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药物性肝病相关危险因素分析【中图分类号】r 575. 1 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)09－0348－01【摘要】目的：探讨药物性肝病发生的相关危险因素。
方法：选择2009年2月到2010年3月我院收治并确诊为药物性肝病患者106例，对其临床表现，服药史，肝功能，血清标志及预后进行回顾性分析。
结果：106例病人临床均表现为不同程度的乏力和黄疸，部分病人嗜酸细胞增高；大多数患者在服药后三个月内发病。
其中有基础肝病的病人，有药物过敏史，高龄和性别是药物性肝病发生的高危因素。
结论：有基础肝病如酒精性肝病，特异性体质，性别及年龄等是造成药物性肝病的高危因素。
【关键词】药物性肝病临床症状病因发病率药物性肝病指的是因服用药物或其代谢产物而导致肝脏受到损害的一种疾病，临床症状主要表现为不同程度的乏力或黄疸，原来没有肝病史的健康人和原本就有严重肝病的患者都有可能致病。
近几年来，随着我国大量新药物的不断研发、应用，每年药物性肝病的发病率也越来越高［1］。
本组通过对2009年2月到2010年3月我院106例药物性肝病门诊住院患者资料进行回顾性分析，现总结报告如下。
1 临床资料本组106例药物性肝病患者，均为2009年2月到2010年3月我院收治的门诊住院患者。
诊断标准：有肝实质细胞损害病理或肝内淤胆。
经血常规检查其嗜酸性粒细胞在6％以上。
病初发时有黄疸，皮疹，发热，纳差或疲乏无力等症状。
病前l周到8周内或者是更长时间段内有过明确用药史。
排除其它原因引起的黄疸或肝炎，如部分病人原有血吸虫肝病，脂肪肝及乙肝标志物阳性等这些肝病基础，服药前经检查肝功能均正常。
停药后情况好转。
106例患者中女性患者共65例，男性患者共41例，年龄在2到83岁，平均年龄为47.2±13.5岁。
肝硬化患者6例；乙肝11例；非酒精性脂肪肝病12例；酒精性肝病51例；有药物过敏史者2例；有基础肝病者24例。
肝病的防治知识点总结一、肝病的分类肝病按病因可分为感染性肝病和非感染性肝病:1.感染性肝病主要包括病毒性肝炎（如乙型肝炎、丙型肝炎等）、艾滋病毒合并乙型肝炎、肝吸虫病、血吸虫病、病毒性肝硬化等。
2.非感染性肝病包括酒精性肝病、脂肪肝、药物性肝损害、自身免疫性肝病、遗传代谢性疾病等。
二、肝病的预防1.积极接种疫苗乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的有效措施。
对于乙型肝炎高发地区的人群，特别是医务工作者、实验室人员、血液制品工作者以及有性接触行为者都要及时接种乙型肝炎疫苗。
此外，丙型肝炎目前尚无特效疫苗，预防主要依靠做好公共卫生措施和个人防护。
2.合理饮食肝脏是人体最重要的解毒器官，肝脏对酒精的代谢能力很强，但饮酒过量会对肝脏造成极大的伤害。
除了戒酒外，肝病患者还应调整饮食结构，减少高脂肪、高糖、高热量食物的摄入，多吃蔬菜、水果、粗粮和富含蛋白质的食品，避免食用过咸、过甜和油腻的食物。
3.远离致病因素应避免接触病毒性肝炎、肝吸虫病的传染源，远离血液、餐具、针头等传播途径。
此外，要确保安全的性行为，避免性传播的病毒性感染。
4.加强体育锻炼适当的体育锻炼可以增强体质，提高免疫力，减少肥胖症和脂肪肝的发生和加重。
运动对调整血脂、血糖的平衡能起到积极的作用，提高糖尿病合并症的抵抗力。
5.良好的个人卫生习惯保持良好的个人卫生习惯，加强体育锻炼，增强免疫力，预防肝癌。
三、肝病的治疗1.保持良好的生活方式肝病的治疗关键在于保持健康生活方式。
患者应戒酒戒烟，合理饮食，避免暴饮暴食，多吃蔬菜、水果、粗粮，减少高脂肪、高糖、高热量的食物。
此外，应保持适当的体育锻炼，增强体质，提高免疫力。
2.积极治疗肝炎对于乙型肝炎、丙型肝炎等病毒引起的肝病，应及早确诊，积极进行抗病毒治疗，控制病情的发展。
对于病毒性肝炎患者，还可以采取干预措施，采用巴里巴宁、肌醇等药物进行干预治疗。
3.预防和治疗脂肪肝脂肪肝是常见的非酒精性脂肪肝病，主要是由于非酒精性肝脏脂肪变性和脂肪代谢紊乱引起的。
药物性肝损害的临床表现与分析发表时间：2013-05-06T11:39:38.950Z 来源：《中外健康文摘》2013年第7期供稿作者：齐玉光[导读] 体征：肝肿大、肝区叩击痛39例，占66.1％齐玉光（抚顺市中医院辽宁抚顺 113000）【中图分类号】R575 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）07-0168-01 【摘要】目的探讨药物治疗过程中诱发药物性肝损害状况。
方法搜集近7年药物性肝病患者的资料，总结归纳分析。
结果发现药物性肝病的发生率是比较高的，以抗结核药物、抗癌类药物、素类药物、抗精神病类药物及镇静催眠药较多见。
结论药物性肝损害在临床上是普遍存在的，引起药物性肝损害的药品很多，引起的原因也较复杂，如何合理用药防范药物性肝损害以及治疗过程中及早发现药物性肝损害是临床医生应予重视的问题。
【关键词】药物性肝损害随着药物种类的不断增多，临床应用日趋广泛，而由药物引起的肝损害发病率也有所上升[1]，为探讨药物性肝损害的临床表现及治疗，提高对本病的警惕及预防，本文总结分析了我院7年来诊治的59例药物性肝损害的临床资料，对其药物的种类、临床表现及治疗结果进行了统计分析。
一、资料和方法1、一般资料：2005--2011年间住我院59例药物性肝损害患者，男31例，女：18例，年龄17～82岁，平均年龄54.6岁。
2、诊断标准：有明确的服药史，用药后数天、数周或数月后出现肝损害的临床表现、体征及肝功能检查异常，除外各种病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性及酒精性肝病，本组病例中病史最长的10个月，最短的2周。
二、结果1、本组引起药物性肝损害的种类较多详见下表。
注：引起药物性肝损害以抗结核药、抗癌类药物、抗生素、抗精神病类药物及镇静催眠药占比例最高，本组59例抗结核治疗药物按发生药物性肝损害的频率顺序排列，抗结核类药物为利福平、吡嗪酰胺、雷米封等；抗癌类药物为环磷酰胺、5—氟尿嘧啶等；抗生素类药为大环内酯类抗生素如阿奇霉素等；抗精神病及镇静催眠药主要为氯丙嗪、安定等；非甾体类抗炎药为芬必得等；抗霉菌药为酮康唑等。
