细胞中已知有活性的DNA甲基化酶(DNMT)有3种,它们是DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。
维持型甲基化酶DNMT1保持甲基化形式的遗传;重新甲基化酶DNMT3a和DNMT3b可以改变甲基化的形式 [1]。
DNA甲基化在基因表达调控、细胞增殖、分化、发育、基因组印迹以及基因突变等方面都起着重要作用[1-4]。
蛋白质甲基化(如组蛋白甲基化)是基因调控的重要途径,它可以调控染色质结构,在基因转录过程中起重要的调节作用[5,6];另外组蛋白的甲基化还同X染色体的失活和异染色质的形成有关[7]。
蛋白质甲基化通常发生在特定的氨基酸残基上,比较常见的是在精氨酸和赖氨酸残基上。
精氨酸甲基化有2种模式:一种是单甲基化;另一种是双甲基化(也称二甲基化),而双甲基化又可以分为非对称甲基化(aDMA)和对称甲基化(sDMA)[8]。
赖氨酸的甲基化模式分为3种:单甲基化、双甲基化和三甲基化。
蛋白质精氨酸甲基化酶(PRMT)和蛋白质赖氨酸甲基化酶是催化组蛋白甲基化的2种主要酶。
蛋白质精氨基酸甲基化酶按照他们催化的产物分为2类,第1类蛋白质精氨酸甲基化酶催化的产物为不对称的二甲基精氨酸,第2类蛋白质精氨酸甲基化酶催化的是对称的二甲基精氨酸[8]。
第1类包含至少5种酶:PRMT1、PRMT2、PRMT3、CARM1(PRMT4)和PRMT6;PRMT5属于第2类。
第1类酶在DNA的复制、信号转导、DNA修复以及蛋白质的翻译中的作用很早就被发现了,最近的研究还发现其与蛋白质的细胞定位也有密切关系[9]。
第2类酶的一个重要的作用是催化Sm蛋白甲基化形成小核糖核蛋白(snRNPs),参与细胞内前体RNA 的剪切。
另外小鼠PRMT5和果蝇Dart5(人PRMT5同源基因)在生殖细胞的发生和形成以及维持雄性生育能力等方面起着重要的作用[10,11]。
1DNA甲基化酶1.1DNMT1DNMT1的主要作用是在细胞分裂过程中新合成并维持DNA的甲基化模式,是DNA复制中保持甲基化模式所必需的,在维持DNA甲基化和保持基因组稳定性方面有着重要作用。
DNMT1优先作用于半甲基化的DNA,对于未甲基化的DNA亦具有甲基化能力。
如果抑制Dnmt1基因在细胞中的表达,细胞DNA的复制受到抑制。
Dnmt1的缺失激活了一系列基因毒性应激检验点蛋白,导致检验点激酶1和2(Chk1,-2)的磷酸化,γH2AX焦点形成,胞分裂控制蛋白25a(CDC25a)降解[3]。
1.2DNMT3a和DNMT3bDNMT3a和DNMT3b是从头甲基化酶,主要作用是建立新的甲基化模式,在体外具有将甲基加到未甲基化DNA上的功能[1,2]。
Dnmt3a和3b均含有多个转录起始点(TSP),分别受到多个启动子的调控,这些启动子均缺少典型的TATA序列。
Dnmt3a至少含有4个TSP,受控于3个不同的启动子。
Dnmt3b至少含有2个TSP,受控于2个启动子。
DNMT3a和DNMT3b常在胚胎细胞或一些新生细胞的生长发育阶段大量表达。
除从头甲基化作用,DNMT3a和3b还会在DNA复制过程种将一些DNMT1遗漏的DNA甲基化。
Dnmt3a普遍存在于大部分成人的组织细胞中;而Dnmt3b,除了睾丸、甲状腺和骨髓,在其他各种组织中表达很少。
Dnmt3a和Dnmt3b的缺失和异常都会造成胚胎的发育异常和疾病的产生[1,13]。
DNMT3家族还有一个新的成员DNMT3L,与DNMT3a和3b具有高度同源性,但缺乏甲基化转移酶活性,其主要作用是促进DNMT3a和3b的甲基化作用[12]。
1.3DNA甲基化酶与早期胚胎发育DNA甲基化酶在胚胎的发育过程中起着重要的作用。
Dnmt3a和Dnmt3b在胚胎发育的不同时期均有表达,Dnmt3b在胚泡内细胞团和外胚胎层细胞均有表达,而Dnmt3a则存在于胚胎发育过程的10d以后所有细胞中。
在已分化细胞和成体组织中Dnmt3a和Dnmt3b都是低表达的,而且Dnmt3b的表达水平明显低于Dnmt3a。
Dnmt1纯合子突变的小鼠胚胎,会出现胚胎的异常发育以及死亡,其原因是DNA甲基化水平降低、甲基化模式紊乱以及等位基因丢失。
缺失Dnmt3a和Dnmt3b的小鼠均出现不同的发育缺陷,Dnmt3b的缺失会造成严重的表型缺陷,而Dnmt3a影响相对较小[13]。
2蛋白质精氨酸甲基化酶2.1PRMT1在哺乳动物中,PRMT1是最主要的第1类蛋白质精氨酸甲基化酶,约300-400KD。
PRMT1与细胞分裂有关。
它与B细胞转位基因1(B-cell translocation gene 1,BTG1)以及BTG2结合发挥作用,BTG1和BTG2可以调节PRMT1的活性,BTG1和BTG2是细胞生长的负调节因子,其过量表达会导致细胞生长的停滞。