药物性肝病90例临床诊治体会摘要目的：对90例药物性肝病患者进行临床分析，以提高临床医师对药物性肝病的认识。
方法：收治药物性肝病患者90例，采用回顾性调查，进行临床分析。
结果：引起该病的药物种14类涉及50余种，几乎包括临床各科用药。
治疗要点是立即停药，给予保肝治疗，经过治疗1个月以内症状消失、肝功能恢复正常63例，1～3个月肝功能恢复正常23例，4例3个月后胆红素恢复正常。
结论：药物性肝病发病率逐年上升，与药物种类不断增加有一定关系，尤其长期用药时，临床医师在用药过程中，尤其是新药，一定要严密观察，定期检测肝功能。
关键词药物性肝病临床分析诊断治疗肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏经过生物转化为水溶性化合物，从尿或胆汁中排出。
由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，称为药物性肝病（dild）。
目前已知有多种药物可引起肝损害，临床分为肝细胞损伤型，胆汁瘀积型和混合型[1]。
dild国内现行通用诊断标准[2]：①用药后1周内（或更长时间）出现肝内瘀胆或肝细胞损害的临床表现；②初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现；③发病初期，外周血嗜酸性粒细胞增高（>6%）或白细胞增多；④淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；⑤各型病毒性肝炎的血清学标志均阴性。
并排除其他引起肝功能异常的因素；⑥偶然再次给药又发生肝损害；⑦有肝内胆汁瘀积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象。
凡具备上述第1项，加上2～7项中的任何2项，即可诊断为药物性肝病。
本研究中90例病例均符合上述诊断标准。
2006～2012年收治药物性肝病患者90例，现将临床诊治资料总结报告如下。
资料与方法本组患者90例，均有一种或多种慢性病。
其中男42例，女48例，年龄19～77岁，平均48岁。
基础疾病：①高血压病；②高脂血症；③糖尿病；④冠状动脉粥样硬化性心脏病；⑤继发性肺结核，慢性阻塞性肺病；⑥脑血管疾病及其后遗症；⑦失眠症、精神抑郁症；⑧风湿免疫性骨关节炎；⑨头及骨外伤。
药物性肝病的诊断和治疗【摘要】肝脏是药物在体内代谢的重要器官，但药物及其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的损害。
药物性肝病是指在药物治疗过程中肝脏受药物本身、代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病。
目前所使用的药物中，据报道有1000[2]多种药物能产生肝损伤，在全球所有药物不良反应中，药物性肝病发生率为3%～9%[3]，占所有黄疸住院病例的2%～5%，占成人“急性肝炎”住院病例的10%，药物性肝衰占所有急性肝衰病人的10%～52%[4]。
但由于药物性肝病临床和病理变化复杂，临床表现与实验室检查缺乏特异性，易被误诊[5]。
现对药物性肝病的诊断要点与治疗原则进行归纳、总结如下。
1诊断1.1危险因素药物性肝病的发生受个体差异的影响，其中包括遗传性和获得性因素，诊断时应予以考虑[6]。
遗传性因素包括细胞色素p450酶的缺陷、乙酰化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽s-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等，使某些药物对药物的敏感性增加，易于出现药物性肝损。
获得性因素包括年龄（>60岁可能易促进异烟肼、呋喃坦丁引起的肝损，儿童易于出现丙戊酸及水杨酸盐引起的肝损）、性别（女性易出现甲基多巴和呋喃坦丁引起的肝损，男性更易患硫唑嘌呤诱导的肝损）、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性，营养不良和禁食易于引起扑热息痛肝损）、怀孕（大多数四环素诱导的肝病出现在静脉使用四环素的孕妇）等。
此外，有过敏体质或有药物过敏史的患者及有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱的患者均可增加机体对药物毒性的易患性。
这些因素在诊断药物性肝病时也应考虑。
1.2诊断要素目前尚无确切的诊断方法及特异性实验诊断，现有的诊断标准仅供临床医师参考，详细询问病史是关键，需仔细了解：（1）患者发病前3个月使用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物；（2）原来有无肝病、有无病毒性肝炎及其他肝病；（3）原发病是否可能累及肝脏；（4）有无药物过敏史及过敏性疾病史。
药综乙肝知识点总结病毒学知识点：乙肝病毒主要通过接触血液和其他体液进行传播。
乙肝病毒可以在体液中存活数天。
传播途径主要有：母婴传播，性传播，输血，注射传播等。
乙肝病毒给人类健康造成了巨大的威胁。
临床表现乙肝病毒感染的表现广泛，可表现为急性感染、无症状携带、慢性感染以及循环感染等。
症状轻重程度也因人而异。
常见表现为乏力、食欲减退、恶心、腹痛、发黄、尿上色等。
诊断方法乙肝主要依靠血清学检测，血清HBsAg（乙型肝炎表面抗原）和HBV DNA（乙型肝炎病毒DNA）检测会对患者的诊断和治疗起到重要作用。
超声波检查、CT、MRI等医学影像学检查可以看出肝脏的情况，有助于医生做出合理的诊断。
预防控制预防乙肝主要包括接种疫苗、个人卫生、安全性行为、避免使用不安全的注射器等。
接种乙肝疫苗是预防乙肝最有效的措施之一，可在出生后24小时内进行第一剂次接种，然后施打第二剂和第三剂来建立有效抗体保护。
治疗方法乙肝病毒感染后的治疗主要分为两个阶段：急性期治疗和慢性期治疗。
急性期治疗主要是对症治疗，包括休息、饮食，对症药物治疗等。
慢性期治疗是一种长期的过程，主要是通过药物治疗来控制病情。
目前，乙肝的治疗主要是通过抗病毒药物（如拉米夫定、替比夫定等）来抑制病毒复制和降低肝脏炎症，以达到延缓疾病进展的目的。
对于一些慢性严重肝炎的患者，可能需要进行肝移植手术。
乙肝合并肝硬化或肝癌的治疗则主要依赖于对症治疗和肝移植等手术治疗。
对于那些因为乙肝造成肝功能损害而无法耐受的患者可以考虑肝移植手术。
同时，患者需要进行长期的抗病毒药物治疗来预防移植的新肝再次被感染。
对于早期发现的肝癌患者，手术切除是常规治疗方式。
对于晚期肝癌患者，可以采用介入治疗、放化疗等综合治疗手段。
患者的自我管理患有乙肝的患者需要密切关注自己的身体状况，并与医生保持良好的沟通。
患者需要坚持规范治疗，保持良好的生活习惯，避免酗酒、吸烟等不良习惯，合理饮食和适量运动。
同时，加强对乙肝病毒的知识学习，提高自我保护意识。
药物性肝病部分总结（在2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病指南基础上又检索了近几年的文章，微调了一些内容，肯定有不当之处，请多多指正。
）一．DILI 的临床分型和表现：（一）、临床分型：1. 固有型和特异质型：是基于发病机制的分型。
固有型DILI也可称为中毒型，具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。
固有型DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。
特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[1-5]。
多种药物可引起IDILI [1-5] 。
IDILI 又可分为免疫特异质性（过敏性）DILI 和遗传特异质性（代谢性）DILI。
免疫特异质性DILI 有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。
遗传特异质性又称代谢特异质性，常为药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
起病缓慢（最晚可达1年左右），通常无免疫反应特征，再次用药未必快速导致肝损伤[1-7] 。
2. 急性DILI 和慢性DILI 是基于病程的分型。
慢性DILI 定义为：DILI 发生6 个月后，血清ALT、AST、ALP 及TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
3. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。
1989年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损害分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。
后由美国食品药品监督管理局药物肝毒性委员会修订，三型诊断标准如下[8-9] ：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。
若ALT 和ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。
R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。
在病程中的不同时机计算R 值，有助于更准确地判断DILI 的临床类型及其演变。
新近有研究提出“新R 值（new R, NR）”，与R 的不同是取ALT或AST 两者中的高值进行计算。
肝血管损伤型DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS ）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等[6,7,10] 。
致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART 等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。
例如，SOS/VOD 与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起。
土三七等引起的SOS/VOD 近10 年来我国已报道100 余例。
应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共同起作用。
（二）DILI 的临床表现急性DILI 的临床表现通常无特异性。
潜伏期差异很大，可短至1 至数日、长达数月。
多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST 及ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。
部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[6,7] 。
淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。
少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。
病情严重者可出现ALF 或亚急性肝衰竭（SALF）。
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH 样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。
少数患者还可出现SOS/VOD 及肝脏肿瘤等。
实验室和病理检查。
（一）实验室检查多数DILI 患者的血常规较基线并无明显改变。
过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（＞5%）。
需注意基础疾病对患者血常规的影响。