在酵母中,当HMT1(PRMTI同源)发生突变时会导致酵母细胞死亡[14]。
PRMT1在信号传导过程中也起着一定的作用。
IFNa/b受体通过JAK-STAT途径转导IFN 信号,主要导致细胞生长抑制和抗病毒效应。
当STAT被磷酸化后,发生聚合成为活化的转录激活因子,进入胞核内与靶基因结合,促进IFNa/b转录。
PRMT1能够结合并催化STAT1、Arg-31的甲基化。
MTA(PRMT1抑制剂)抑制PRMT1的作用,IFNa/b转录水平下降,说明PRMT1催化的STAT1甲基化是IFNa/b转录的首要条件[15]。
在蛋白质的细胞定位中,PRMT1也发挥作用。
精氨酸甲基化可以调控RNA螺旋酶A (RHA)的核质转位。
RHA的C端包含1个由110个氨基酸组成的细胞核转运结构域(NTD),其中含有精氨酸残基。
RHA和PRMT1可以物理的结合在一起而甲基化。
精氨酸甲基化抑制剂可以消除NTD引导的蛋白质进入核内;但体外甲基化的NTD-GST融合蛋白不受抑制剂的影响,所有的NTD-GST结合蛋白都能进入细胞核。
去除RHA的C端精氨酸残基可以使NTD进入细胞核而不受甲基化抑制剂的影响[9]。
2.2PRMT5PRMT5可催化Sm蛋白B/B'、D1、D3 和类Sm蛋白LSm4甲基化,Sm蛋白的甲基化影响其与SMN蛋白的Tudor结构域结合。
降低PRMT5的水平会导致Sm蛋白sDMA水平的降低[10]。
Sm蛋白是小核糖核蛋白(snRNPs)的重要组成部分,表明PRMT5在前体RNA的剪切中发挥作用。
dart5是prmt5在果蝇中的同源基因,dart5对于雄性精母细胞的成熟和雌性生殖细胞的形成是必需的。
dart5的突变会导致极细胞不能形成,Tudor的定位遭到破坏。
雌性生殖细胞系细胞中dart5的特异表达可以挽救极细胞的形成。
非特异的广泛表达dart5可以挽救Sm蛋白的sDMA修饰,并可以挽救雄性的育性[10]。
Prmt5在小鼠生殖细胞分化中也起重要作用,它与生殖细胞的转录调控有关。
Blimp1已经被证实是鼠原生殖细胞(PGC)发生的重要的决定基因,研究发现,blimp1的作用是通过Prmt5而实现的。
Blimp1和Prmt5相互作用,使组蛋白H2A和H4甲基化。
在胚胎发育的8.5d,Blimp1-Prmt5引起PGC H2A/H4 R3处于高水平的甲基化。
但在生殖细胞非遗传再程序化强烈进行的11.5d,Blimp1-Prmt5从细胞核转移到细胞质,导致PGC H2A/H4 R3甲基化消失[11]。
3组蛋白甲基化组蛋白甲基化是指发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的甲基化,由组蛋白甲基转移酶介导催化。
H3K9是H3组蛋白的主要甲基化位点,Su(var)3-9蛋白是在研究果蝇位置花斑效应(PEV)时发现的一些抑制子,是果蝇中发现的第1个组蛋白赖氨酸甲基转移酶,能特异地使H3K9甲基化[16]。
在鼠中,SUV39h1和SUV39h2可使H3K9在异染色质上发生甲基化,这一修饰募集异染色质蛋白1(HP1)。
表明SUV39h1/SUV39h2的甲基化作用与异染色质的形成有关,同时还发现如果SUV39h1/SUV39h2同时发生突变,会导致有丝分裂过程中染色体分离的缺陷[17]。
组蛋白甲基转移酶亦参与X染色体的失活。
在胚胎干细胞中,组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27m3)和H4赖氨酸20单甲基化(H4K20m1)与Xist的表达相关联,并标示X染色体失活的开始[7]。
组蛋白甲基化和DNA甲基化这两个过程怎样协同调控基因表达尚无合理的解释。
H3K9的甲基化与DNA的甲基化在基因的沉默机制中具有协同作用,而H3K4的甲基化拮抗DNA甲基化所产生的基因沉默[18]。
最近的研究发现,哺乳动物等位常染色体基因Hp1蛋白能促进它们的协同作用,Hp1蛋白和DNA甲基转移酶(DNMT),即DNMT1之间也存在相互作用,它可激发DNA甲基化活性。
DNMT1可依次加强Hp1蛋白与甲基化组蛋白相结合[19]。
4甲基化与肿瘤肿瘤的发生与DNA的甲基化有着密切关系,肿瘤组织通常都存在DNA甲基化紊乱,包括与细胞周期密切相关的癌基因低甲基化和抑癌基因高甲基化。
Robertson等发现在人的正常组织中,DNMT1,3a和3b正常表达,但在肿瘤组织中过量表达[1]。
Dnmt1的一个重要作用就是维持CpG的正常甲基化,Dnmt1过表达导致CpG岛甲基化紊乱而引起基因表达调控的紊乱[20]。
Suv39hl/2剔除的鼠基因不稳定,染色体错误分离,导致B细胞淋巴瘤。
Suv39h1/2与视网膜胶质瘤蛋白(Rb)共同调节周期蛋白E的基因表达,Suv39h1/2的功能下调可能导致增殖失控而发生癌变[17]。