血清ALT、ALP、GGT 和TBil 等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI 的主要实验室指标。
血清ALT 的上升较AST 对诊断DILI 意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT 可高达正常值上限100 倍以上，但也应注意某些DILI 未必出现血清ALT 显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT 轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。
对于ALP 升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP 升高。
血清GGT 对胆汁淤积型/混合型DILI 的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。
血清TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。
其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。
通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5 判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。
（二）病理组织学检查经临床和实验室检查仍不能确诊DILI 或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
不同临床类型对应的病理表现（表1）不同药物引起的肝损伤对应的肝脏组织病理学表现（表2）常见的组织学类型和对应的病理学表现（表3）诊断：为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）将DILI 的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况[14-16] ：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT 升高且排除骨病引起的ALP 升高；（3）ALT≥3 ULN 且TBil≥2 ULN。
需要指出，此非DILI 的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。
2. 下列情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH 仍不能排除时；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~3 个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性DILI 或伴有其他慢性肝病时；（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。
3.RUCAM 量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5 级[105] 。
极可能（Highly probable）：＞8 分；很可能（Probable）：6～8 分；可能（Possible）：3～5 分；不太可能（Unlikely）：1～2 分；可排除（Excluded）：≤0 分。
SEOP 评估结果分为6 级。
明确(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的怀疑；极可能(Highlylikely)：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，证据优势支持存在因果关系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根据现有证据高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏关键证据而无法进行有意义的评分。
（三）DILI 严重程度分级目前国际上通常将急性DILI 的严重程度分为1～5 级。
0 ）级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1 ）级（轻度肝损伤）：血清ALT 和/或ALP 呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL 或42.75μmol/L），且INR＜1.5。
多数患者可适应。
可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状[14-16] 。
2 ）级（中度肝损伤）：血清ALT 和/或ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil 升高但INR≥1.5。
上述症状可有加重。
3 ）级（重度肝损伤）：血清ALT 和/或ALP 升高，TBil≥5 ULN （5 mg/dL 或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。
患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4 级（ALF））：血清ALT 和/或ALP 水平升高，TBil≥10 ULN（10 mg/dL 或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115] ，INR≥2.0 或PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI 相关的其他器官功能衰竭。
5 ）级（致命）：因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。
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